Thuốc an thầy gây ngủ (slide hóa dược 2)

Trắc nghiệm, bài giảng pptx các môn chuyên ngành Y dược và các ngành khác hay nhất có tại “Tài liệu ngành Y dược hay nhất”. Slide bài giảng ppt và trắc nghiệm dành cho sinh viên, giảng viên chuyên ngành Y dược và các ngành khác. Trong bộ sưu tập có trắc nghiệm kèm đáp án chi tiết các môn, hỗ trợ giảng viên tham khảo giảng dạy và giúp sinh viên tự ôn tập, học tập tốt ở bậc cao đẳng đại học chuyên ngành Y dược nói riêng và các ngành khác nói chung

 Trình bày tổng hợp - kiểm nghiệm các thuốc

diazepam, zolpidem, alprazolam

 Trình bày được chỉ định, chống chỉ định của

diazepam, zolpidem, alprazolam

04/13/22 3

ĐẠI CƯƠNG

DẪN NHẬP

 Sự lo âu, bồn chồn

 Cảm xúc lo âu đôi khi có ý nghĩa tốt,

ĐẠI CƯƠNG

DẪN NHẬP

 Các chất điều hòa chức năng thần kinh,

các chất neuropeptid được cho là có liên quan đến bệnh lý lo âu, căng thẳng

 Hiện nay, chứng cứ mạnh mẽ nhất là sự

liên quan của các chất dẫn truyền thần kinh như GABA (-aminobutyric acid), norepinephrin

và serotonin trong bệnh lý lo âu, căng thẳng thần kinh

THUỐC AN THẦN

04/13/22 5

ĐẠI CƯƠNG

THUỐC AN THẦN

ĐỊNH NGHĨA THUỐC AN THẦN (Sedatifs, tranquilizers)

Thuốc an thần & giải lo âu là thuốc giảm kích thích thần kinh trung ương,

giảm quá trình hưng phấn vỏ não.

Có thể phân thành 2 nhóm:

ĐẠI CƯƠNG

 Thuốc an thầân mạnh (liệt thần, major

tranquilizers):

Gây trạng thái thờ ơ lãnh đạm, cải thiện được

triệu chứng của bệnh thần kinh phân liệt, dùng trong khoa tâm thần, trị loạn thần

 Thuốc an thần nhẹ (giải lo âu = minor tranquilizers) Giảm kích thích, giảm xúc cảm, mất cảm giác lo âu, hồi hộp và căng thẳng

THUỐC AN THẦN

04/13/22 7

ĐẠI CƯƠNG

Tác dụng

Làm dịu (sedatifs):

o Gảm kích thích cảm xúc, làm chậm sự vận động,

o Làm dịu sự lo lắng, bồn chồn

An thần giải lo (anxiolytic effects):

o Làm mất cảm giác lo âu, hồi hộp và căng thẳng

THUỐC AN THẦN

04/13/22 9

Phân loại

 Các benzodiazepin

 Dẫn chất carbamat

 Dẫn chất imidazopyridin

 Kháng histamin

 Dẫn chất khác

ĐẠI CƯƠNG

THUỐC AN THẦN

ĐẠI CƯƠNG Phân loại

1 Các

benzodiazepin

N N

3H-Benzo[e][1,4]diazepin

THUỐC AN THẦN

Cuối những năm 50s, Leo nghiên cứu

cho LaRoche (US) tìm ra các chất an

thần mới

Năm 1957, ông thử nghiệm trên Ro

5-0690, chlordiazepoxide, chất này đưa

ra thị trường với biệt dược Librium

Sau đó đến diazepam (Valium)

Rất nhiều dẫn chất benzodiazepin được

phát hiện và nhanh chóng thay thế cho

barbiturat

Leo Sternback

THUỐC AN THẦN

Các benzodiazepin

THUỐC AN THẦN

04/13/22 13

ĐẠI CƯƠNG

Cơ chế tác động

 Benzodiazepin có tác động tăng

cường tác động của GABA

 GABA: (gamma amino butyric acid), chất dẫn truyền thần kinh ức chế Chất này kết hợp với kênh Cl- làm mở kênh này, dẫn đến sự tăng phân cực màng tế bào.

THUỐC AN THẦN

Cơ chế phóng thích và thu hồi GABA

THUỐC AN THẦN

04/13/22 15

ĐẠI CƯƠNG

Cơ chế tác động

 Bình thường một protein nội sinh chiếm giữ các receptor này làm cho GABA

không gắn được vào receptor của hệ GABA, khi đó kênh Cl- bị khép lại

 Do có ái lực mạnh hơn protein nội sinh, BZD sẽ chiếm chỗ protein nội sinh tạo điều kiện cho GABA gắn được vào

receptor của nó và làm mở kênh Cl-

THUỐC

AN THẦN

GABAergic SYNAPSE

GABA glutamate glucose

Cl

-GAD

04/13/22 17

Gamma Amino Butyric Acid Receptors

GABA Receptor

GABA Receptor

GABA+Bz Complex

Bz

Receptor

Bz Receptor ReceptorReceptorGABA GABA

Phân cực hoàn toàn!

04/13/22 19

1,4-Benzodiazepin an thần

D C I Biệt dược X R1 R2 R3

Diazepam SEDUXEN Cl CH3 H Phenyl

Oxazepam SERESTA Cl H OH Phenyl

Clorazepat TRANXENE Cl H COO

K PhenylTemazepam NOMISON Cl CH3 OH Phenyl Prazepam LYSANXIA Cl CH2-R H Phenyl

2-clorophenyl Lometazepam NOCTAMIDE Cl CH3 OH 2-

clorophenyl Bromazepam LEXOMIL Br H H 2ø-

R 1 O

R 2

R 3

1

4 7

1,4-Benzodiazepin an thần

N

N Cl

NHCH 3

R 2

N

N Cl

CH 3

O

CÁC BENZODIAZEPIN CHÍNH

CÁC BENZODIAZEPIN CHÍNH

N

H N

O 2 N

O

Clonazepam (RIVOTRIL)

Cl

1,4-Benzodiazepin chống co giật

1,4-Benzodiazepin thư giãn cơ

CÁC DIAZEPIN CHÍNH Dẫn chất triazolo-1,4-benzodiazepin gây ngủ

N

N Cl

N N

Estazolam

N

N Cl

N N

H 3 C

Cl

Triazolam (NUTALON) (HALCILON)

N

N Cl

N N

H 3 C

Alprazolam (XANAX)

04/13/22 25

CÁC BENZODIAZEPIN CHÍNH Dẫn chất imidazo-1,4-benzodiazepin gây ngủ

N

N

O 2 N

N O

Cl

N N CH 3

Loprazolam (HAVLANE)

CÁC BENZODIAZEPIN CHÍNH Dẫn chất 1,5-benzodiazepin an thần giải lo âu

N

N Cl

O

O

H 3 C

Clobazam (URBANYL)

04/13/22 27

CÁC BENZODIAZEPIN CHÍNH Dẫn chất 2,3-benzodiazepin an thần giải lo âu

N

N Cl

B LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG CÁC DIAZEPIN

Vòng A : vòng benzen hay dị vòng thơm

 nhân benzen, thế nhóm hút điện tử

C7 tăng hoạt tính,

 nhân dị vòng, nói chung tác dụng

yếu hơn trên in vitro, và in vivo

04/13/22 31

Vòng B:

Thay 1,4-benzodiazepin bằng 1,5-BZD,

hoặc vòng benzene (A) bằng vòng

khác (thieno, pyrazolo)  tạo dẫn chất có hoạt tính tương tự

Các nhóm thế ở 1  3 có thể là

alkyl hoặc dị vòng (triazolo, imidazo…)

ở 1-2  tạo dẫn chất có hoạt tính

tương tự

N

N X

Sự thay thế nguyên tố sulfur (S) cho oxygen (O)

ở vị trí số 2 (ví dụ quazepam) có thể tạo ra sự tương tác chuyên biệt hơn với thụ thể sub-

benzodiazepin, nhưng vẫn giữ nguyên tác dụng giải lo âu

Một sự thay thế tại nhóm methylen ở vị trí số

3 hoặc N imin của vòng B, làm mất tác dụng

N

N X

04/13/22 33

Vòng B:

Nhóm 3-hydroxy có nhiều tiềm năng hơn và

cho tác động nhanh hơn so với các dẫn chất không có nhóm thế hydroxy ở vị trí này

Ester hóa nhóm 3-hydroxy có thể làm giảm

tác dụng

Độ dài dây nhánh của N-alkyl không ảnh

hưởng nhiều đến tương tác giữa thuốc và thụ thể, nhưng các nhóm cồng kềnh không gian

(tert-butyl) làm giảm đáng kể tác dụng

In vitro, các dẫn chất không có nối đôi ở vị

trí 4,5 hoặc nitơ ở vị trí 4, khả năng kết hợp

với thụ thể vẫn không bị giảm, nhưng in vivo

tác dụng giải lo âu giảm đáng kể nếu cấu trúc C=N biến đổi thành C-N

N

N X

Vòng C:

Vòng phenyl (C) không cần thiết cho sự

kết hợp với thụ thể benzodiazepin, tuy vậy vòng thơm này đóng góp phần quan trọng tạo ra tính chất thân dầu (kỵ nước) của dẫn chất, hoặc cho các tương tác không gian với thụ thể

Nhóm này nếu ở cùng mặt phẳng với vòng A sẽ có thể có ảnh hưởng nhiều đến tác dụng dược lý

N

N X

04/13/22 35

Hóa lập thể

Benzodiazepin không chứa C bất đối trong

cấu trúc, tuy vậy, vòng B có 7 cạnh có thể tạo ra một hoặc 2 cấu dạng thuyền a và b

Cấu dạng a có họat tính mạnh hơn

Các dẫn chất thế 3-hydroxy (lorazepam,

oxazepam) sử dụng hiện thời là hỗn hợp

O

H3C

H H

H H

Chất đối vận benzodiazepin

 Thay vòng C bằng nhóm ceto ở 5 và N-CH3 ở 4  tạo chất kháng benzodiazepine (benzodiazepine

antagonists), ví dụ: flumazenil (ANEXATE)

N

N X

N

OC2H5O

F

O CH3

04/13/22 37

BENZODIAZEPIN

Hóa tính:

 Tính kiềm:

 Do có 2 N: tính kiềm, trong số đó

clodiazepoxid có tính kiềm khá mạnh

Hóa tính:

+ HCl / 100 o C, vòng diazepin bị phá vỡ tạo ra orthoamino-benzophenon:

 Nếu dẫn chất không thế ở N 1  chất tạo thành có nhóm amin bậc nhất  phẩm màu azoic

 Các chất có CH ở N 1 bị phân hủy tạo dẫn chất N-methylaminobenzophenon  không cho phản ứng tạo phẩm màu azoic.

BENZODIAZ EPIN

04/13/22 39

N

H N

[N-(1-naphtyl)-Clodiazepoxid  đỏ carmineNitrazepam  màu đỏOxazepam  đỏ tím

[N-(1-naphtyl)-HCl

100 o CBENZODIAZ EPIN

D.CHỈ ĐỊNH

1.An thần nhẹ :

Tác dụng trấn an thần kinh, nhất là giải lo âu

 Oxazepam, lorazepam: tác dụng

ngắn hạn

 Clodiazepoxid, diazepam, lorazepam

ngoài dạng viên uống, còn có bột pha tiêm, dùng khi cần tác dụng nhanh (nguy hiểm)

 Các thuốc an thần dùng liều cao

BENZODIAZ EPIN

04/13/22 41

2 Gây ngủ

 Nitrazepam, flunitrazepam: có tác dụng kéo

dài

 Loprazolam, lormetazepam, temazepam,

triazolam: ngắn hạn

Các chất này tạo giấc ngủ dễ dàng, sâu rộng, yên tĩnh, tỉnh táo khi thức dậy

3 Chống co giật:

 Dùng để trị động kinh: diazepam, clonazepam

 Thư giãn cơ: tetrazepam

BENZODIAZ EPIN

TÁC DỤNG PHỤ & ĐỘC TÍNH:

Độc tính thấp, ít tai biến

Liều cao:

đau đầu,

chóng mặt,

lú lẫn,

suy hô hấp,

hạ huyết áp (dạng tiêm),

dị ứng benzodiazepine

BENZODIAZ EPIN

NHẬN ĐỊNH CHUNG

Nhóm benzodiazepine có nhiều ưu điêm:

 Tác dụng chọn lọc và an thần

 Ít tác dụng trên hô hấp

 Ít tương tác khi phối hợp thuốc

 Mức độ quen thuốc ít hơn các thuốc khác.

BENZODIAZ EPIN

04/13/22 45

THUỐC GÂY NGỦ

Định nghĩa

 Ức chế thần kinh TW tạo trạng thái buồn ngủ,

 Tạo giấc ngủ gần như giấc ngủ sinh lý.

Tác dụng của thuốc ngủ

 Chống mất ngủ

 Giảm trạng thái căng thẳng của thần kinh

 Tăng tác dụng của thuốc giảm đau, thuốc mê

 Chống ngộ độc thuốc kích thích thần kinh TW

THUỐC GÂY NGỦ

ĐẠI CƯƠNG

04/13/22 47

Các ureid

Ureid vòng đóng: dẫn chất barbiturat

HN N

O O

O

R 2

R 1

R 3 barbiturat

Phân loại ĐẠI CƯƠNG

THUỐC GÂY NGỦ

Baeyer, discoverer of barbiturates

THUỐC GÂY NGỦ

04/13/22 49

Thuốc an thần trước khi phát triển barbiturat

- hiệu quả hấp, tác dụng phụ nhiều

Barbiturates (1860s)

- 50 ra thị trường

- điều trị 77 bệnh (từ viêm khớp – đái dầm)

1990s, barbiturates bị thay thế bỡi

benzodiazepines

BARBITURAT

THUỐC GÂY NGỦ

năm 60, dưới tên gọi

“downers” dưới nhiều tên

04/13/22 51

1960s – barbiturates sold illicitly on the street

as “downers” (diverted from medical use)

Generic

Name Street Name

Amobarbital Downers, blue heavens, blue

velvet, blue devilsPentobarbital Nembies, yellow jackets, abbots,

Mexican yellowsPhenobarbital Purple hearts, goof balls

Secobarbital Reds, red birds, red devils, lilly,

F-40s, pinks, pink ladies, seggyTuinal Rainbows, reds and blues,

tooies, double trouble, F-66s

BARBITURAT

THUỐC GÂY NGỦ

A CẤU TRÚC:

 Acid barbituric: ngưng tụ giữa ure và acid malonic.

 Acid barbituric không có tác dụng an thần, gây ngủ

HN HN

O O

O H

H O

04/13/22 53

 Khi thế H bằng các nhóm thế khác nhau: R1, R2, R3 thu đưọc các dẫn chất barbiturat cho tác động an thần, gây ngủ.

R 1 , R 2 : alkyl (no, chưa no, aryl, vòng…);

R 3 : methyl, H

N HN

O O

 Khi thay nguyên tố O có thể thay bằng S: 

thiobarbiturat, có tác dụng gây ngủ (an thần, chống co giật, gây mê).

 Thường dạng enol có H linh động, sẽ dễ dàng thay thế bỡi Na, K tạo muối tan trong nước.

N HN

O S

04/13/22 55

R1 & R2:

Nhóm thế R1 và R2 phải là các chuổi hydrocarbon:

 Mạch từ 1-5 C: có tác dụng tăng hoạt rính

 Mạch = 5 C: tác dụng gây ngủ giảm (có thể gây co giật)

 Mạch chưa no: hoạt tính tăng

 Gốc phenyl: mất tác động gây ngủ

 Nhóm thế R1 hoặc R2 là phenyl: tăng tác động chống co giật

C LIÊN QUAN GIỮA CẤU

TRÚC VÀ TÁC DỤNG

N HN

O O

 R 3 :

 CH3 gây ngủ mạnh

 Nếu thế trên cả 2 N bằng nhóm methyl gây co giật, không dùng trong trị liệu

 O: thay bằng S: tác động mạnh và cực ngắn, dùng trong gây mê (TM)

C LIÊN QUAN GIỮA CẤU

TRÚC VÀ TÁC DỤNG

BARBITURAT

N HN

O O

04/13/22 57

Hóa tính:

 Nhóm chức di-imid dễ bị thủy phân

Nung trong kiềm: phóng thích amoniac

 Tính acid: tạo muối với kiềm mạnh, tan trong nước

 Với kim loại màu (Cu 2 +, Ag + , Co 2+ ) tạo tủa có màu

 Với dung dich CuSO 4 tạo tủa màu tím hoa cà

 Với dung dịch AgNO3 trong Na2CO3 tạo tủa trắng

 Với dung dịch muối cobalt / amoniac, ethanol hay

methanol tuyệt đối tạo phức màu tím không bền (phản ứng PARRI)

BARBITURAT

THUỐC GÂY NGỦ

 Phản ứng phân biệt của các barbiturat

Xác định nhóm thế riêng bằng phản ứng đặc trưng

Ví dụ với Phenobarbital cho phản ứng của phenyl:

 Nitro hóa (KNO3/H2SO4)  màu vàng cam

 Brom hóa (nước brom) tạo tủa vàng

Pentiobarbital: xác định S bằng phản ứng oxyhóa

(H 2 O 2 hay Br 2 ) tạo gốc sulfat  tạo tủa với BaCl 2

 Soi vi tinh thể (Deniges): barbiturate dạng acid vừa mới kết tinh có hình thể đặc biệt khi soi dưới kính hiển vi

BARBITURAT

THUỐC GÂY NGỦ

 Phương pháp đo acid

 Phương pháp môi trường khan

 Phương pháp đo bạc

 Phương pháp đo brom

BARBITURAT

THUỐC GÂY NGỦ

G TÁC DỤNG – CHỈ ĐỊNH

1 Gây ngủ, an thần

 Mất ngủ đầu hôm

 Mất ngủ cuối giấc

 Mất ngủ hoàn toàn

2 Chống co giật trong bệnh động kinh

 Metharbital

 Phenobarbital (chống động kinh ở liều gây ngủ)

 Mephobarbital (chống động kinh ở liều không gây ngủ)

 Secobarbital, amobarbital: chống co giật cấp

BARBITURAT

THUỐC GÂY NGỦ

04/13/22 61

3 Giảm đau

 Butobarbital

4 Trong gây mê: (lọai tác dụng cực ngắn)

 Tiền mê: Pentobarbital

 Khởi mê và gây mê ngắn hạn (TM):

Methohexital, Thiamylal,

Thiopental (muối natri)

BARBITURAT

G TÁC DỤNG – CHỈ ĐỊNH

THUỐC GÂY NGỦ

H ĐỘC TÍNH & TAI BIẾN

04/13/22 63

G THẬN TRỌNG

 Người gia, bệnh gan, thận nặng

không dùng các barbiturate, do thải trừ chậm (ví dụ Phenobarbital)

 Tại Pháp từ tháng 04-2001 đã ngưng sử dụng Febarmat, Difebarmat

 Phenobarbital không dùng cho các chỉ định thông thường, chỉ dùng mỗi

trường hợp động kinh.

BARBITURAT

THUỐC GÂY NGỦ

3 Tác động ngắn: tác dụng sau 10 phút, kéo dài 2-4 giờ

Exercise

Meditation ,

Relaxation

04/13/22 69

Avoidance of Stressors

04/13/22 71

GOOD NIGHT! SLEEP TIGHT!