Kháng sinh macrolid và đồng loại: Cấu trúc, phân loại, phổ tác dụng, liên quan cấu trúc tác dụng, tác dụng không mong muốn, đặc điểm lý hóa, các dược chất

Kháng sinh macrolid và đồng loại: Cấu trúc, phân loại, phổ tác dụng, liên quan cấu trúc tác dụng, tác dụng không mong muốn, đặc điểm lý hóa, các dược chất. Kháng sinh macrolid và đồng loại: Cấu trúc, phân loại, phổ tác dụng, liên quan cấu trúc tác dụng, tác dụng không mong muốn, đặc điểm lý hóa, các dược chất. Kháng sinh macrolid và đồng loại: Cấu trúc, phân loại, phổ tác dụng, liên quan cấu trúc tác dụng, tác dụng không mong muốn, đặc điểm lý hóa, các dược chất

Khỏng sinh macrolid và đồng loại

- Phổ tác dụng gần giống nhau

- Mỗi kháng sinh có đặc thù tác dụng riêng

Phổ tác dụng

Ba lo¹i kh¸ng sinh gÇn nh cïng phæ t¸c dông:

VK nh¹y c¶m CMI (g/ml huyÕt t¬ng)

G(+) Macro Linco syner Staphylococcus aureus 0,25-4  0,4  0,5 Streptococcus A  0,25  0,1 0,1 " pneumoniae  0,6 0,06 0,2 Corynebacterium diph (b/ hÇu) 0,2(eryth.) - - Bacillus anthracis (TK than) + + + G(-)

Neisseria meningitidis  2 -  0,2 " gonorrhoeae  2  6 0,3

CÊu tróc : Heterosid “Genin-O- ose ”

- Genin: Vßng lacton lín 12-17 nguyªn tö :

O

Me

Me Et

Me

HO

Me Desosamin

Desosamin Me

HO

Me

Et

Me Me

O O

CÊu tróc ® Ưêng/Macrolid

Ose: C¸c ®ưêng amin 6 c¹nh lµ phæ biÕn

L-Mycarose L-Cladinose L-Oleandrose

D-Mycanose D-Desosamin D-Forosamin

O (H3C)2N

Sơ đồ phân loại các macrolid

Macrolid

Genin (ng Tử) 12 14 15 16 17

KS Methymicin Picromycin Leucomycin Lankacidin

thiên Erythromycin Spiramycin

nhiên Oleandomycin Josamycin

Liên quan cấu trúc – tác dụng

Khi thay đổi một số nhóm thế tạo ra các chất bán tổng hợp:

 bền hơn với pH dịch dạ dày,

 hiệu lực kháng khuẩn cao hơn,

 thời hạn tác dụng dài hơn

 nên liều 24 giảm nhiều so với erythromycin A:

 Thay nhóm ceton (10) bằng dẫn chất oxim, được

roxithromycin

 Thay –OH (7) bằng –OCH3, được clarithromycin

 Mở rộng vòng lacton thành 15 nguyên tử (có 1 N), được

azithromycin

desosamin D

H3C

CH3O

10

9 8

6

4

3 2

1

O

O

CH3OH

H3C

Tính chất lý hóa -PPKN

Mycarose

Mycaminose OCO

CHO

CH2

O 2 1

O O

HO

Tính base (do đường amin) + vòng lacton

lớn:

 dạng base khó tan trong nước, dạng muối với acid tan trong nước nhưng không bền, dễ kết tủa lại dạng base

 nhận biết sơ bộ

5.3 Tính chất lý hóa -PPKN

Mycarose

Mycaminose OCO

HO

Tính base (do đường amin) + vòng lacton lớn:

 dạng base khó tan trong nước, dạng muối với acid tan trong nước nhưng không bền, dễ kết

tủa lại dạng base

5.3 Tính chất lý hóa -PPKN

Mycarose

Mycaminose OCO

CHO

CH2

O 2 1

O O

5.3 Tính chất lý hóa -PPKN

Mycarose

Mycaminose OCO

CHO

CH2

O 2 1

O O

màu với các thuốc thử xanthydrol, p-diethylaminobenzaldehyd; HCl, H2SO4 

nhận biết sơ bộ

Tác dụng – chỉ định

 PKK ~ penicillin G: Tác dụng trên VK G(+), vài

VK G(-) và VK yếm khí Hầu như không TD trên

VK G(-) do khó vượt qua màng TB VK

 Cơ chế TD: gắn vào tiểu phần 50S của ribosom

VK  ngăn cản chuyển vị của ARNt  ngăn

cản tạo chuỗi polypeptid

 Hấp thu tốt theo đường uống, tập trung nồng độ cao ở các mô tạng, hạnh nhân, tuyến tiền liệt, xương, răng, da

  CĐ: nhiễm VK G (+) và VK yếm khí ở các tổ chức thuốc tập trung nồng độ cao (viên bao tan trong ruột)

2 1

1

CH3

CH3O

(CH3)2N

H3C

CH3O

10

9 8

6

4

3 2

1

O

CH3OH

H3C

Erythromycin

Tính chất:

 Bột màu trắng, vị rất đắng; không bền ở pH  4,0

 Khó tan trong nước (dạng base);

 Tạo muối với acid (do -N(CH 3 ) 2 đờng desosamin );

 Tạo ester với acid (béo) ở -OH đờng desosamin

Eryth lactobionat (muối)

Eryth ethylsuccinat (ester)

Eryth stearat (ester)

Eryth propionat (ester) Không đắng

Eryth estolat (muối/ester)

Sắc ký lớp mỏng: cho 3 thành phần A, B, C

Azithromycin

C«ng thøc:

Nguån gèc: BTH tõ erythr A; më réng vßng  15 ng tö, 1 N (vßng 15 ng tö cha thÊy trong thiªn nhiªn)

8

9 10

,, ,,

Azithromycin

So sánh với erythromycin:

+ Phổ tác dụng:

Giữ phổ t/d của erythromycin; mở rộng sang VK G(-)

+ Bền trong acid dạ dày.

+ Thời hạn tác dụng: (t 1/2 = 40-50h) > erythromycin

+ Liều dùng 24h: < erythromycin

Chỉ định, tác dụng phụ: Tơng tự erythromycin

Liều dùng: NL, uống 250mg/lần x 2 lần/24h (ngày đầu);

duy trì uống 250mg/24h

Cha xác định liều dùng cho trẻ em

Erythromycin 1000 2000 2-3 - uèng

Ery stearat 500 1500 2-4 - uèng

Ery ethylsuccinat 400 2-4 - uèng

Ery propionat 500 1000 3-5 - uèng

Ery lactobionat 500 2000 1,5 - tiªm

Roxithromycin 150 300 10-12 + uèng

Clarithromycin 500 1000 4-5 + uèng

Azithromycin 250 250 12-14 + uèng

2 1

1

CH3

CH3 O

(CH3)2N

10 8

6

4

3 2 1

CH2O

CH3

CH3

Spiramycin dƯợc dụng

(Rovamycin)

Thành phần: Dạng base: Hỗn hợp cả 3 đồng phân

Spi I(63%); Spi II(24%); Spi.III (13%)

Tính chất: Bột k/t trắng hoặc trắng-vàng nhạt; vị đắng Khó tan/ nớc; tan/ acid (tạo muối); Dễ tan/dmhc

[] D 20 = -80 o đến -85 o (1g/50ml CH 3 COOH 10%)

Định tính: + Hòa tan trong H 2 SO 4 : màu nâu.

+ Ht UV: MAX = 350nm (1mg/100ml Me-OH)

+ Sắc ký lớp mỏng: 3 vết Spi I, II và III (so chuẩn)

Định lượng: PP vi sinh: VK thử: Staphylococcus aureus

Hoạt lực 3000 UI/mg

+ HPLC: thuận lợi cho hỗn hợp

Spiramycin dược dụng

Chỉ định: Tơng tự erythromycin

So với erythromycin:

+ Chịu acid tốt hơn; Thời hạn t/d dài hơn (T 1/2 6-8h);

+ Trên nhiễm khuẩn răng-lợi : > erythromycin;

+ Không quan sát thấy độc với gan



Acid hygric D/c glucose

§iÒu chÕ clindamycin:

Cl 2 Lincomycin Clindamycin

6

5 4 4

3

2

2 1 1

CH3S OH OH

X

NH CO

C3H7

O

N

HO CH

+ Sắc ký lớp mỏng, so với chất chuẩn

(Có thể xác định phổ IR vì chỉ là đơn chất)

Định lượng: Sắc ký HPLC, Khí

Lincomycin hydroclorid

Phổ tác dụng: VK G (+); vi khuẩn kỵ khí

Neisseria (gonorrhoeae, menigitidis) G(-);

Chỉ định:

+ Thay thế KS -lactam khi KS này kém hiệu lực;

+ Điều trị viêm gân, khớp cấp do vi khuẩn

Chú ý: Để tránh vi khuẩn kháng, chỉ nên dùng sau KS -lactam

Liều dùng: NL, tiêm (IM) 0,5g/lần x 2 lần/24h

TE, tiêm 30mg/kg/24h

Tác dụng không mong muốn:

+ Chủ yếu gây viêm ruột kết màng giả, không phải do KS mà

do lincozamid tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn ruột

Clostridium difficile phát triển, giải phóng độc tố

 100%

- kh«ng

- kh«ng

+ 2-4h

T¸c dông phô:

- Viªm ruét kÕt mµng gi¶

- KÝch øng (uèng)

+ +

++

+

0,5g/lÇn x lÇn cho 24h.

- TE, tiªm:

30mg/kg/24h

- NL, tiªm: 0,25g/lÇn x 2-4 lÇn/24h.

- TE, tiªm: 15mg/kg/24h.

KS Streptogramin

- Synergistin + Pristinamycin tõ Streptomyces pristinaespiralis

+ Virginiamycin tõ Streptomyces virginiae

20

15 13

OH

3 2 1

OH

(§êng tiªm: ®ang nghiªn cøu)

T¸c dông phô: Cha thÊy, cÇn theo dâi tiÕp