Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tổn thương da nặng do dị ứn thuốc chống động kinh tại trung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng BV bạch mai từ 1 2011 12 2014

Nghiên cứu dặc diem làm sàng tốn thương da nặng do dị ừng thuốc chổng dộng kinh.. Nghiên cứu dộc diêm cận làm sàng tôn thương da nặng do dị ứng thuốc chổng dộng kình... CHƯONG1 TONG QUAN

dần vã giúp đờ tôi trong nhùng bước đầu tiên trôn con đường nghiên cứu khoa học.

PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn - Giám đốc Trung tâm Dị ứng - Miền dịch lâmsàng Bệnh viện Bạch Mai Trướng bộ môn Dị ứng - Miễn dịch trường Đụi học Y

Hà Nội và các thay cô trong bộ mòn Dị ứng - Mien dịch dà góp nhiều công sứcgiáng dạy dào tạo tôi trong suốt quá trinh học tập và thực hiện khóa luận nãy

Các y bác sù y tá vã nhân viên Trung tâm DỊ ứng - Miền dịch lâm sàtK».Phòng kế hoạch tông hợp Phông lưu trừ hỗ sơ bệnh viện Bạch Mai cân bộ thư việnTrưimg Dại học Y Hà Nội dã tạo điều kiện thuận lựi giúp tói hoàn thành khóa luậnnày

Và cuối cúng, tôi xin bày to lòng biết ơn tới Bố Mẹ tôi người dà sinh thành,nuôi dường, hường nghiệp cho tỏi và những người thân yêu bạn be dã luôn giúp

dờ động viên tỏi trong suốt quá trinh học lập và hoàn thành khóa luận này

Hà Nội, ngày thảng 5 nâni 20 Ị 5

Sinh viên

Lẻ Phi Hoàng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Lê Phỉ Hoàng, sinh viên tố 21 lớp Y6F Trưởng Dại hục Y Hà Nội.Tôi xin cam đoan đây lả công trinh nghiên cứu cua tôi Cảc số liệu và kết qua thudược trong khôa luận này là trung thực và chưa từng dược công bố trong cãc cóngtrinh nào khâc

Tôi xin hoàn loàn chịu trách nhiệm vê tính chính xác cua những thông tin và

số liệu dưa ra

Hà Nội ngày tilling 5 mini 2015

Sinh viên

Lê Phi Hoàng

ĐẠT VÁN ĐẼ 1

Cì IƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆu 3

I I Đặc diêm lâm sài^ và cận lâm sàng dị ứng tliuỗc nặng 3

1.1.1 Hội chímg Stexvns-Jolinson xã Hội chúng Hoại từ thượng bi nhiễm độc 3

1.1.2 Hội chứng phát ban do thuốc với táng bạch cầu acid vã triệu chứng toản thản 6

1.1.3 Ban mụn mu cấp toàn thân 7

1.2 Dị ứng thuốc chổng động kinh 8

1.2.1 Cãc loại thuốc chống dộng kinh 8

1.2.2 Tinh hĩnh dị ứng thuốc chồng dộng kinh 9

1.2.3 Cơ chế bệnh sinh 10

1.2.4 Dị ửng chéo các thuốc chống dộng ki nil 12

1.2.5 Test chấn doán dị ứng thuốc chống dộng kinh 13

1.2.6 Điều trị dị ứng với thuốc chóng dộng kinh 15

CHƯƠNG 2: ĐÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 16

2.1 Đối lượng nghiên cữu 16

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 16

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 18

2.2.2 Thu thập thòng tin 18

2.3 Xử lý sổ liệu 20

2.4 Sai sỗ và cách khắc phục sai sỗ 20

2.5 Vần dề đạo dức nghiên cứu 20

2.6 Hạn chế cũa đề tài 21

CHƯƠNG 3: KẾT QUA NGHIÊN cửu 22

3.1 Đặc điềm lâm sàng 22

3.1.1 Phân bố bệnh nhàn theo giới 22

3.1.2 Phân bố bệnh nhãn theo tuổi 23

3.1.3 Tiền sứ dị ứng 23

3.1.4 Cãc chi định đủng thuốc chống động kinh của bệnh nhàn 24

3.1.5 Các thuốc chống động kinh gây dị ứng 24

3.1.6 Cãc the lâm sảng 25

3.1.7 Thời gian từ khi dùng thuồc đến khi cỏ triệu chửng 26

3.1 s Triệu chứng làm sảng 26

3.2 Đặc diêm cận lâm sàng 28

3.2.1 Số lượng cãc loại bạch cẩu 28

3.2.2 Các chi sổ sinh hỏa máu 29

3.2.3 Xét nghiệm nước tiếu 30

3.2.4 Xét nghiệm virus 30

3.2.5 Ty lộ gạp các yếu tổ chân đoán DRESS theo tiêu chuẩn RegiSCAR 31

3.2.6 Thang điểm SCORTEN vả tỷ lệ tư vong cua bộhh nhãn SJS vã TEN

32 CHƯƠNG 4: BẢN LUẬN 33

4.1 Đặc diêm làm sảng 33

4.1.1 Phán bố bệnh nhãn theo giới 33

4.1.2 Phân bố bệnh nhãn theo tuổi 33

4.1.3 Tiền sứ dị ứng 34

4.1.4 Cãc chi định dùng thuốc chống động kinh cua bệnh nhân 34

4.1.5 Cãc thuốc chổng dộng kinh gây dị ứng 34

4.1.6 Các the lãm sàng 35

4.1.7 Thời gian từ khi dùng thuốc tới khi xuất hiện triệu chứng 36

4.1.8 Triệu chửng lâm sàng 36

4.2 Đặc diêm cận lâm sàng 38

4.2.1 Sổ lượng các loại bạch cầu 38

4.2.2 Các chi số sinh hóa máu 39

4.2.3 Bấi thường về xét nghiệm nước tiểu 39

4.2.4 Xét nghiệm virus 40

4.2.5 Ty lộ gặp các yếu tố chân đoản DRESS theo liêu chuẩn RegiSCAR 40 4.2.6 Thang điếm SCORTEN và tỷ lộ tứ vong cua bệnh nhân SJS xà TEN

KIÊN NGHỊ 44TÀI LIỆU THAM KHAO

PHỤ LỤC

DANH AIỤC CÁC CHỦ MÉT TẤT

(Acute Generalized Exanthematous Pustulosis)

(Severe Cutaneous Adverse Reactions syndromes)

(Toxic Epidermal Necrolysis)

Bang I I: Nguy cơ tư vong theo SCORTEN 5

Bang 12: Phân loại cảc thuốc chống động kinh 9

Bang 3.1: Các chi định dùng thuốc chống dộng kinh cua bỳnh nhân 24

Bang 32: Một sổ triộu chúng khác 28

Bang 33: Sổ lượng các loại bạch cầu 28

Bang 3.4: Biến đói về men gan 29

Bang 33: Tốn thương chức nâng thận 29

Bang 3.6: Tý lộ gập cãc yểu tồ chân đoán DRESS theo RcgiSCAR 31

Bang 3.7: Thang điềm SCORTEN cua bệnh nhân SJS và TEN 32

DANH MỤC BIẾU ĐÔ

Biểu dồ 3.1: Phản bố bệnh nhân theo giói 22

Biếu dồ 3.2: Phản bỗ bệnh nhân theo tuổi 23

Biêu dồ 3.3: Các thuốc chống dộng kinh gãy dị ứng 24

Biêu dỗ 3.4: Càc thê lâm sảng 25

Biêu đồ 3.5: Thời gian từ khi dùng thuốc đen klũ xuất hiện triệu chúng 26

Biêu dồ 3.6: Biêu dỗ biẻu hiộn sổt 26

Biều đồ 3.7: Các tôn thương da 27

Biêu dồ 3.8: Tổn thương niêm mạc hốc tự nhiên ờ bệnh nhãn SJS vả TEN 27

Biêu dồ 3.9: Bất thường VC xét nghiệm nước tiêu 30

Biểu đồ 3.10: Kết qua các xét nghiệm virus 30

Biêu dồ 3.11: Tỳ lộ tư vong cua bộnh nhàn s JS và TEN 32

Hỉnh I I: Cơ chế dị ủng typ IV 3

Hĩnh 12: Bụng nước ờ bệnh nhãn SJS do tegretol 5

I lỉnh 1.3: Bóc tách thượng bi ở bộnh nhãn TEN 5

Hĩnh 1.4: Tôn thương da ờ bệnh nhản DRESS 7

Hình 13: Ban mụn mu cấp toàn thân 8

Hình 1.6: cầu trúc hỏa học cua một số thuốc chống dộng kinh 9

Hình 1.7: Quy trinh thực hiện vả dục kểt quả test ảp 14

DẠ I VÁN ĐÈ

Trẽn the giới tỷ lộ mác động kinh khoang 0.5 1% còn tại Việt Nam tý lệ nàykhoang 4.5-5,4% [1] Có khá nhiều loại thuốc chống động kỉnh (Anti- EpilepticDrugs AEDs) đư<,K sư dụng đê điều trị cãc thê khác nhau cùa động kinh nhưcarbamazepine, phenytoin, valproic acid, phenolbaibital lamotrigine, topiramate vàprimidone Ngoải chi định điều trị động kinh, một số thuốc côn dược sư dụng khảrộng rài trong nhiều bệnh lý khác như đau dày thần kinh số

5 cảc loại đau do yếu tố thần kinh, đau nưa đầu co giật trong cãc bệnh toán thêhay cãc bệnh ãc tinh ở nào

Hội chúng quâ mần thuốc chổng động kinh (Anticonvulsant HypersensitivitySyndrome - AHS) lả một phan ứng cỏ hại thường gặp và nguy hiểm cùa AEDs Alls

đà dược bào cáo nhiều nhất với các tíiuốc carbamazepine, phenytoin vàphenolbarbital Mặc đủ tý lộ mắc là rẩt hiềm, khoáng 1 trong 1000-10000 ngườidũng thuốc AHS là một phàn úng có hại nghiêm trọng thường dẫn tới nhập việnthậm chi tư vong [2] Các biêu hiện lâm sàng cua AHS bao gồm bộ ba triệu chứng:sốt phát ban ngoải da và tốn thương các cơ quan Các tòn thương ngoài da trongAHS rất đa dạng, có thê nhẹ như nôi ban do, viêm da, hồng ban da dạng hoặc rấtnặng với tỳ lệ tư vong cao DỊ ứng thuốc có tốn thương da nặng (Severe CutaneousAdverse Reactions syndromes - SCARs) chiếm 9-13% các bệnh nhãn AHS [3] Dâychính là nguyên nhân hàng dầu khiến bệnh nhân phái nhập viện SCARs do thuốcchống động kinh dang lã vấn de ngày câng dưực quan tâm cùa càc thầy thuốc lảmsàng

Miễn dịch lãm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ 1.2011 tói 12/2014" nhằm mục đích:

1 Nghiên cứu dặc diem làm sàng tốn thương da nặng do dị ừng thuốc chổng dộng kinh.

2 Nghiên cứu dộc diêm cận làm sàng tôn thương da nặng do dị ứng thuốc chổng dộng kình.

CHƯONG1 TONG QUANỉ TÀI LIỆU

Tôn thương da nặng do dị ứng thuốc chống động kinh là nil ừng phan ứng typemuộn, xảy ra qua trung gian tế bào lympho T Sau lằn đầu tiếp xúc dị nguyên (dịnguyên ớ dây có the là các thuốc chống động kinh hay các thuốc và thục phàm có nhânthơm), các đại thực bão sẽ "xứ lý" vã trình diện cãc nhỏm quyết định kháng nguyêncho tể bảo ỉymphỡ T tạo nên cảc tế bão lympho T mẫn cam Lần sau khi các di nguyênnãy xàm nhập cơ thè các tế báo lympho T đà dược mần cam sẽ kết hợp vời dị nguyêntụo phức họp miền dịch Dưới tác dụng cùa các yếu tố hôa hướng dộng, các đại thựcbào tời thực bào phức hựp mien dịch này và giai phóng câc lymphokin trong đó cỏ cácyểu tố gãy viêm yếu tổ phân huy lympho bào yếu tổ ức ché di tan bạch cầu vả

Hình / ì: Cơ chế dị ứng typ IV

1.1 Dặc điềm lãm sàng và cận lâm sàng (lị ứng thuốc nặng

dại thực bào gáy ra các biêu hiện làm sàng

Tô bao lympho T mân cỏm tam nhiêm vu kháng thổ di ửng Sư kết hop DN (tron mat tà bao) lạm hình thanh tô bao T mân cảm đản đến giải phổng câc cytokin tam tioư tó bao

1.1.1 Hội chủng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome - SJS) và Hội chứng Hoại tứ thượng bì nhiễm dộc (Toxic Epidermal NecroỊysis - TEN)

Hội chửng SJS và TEN lã những phan ứng thuổc rất nặng 95% bệnh nhãn SJS vảTEN là do thuốc Cảc thuốc gảy SJS và TEN nhiều nhất là kháng sinh, các thuốc chốngđộng kinh, thuỗc khàng viêm không steroid, allopurinol [4], [5] [6] Một số nghiêncitu gần đày tại Trung tâm Dị ứng - Miền dịch lâm sàng bệnh viện Bụch Mai cho thấycarbamazepine là nguyên nhân hàng đầu gây SJS vã TEN (31,4-40%) [7], [8]

Ca SJS và TEN đều đặc trưng bới tình trạng nói ban do toán thán, bóc tách thượng

bi và loét niêm mạc cãc hốc tự nhiên, dặc biệt lã niêm mục mắt miệng và bộ phận sinhdục [7], [9] Ngoài ra tôn thương các cư quan nội tạng cũng thường gặp đặc biệt làgan thận [4] [7] [9] SJS vã TEN cỏ nguyên nhân vả cơ chề giống nhau Sự khácnhau chinh giữa SJS vả TEN là độ nặng cua tôn thương da dựa vào diện tích cua vùng

da bị bóc tách Vởi SJS diện lích bóc tách thượng bi < 10% còn với TEN là > 30%.Khi diện tích bỏc tách thượng bì tử 10-30% bệnh nhân dược chân đoán mắc hội chứngchồng chéo SJS.TEN [10] Các nghiên cứu trên the giới dà chi ra mỗi liẻn hộ chặt chègiìra cảc gen HLA- B* 5801 vã HLA-B* 1502 vói SJS và TEN Người mang genHLA-B* 1502 có nguy cơ cao bị SJS và TEN do catbamazepine cỏn những ngườimang gen HLA-B* 5801 cỏ nguy cơ cao bi SJS vã TEN do allopurinol [11] [12] SJS

và TEN là nil ừng the di ứng nặng cõ ty lộ tư vong cao (15.6% chung với cả 2 thê),riẻng với SJS lã 9% TEN là 26.7% [6]

Thang diem SCORTEN dược dùng đê tiên lượng khã năng tử vong cua bệnh nhãnSJS vã TEN bao gồm 7 yếu tổ:

1 Tuổi >40

2 Nhịp tim > 120 lần'phút

3 Có sự hiện diện cùa ung thư

4 Bõc tách thượng bi > 10% cơ thê vào ngày thứ nhắt

5 Ưre máu >28 mg/dl (10 mmol/1)

6 Glucose > 252 mg/dỉ (14 mmol/1)

7 Bicaibonate < 20 mEq/1

Mồi yếu tố trên được cho I điềm SCORTEN là tông số điểm cưa 7 yếu tố (diemtối đa là 7) diem số càng cao thi kha năng tứ vong câng tâng SCORTEN dược tínhtrong vòng 24 giờ dầu nhập viện và tính lại vào ngày thứ 3 [13].

Bàng ỉ ỉ: Nguy cư tứ vong theo SCORTEN

Hình 1.3: Bóc tách thượng bì ừ bệnh nhân TEN

1.1JỈ Iĩội chứng phát ban (to thuốc với tâng bạch cầu acid và triệu chứng toàn thán (Drug Rash H'idi Eosinophilia and Systemic Symptoms DRESS)

Là bicu hiện nặng cùa phan ímg dị ứng thuốc cỏ tý lệ tử vong cao Bệnh thườngxuất hiện sau I đền 8 tuần sau klũ tiếp xúc với thuốc với các triệu chứng: mệt mói sót

cao 39 - 40* c, xiêm họng, sưng hạch Khoáng 50% bệnh nhản có biêu hiộn xiêm gan.30% bệnh nhân lảng bạch cẩu ãi toan Nhiều thuốc cỏ thê gảy ra DRESS bao gồm:sulfonamid, phenobaibital catbamazepin allopurinol, sulfasalazin [14]

Tiéu chuẩn RcgiSCAR để chắn đoán DRESS [15]:

1 Nầm viện

2 Dị ứng nghi do thuổc

3 Phát ban cáp tinh

4 sổt>38°c*

5 Hạch to tói thiêu ỡ 2 vị tri ♦

6 Sự tham gia cua it nhat 1 cơ quan nội tạng ♦

7 Bat thưởng về máu * :

Bạch cầu Lympho lãng hoặc giám

- Bạch cầu ái loan táng

- Tiêu cầu giam

Cần 3 ưong 4 tiêu chuân đánh dấu (*) đê chân đoản

Hình 1.4: Tốn thương da ớ bệnh Iihán DRESS

1.13 Ban mạn mũ cấp toàn thán (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis - -í GEP)

Bệnh thường xảy ra sau vài ngây dũng thuốc, khới dầu là mệt moi sốt songthường không cao ban do ngứa, sau đó xuất hiện nhiều và nhanh mụn mu nhỏ vôkhuân toàn tháu Có thè còn có nhiều dạng tôn thương khác trên da như sân mụn nước,hồng ban đa dạng và it khi có loét niêm mạc Nguyên nhân cùa hội chửng này chu yểu

là do các thuốc kháng sinh (sulfonamid quinolon ampicilin) vã diltiazem [12]

Tiêu chuẩn chan đoán AGEP: [16]

1 Tốn thương là mụn mu cấp

3 Tảng bạch cầu trung tinh hoặc/vả tăng nhẹ bạch cầu ưa acid

4 Trên sinh thiết da cõ nhiều mụn mu ỡ lớp thượng bi hoặc dưới kíp thượngbi

5 Thường tự khỏi sau 15 ngây

Huth 1.5: Batt mụn mù cap toàn thán

1.2 DỊ ứng thuốc chống động kinh

1.2J Các loại thuốc chống dộng kinh

Kê từ khi thuốc chống dộng kinh dầu tién lã potassium Bromide đưực sư dụng vàogiữa thế ky thứ 19 và phenobaibital được sừ dụng vào dầu thế ký 20 cho tới nay đà cõrất nhiều thuốc được sứ dụng trong điều trị động kinh Tuy nhiên sau củng chi còn 4thuốc thưởng được sư dựng nhiêu nliất là: phenobaibital phenytoin, caibamazepine vảvalproic acid, các thuốc nãy lã thuốc chổng dụng kinh cỗ đicn Từ đằu thập niên 90 thi

có thèm một sổ thuốc mới được sư dụng, dây là các thuốc chổng dộng kinh thuộc the

hệ mới cãc thuốc loại này thưởng cõ phó tác dụng rộng vã ít tác dụng phụ hơn cácthuốc cỗ điên Cãc thuốc chống dộng kinh thể hộ môi gồm cỏ: gabapenũne.lamotrigine, felbamate vigabatrine tiagabine zonisamide topiramate

Hình 1.6: Cult trúc hỏa học cùa một sổ thuốc chổng động kinh Bung 12: Phân ỉoụi các

thuốc chổng dộng kinh Ị17Ị.

Thuốc chống động kinh thơm thế hộ 1

Diphenylhydantoin PhenobarbitalEthosuximide Primidone

Thuốc chồng động kinh thơm thế hộ 2

Carbamazepine BenzodiazepineOxcatbazepine

Thuốc chồng động kinh không thơm

Thuốc chồng dộng kinh thơm mới

Axit valproicLamotrigine Topiramate Felbamate

9 *

1.22 Tinh hình dị ừng thnâc chông dộng kinh

Theo nghiên cứu cua 1 sổ tảc gia tỷ lệ AHS khoang 1/1000-1/10000 người dũngthuốc Nghiên cứu cua Xiang-qing Wang (2010) còn chi ra tý lệ dị ứng cao hon đó rầt nhiều (3.61% ngưòi dũng thuốc) Hầu hết cãc báo cào

cùa AHS liên quan den sư dụng catbamazepin phenolbarbital vã phenytoin, một sổ ít liên quan tói lamotrigine vả acid valproic [2] [18] Thuốc chống dộng kinh lả một trong nhùng nguyên nhân hàng đầu gây 2 thê dị ứng nặng là SJS vả TEN Theo 2

Phenyitoin

Phenolbarbital

O'Na*

Sodium valproate

nghiên cữu cùa Lương Đức Dùng (2014) vã Phùng Thị Phương Tú (2012) dược thực hiện tại trung tám Dị ứng - Mien dịch lầm sàng bộnh viện Bạch Mai nguyên nhản gây SJS và TEN nhiều nhất lã carbamazepine (lẩn lượt chiếm 31.4% vã 40%) [7], [8]

1.2-ỉ Cơ chế bệnh sinh

AHS lả dị ứng thuốc tỵp 4 theo phàn loại cua Gell và Coombs Bệnh thườngkhởi phát muộn sau dùng thuốc 2-4 tuần vói biếu hiện chu yểu gồm bộ ba triệuchứng: sốt tồn thương da và tổn thương cơ quan

Cơ chế chinh xác cua loại AHS chưa được biết rò nhưng dược cho là gom ít nhắt

ba yểu tố: sự thiều hụt hoặc bất thưởng cua enzym hydroxylase epoxide (một enzymegiãi dộc cãc chất chuyên hóa cua thuốc chống co giật), sự kích hoạt cua virus Herpes

và khuynh hướng chung tộc với một số khảng nguyên bạch cằu người như I II.A- B*

1502 [2]

1.2.3 ì Sự thiểu hụt hoặc bất thưởng cua enzym hydroxylase epoxide

Thuốc chống co giật thơm như phenytoin, carbamazepine, phenobarbital đượcchuyển hỏa ờ gan bơi cytochrome P450 (CYP) trãi qua quả trinh oxy hóa sau dó tạo

ra cãc arene oxit Arene oxit lã một san phàm chuyên hóa trung gian dộc hại vã nódược chuyên thành các sàn phâm không dộc bơi microsome epoxide hydroxylase(MEH) hoặc bang glutathione transferase Ngoài ra nó cùng có the tự chuyên dôithành cãc dần xuất phenol không độc hại [19] [20] [21] Khi các arcne oxit khôngdược khứ dộc nó sẽ gáy chết tế bào bằng cách liên kết dồng hóa trị với các đại phân

tư hoặc bàng cách hoạt động như nhùng kháng nguyên [21] [22] [23] Những khángnguyên này lièn kết với cãc phức hộ hỏa hợp mô trên bể mặt tế bão trinh diện khángnguyên Từ dó tế bão T nhận diện cãc khăng nguyên này và dược hoạt hỏa tiết cáccytokine gây độc tế bào

1.2.3.2 Sự kick hoạt virus Herpes

Nhiều trường hợp Alls được báo cáo có sự xuắt hiện cua CMV HSV-5 HSV-6

vả những trường hợp này có vẻ tình trạng bỹnh nặng hơn Sau khi lây nhiem ban đầu.virus Herpes tránh bị phãt hiện bời hộ thống mien dịch bang che độ ngũ dỏng trong

các tế bào lympho T vá sè tái hoụt dộng trong 1 so trường hụp như suy giám miễndịch Ty lý nhiêm cùa HSV-6 vả HSV-7 ờ ngưởi lón khoe mạnh là 60-100% [24].Một nghiên cứu trẽn 23 bệnh nhàn AHS dã dược xét nghiệm virus học rộng rài baogồm Herpes simplex virus, virus Epstein-Barr HSV-8 virus Varicella-zoster HIX’.HSV-5 virus viêm gan A B và c soi Rubella Parvovirus B19r HSV-6 và HSV-7[25] Virus tái hoạt đà dược phát hiện ơ 30% sổ bệnh nhãn (HSV-6 ớ 5 bệnh nhàn vãHSV-7 ỡ 2 bệnh nhàn) Nhừng trường hợp liên quan đen việc tải hoạt dộng cùa cảcHerpesvirus dần đến những hậu qua nghiêm trọng hơn và 2 trong số các bộnh nhân bịtái hoạt virus (1 vói HSV-6 vã 1 vái HSV-7) dà chết vi suy da cơ quan Hầu hết cảctrường hợp bào cảo AHS cỏ sự kích hoạt virus dcu xác định HSV-6 HSV-7 là chinh.Không phai tất ca các trường hợp cua AHS đều có liên quan với sự kich hoạt cua cácvirus herpes nhưng khi có nó thường kẽo dài vã nghiêm trọng hơn Cơ che cua sự táihoạt virus vần chưa dược ỉảmsảng tó hoãn toàn nhưng cỏ thê liên quan đến sự kíchthích hệ thống mien dịch bằng cãc chất trung gian dộc hại cua quá trinh chuyền hỏathuốc chống co giật [2].

1.23.3 Kháng nguyên bụclỉ cầu người

Một nghiên cửu đánh dấu di truyền cho 44 bệnh nhàn SJS do carbamazepine vã

so sánh vái 101 bệnh nhãn đà diều trị carbamazepine trong 3 tháng mà không có tácdụng phụ và với 93 ngưởi khoe mạnh [26] Nghiên cửu chi gồm nhừng bệnh nhânngười Hán (Trung Quốc) dặc biệt là từ Đãi Loan vã dân số nãy dược biết lã cõ tý lệxuắt hiện SJS lớn hơn người da trang Cãc tảc gia nhận thấy rang 100% trong số 44bệnh nhân SJS đà có gen

HLA-B* 1502 HLA-B* 1502 có mật trong chi 3% sổ bệnh nhản đung nạpcarbamazepine nhưng đà có mặt trong s.6% các đoi tượng khỏe mạnh Ngược lại.người da trắng thường mang gen nãy vói tý lệ 1-2% cõ thế đó lã lý do tụi sao họ cỏmột tỳ lộ AHS thấp hơn [2],

Một nghiên cửu khác tiến hành trẽn những người châu Âu đã xác định các kiêugen HLA cho 12 bệnh nhân với chân đoán SJS hoặc TEN do caibamazepine [27].Gen HLA-B* 1502 cỏ mặt ờ 4 trong số 12 bệnh nhân, nhưng tất ca các bệnh nhânnày đều có nguồn gốc châu Á Điểu nãy cho thấy rang HLA-B* 1502 cỏ vai trỏ chúyếu ờ người châu Á vã nõ không phai nhóm duy nhất liên quan tới AHS 3 trong sổ sngười bệnh côn lại cõ gen HLA-B* OS vi vậy đày có thế lã một nhỏm HLA quanưọng ơ nhùng bệnh nhãn châu Àu cần được nghiên cứu thêm

Tại Việt Nam Nguyền Ván Đinh vã cộng sự (2015) đà nghiên cứu các gen HLAtrẽn 38 bệnh nhàn SCARs do carbamazepine và nhóm chứng gồm 25 bệnh nhân dungnạp thuốc [28] Kct qua cho thấy cỏ mỗi liên hộ chật chẽ giữa HLA-B* 1502 với SJS

và TEN do carbamazepine Ớ nhóm bệnh nhàn này HLA-B* 1502 có độ nhạy94.1%, độ đặc hiệu 76,0% già trị dưong tính 84.2% vả giá trị âm tinh 86.4%

Kct luận lút ra từ các nghiên cứu ưên lả các gen HLA cỏ vai trò quan trọng trongAHS Nó có thê được sư dụng để dự đoán dị ứng thuồc trước khi bệnh nhân bắt dầumột loại thuồc chổng động kinh mới

1.2.4 Dị ừng chéo các thuốc chổng dộng kinh

Một nghiên cứu hồi cứu đà xem xét tất ca cãc bệnh nhàn tại một phòng khámngoại tiú bệnh dộng kinh và thầy nang 633 bệnh nhân dà có 1.875 tiếp xũc với 14thuốc chổng co giật [29] 39 bênh nhàn (6.2%) đà có ít nhằt 1 lần bị tồn thương daliên quan tới it nhất một thuốc chống co giật 14 trong số 39 bênh nhãn trẽn (35.9%)

dã cỏ phan ứng với it nhất 2 thuốc chống co giật

Trong 25 bệnh nhân đà phan ứng với carbamazepin trước dó có 10 bệnh nhản sau đótiếp tục phan ứng với phenytoin Trong 17 bệnh nhân đà ứng vói phenytoin thi có 10bệnh nhãn tiếp tục phan ửng với carbamazepine sau dô Trong 5 bệnh nhân đã phan

ứng với phenol barbital có 4 bệnh nhân cùng phan úng với carbamazepine hoậcphenytoin Từ dó cho thấy phan ứng chèo giữa các thuốc chóng động kinh trongnghiên cim này từ 40-80%.

Pelekanos (1991) nghiên cứu 50 bệnh nhãn AHS cho thấy 14 bệnh nhản (28%)

có phan ứng với ít nhất 2 loại thuốc [30] Theo Xiang-qing Wang (2010) di ứng chéogiừa các thuốc chống dộng kinh là rất phô biến: 69.2% bệnh nhản dị ứng vớiphenyltoin có phan img với caibamazepine 52.9% bệnh nhân phím úng vớicarbamazepine có phan ứng với phenyltoin 66.7% bệnh nhản phan ửng vớioxcarbamazepin có phím ứng với carbamazepine [18], Hầu như các nghicn cúu chi rarằng di ứng chéo với thuốc chồng động kinh là phô biên và các thuốc thường gập dịứng chéo nhất là carbamazepine, phenytoin, phenolbarbital và oxcatbamazepin

1.2J Test chẩn đoán dị írtig thuốc chổng dộng kinh

Tương tự dị ứng thuốc nỏi chung, chân đoán dị ứng thuốc chồng dộng kinh chuyếu dựa vào tiền sư dũng thuốc vã các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng bao gồm sốt tônthương da niêm mạc ớ cãc mức dộ khác nhau vả tổn thương cơ quan Test áp vàphan ứng chuyên đối lympho bào lã nhùng công cụ 11ÙU ích đè chấn đoán dị ứngvới 1 thuốc chống động kinh nghi ngờ

• Test áp

Nguyên lý: dưa I lượng nho dị nguyên nghi ngờ vảo da người bệnh nếu là dịnguyên dặc hiệu, nó sè gắn với các lympho bão đà dược mần cam tnrớc đó tạo phứchợp mien dịch Dưới tác dụng cua các yếu tố hóa hướng dộng, các đại thực bão sèthực bão các phức hợp nãy giãi phóng các lymphokin gảy phan ứng viêm tại chồ.Dựa vào tốn thương viêm tại chồ đê đánh giả kết qua cua phan ứng

Trong test áp các chất gày dị ứng thường được áp lên lưng cua cảc bệnh nhãn trong 2 ngây và kết quá sê đọc 1-3 ngây sau khi loại bo dị nguyên Theo Nguyền VânĐoàn (1996) tỷ lệ dương tính cua test áp lả 66.7% [4]

Hin It 1.7: Quy trình thực hiện và dọc kết (Ị tui test áp.

• Test chuyên dạng lympho bão

Nguyên lý: khi cho di nguyên tiếp xúc với các tể bào lympho đà được mẫn camtrước đỏ các te bào này sè đáp ứng chuyên thành cãc nguyên báo lympho có kíchthước lớn hơn tảng tỏng hợp protein vã tâng hoạt tinh phàn bào Ty lệ chuyên dạngdược tinh theo cõng thức:

°0 chuyển dạng = (n-'N).lOOTrong đỏ: n lả số lympho bảo chuyền dạng dem dược

N lã tồng số lympho bào chuyên dạng và không chuyến dạngTest chuyên dạng lympho bào là I phương pháp chẩn đoán đặc hiệu dị úng thuốc,

có ty lộ dương tính 76.2% [4]

1.2.6 Diều trị dị ứng với tltuốc chổng dộng tành

Điều trị dị ứng với thuốc chống động kinh cũng tuân theo những nguyên tắc chungcua điều ưi dị úng thuốc

1.2.6.1 Diều trị không đậc hiệu

Dương tinh manh Dương tánh Ỵ*M Dương tinh rÁt nynh

Nghi ngO Ám tình

- Dimg ngay loại thuốc nghi ngờ

- Đánh giá tính trạng toàn thản, dự phòng sọc phan vệ

- Dùng cãc thuốc chống dị ứng: kháng histamin Hl

- Neu bệnh nhản có các tốn thương nặng như SJS hay TEN cần cho conicoid(methylprednisolone, prednisolone, prednisone) với liều 0,5- 3mg/kg/ngảy [2]

- Bù nước, điện giai cho bệnh nhản

- Chổng bội nhiễm (nều cỏ) bằng kháng si nil thích hợp làm tổt còng tác hộ lý

- Việc sứ dụng các globulin mien dịch tiêm tinh mạch côn tranh cài Một nghiêncữu VC việc sừ dụng globulin mien dịch tiêm tinh mạch ờ bệnh nhản SJS chi ra tỳ lệ tưvong cao hơn Việc sứ dụng globulin miễn dịch ticm tinh mạch có lè nên dành chonhững bệnh nhàn bị bệnh nặng không dâp ủng vởỉ cãc biện pháp khác [31]

- Neu tiếp tục cần sư dụng một loại thuốc chống co giật, nên tránh tất ca cácthuỗc chổng co giật thơm Valproic acid hoặc một trong nhùng loại thuốc chồng co giậtkhông cỏ vòng thơm khác có thê dược sir dụng như cthosuximidc, gabapentin,levetiracetam, tiagabine vá topiramate [2], [5]

1.2.6.2 Diều trị đặc hiệu

Gi ái màn cám chậm cỏ the áp dụng klũ bệnh nhân cô di ứng chèo với nhiều thuốcchống dộng kinh nhưng phai tiếp tục sir dụng thuốc đe diều tri các bệnh lý nền

CHƯONG 2 DÔI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứư

2.1 Đối tượng nghiên cửu

Tẩt cá các bệnh nhãn SJS, TEN SJS/TEN DRESS AGEP do thuốc chống độngkinh vào điều ữị nội trú tại Trung tàm Dị ứng - Miền dịch làm sàng Bệnh viện BạchMai từ tháng 1/2011 đen het tháng 12/2014 Gồm 34 bệnh nhãn thóa màn cảc tiêuchuẩn sau:

2.1 J Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

1) Được chân đoản mắc 1 ưong cãc hội chứng : SJS TEN SJS/TEN

DRESS AGEP do thuốc chống động kinh

2) Tiền sư đũng thuốc chống dộng kinh trong vòng 2 tháng trước khi bệnh khởi phát.3) Có triệu chứng lâm sàng phù hợp với thè bệnh:

• Hội chứng SJS:

Biêu hiện hồng ban da dụng, viêm loét niêm mục hổc tự nhiên, cõ hoặc không cótôn thương nội tạng, tông diện tích da có thương tôn bọng nước dưới 10% diện tích cơthe

• Hội chứng TEN:

Thương tốn da gổm những bọng nước không lổ dề bị trợt loét ri dịch, để lộ nen da

dỏ dấu hiệu Nikolsky viêm loét, hoại tư các hoc tự nhiên, sót cao và tòn thương nộitạng rất nậng tông diện tích da có thương tôn bọng nước ưên 30% diện tích cơ thê

• Hội chửng chuyên tiếp giữa hội chứng SJS vã hội chứng TEN (SJS/TEN overlap syndrome):

-Thương tôn da lã ban đo vã bọng nước dễ trọt loét dế lộ nền da đo viêm loét cảchốc tụ nhiên, cỏ the tốn thương nội tạng, tỏng diện tích da có thương tổn bọng nước từ

Ỉ0°/o dền 30% diện tích cơ thế.

Triệu chứng điển hĩnh gồm sốt nối ban đo ko có bọng nưóc, tốn thương cơ quan (thưởng là táng men gan) và tảng bạch cầu ái toan

5 Hạch to tôi thiêu ở 2 vị tri *

6 Sự tham gia cua it nhẩt I cơ quan nội tạng ♦

7 Bất thưởng vé màu * :

- Bạch cầu lympho tâng hoặc giam

Bạch cầu ái loan lăng

- Tiểu cầu giam

Cần 3 trong 4 tiêu chuẩn đánh dấu (*) đê chân đoán

3 Tâng bạch cầu trung tinh hoặc/và tâng nhẹ bạch cầu ưa bazư

4 Trẽn sinh thiết da có nhiều mụn mu ờ lớp thượng bi hoặc dưới lớp thượng bì

5 Thường tự khôi sau 15 ngày

2.12 Tiêu cliUổn loại trừ

1) Tiền sư dùng thuổc chổng dộng lãnh không rò ràng

2) Dùng nhiều thuốc trước khi khới bệnh mả không có xét nghiệm cận lâm sàngnão khảng định được dị ủng do thuốc chống động kinh

3) Các tốn thương da nặng do viêm mạch, các tốn thương da bọng nước do bệnh

tự miền, sau ghép tuy xương.

2.2 Phương pháp nghicn cứu

2.2.1 Thiết kế Iighièn cứu

Sư dụng phương pháp nghiên cứu hồi cứu mô ta

2.22 Th ti thập thông tin

Chúng tôi thu thập thõng tin cua 34 bệnh nhãn thoa màn càc tiêu chuẩn trẽn theomàu bệnh án nghiên cứu bao gồm các dặc dicm lảm sảng và cận lâm sàng, sau dóđánh giá tiên lượng bệnh nhãn bằng thang diem SCORTEN vả tinh tý lệ tứ vong cùacảc bệnh nhản

Tôn thương niêm mạc: mat miệng, sinh dục

- Triệu chứng khác: nhiễm khuân hô hấp tiết niệu phù thiểu niệu

+ Đòng máu cơ ban

Xét nghiệm hỏa sinh màu: thực hiện tại khoa Hõa sinh Bệnh viện Bạch Mai.+ CRP Procalcitonin

-I- CK.CK-MB

+ Men gan: GOT GPT GGT

+ Chức nâng thận: ure creatinin

+• Điện giai dồ

+- Glucose màu

+ Khí máu dộng mạch

+ Tông phàn tích nước ticu

- Xét nghiệm VC vims: thực hiện tụi khoa Hóa sinh Bệnh viện Bạch Mai.+ CMVIgạigM

3 Cỏ sự hiện diện cua ung thư

4 Bóc tách thượng bí > 10% co thê vào ngày thứ nhất

5 Ưre máu >28 mg/dl (10 mmol 4)

6 Glucose > 252 mg/dl (14 mmol/1)

7 Bicatbonate < 20 mEql

Mỏi yếu tố trên được cho I diem, diêm số cảng cao thi khá nâng tư vong càng tăng[13],

• Kết quá diều trị:

- Ra viện

- Tư vong

2.3 Xử lý số liệu

- Cảc kết qua nghiên cứu dược xừ lý băng phần mềm thống ké SPSS 16.0

sánh trung bính bang T- test p < 0.05 được coi là cô ý nghía thống kẻ

2.5 vốn dề dạo dức nghiên cứu

- Dây lả nghiên cữu hồi cửu mõ ta nên hoãn toàn không anh hưởng tới bệnh nhản

- Chúng tòi tiền hành nghiên cửu tại khoa Dị ứng - Miền dịch lâm sàng với sựdồng ý cua khoa và bệnh viện

- Chúng tói cam kết tiến hành nghiên cứu với tinh thần trung thực, giừ bi mậtthông tin về bệnh nhàn

CHƯƠNG 3 KẾT QUÁ NGHIÊN cút

3.12 Phàn bồ bệnh nhân theo tuổi

Tuồi trung binh cùa các bệnh nhân là: 37.3 ± 19,4 Bệnh nhàn ít mối nhất là 10tuổi, cao mối nhất là 80 mồi Dị ứng gộp nhiều nhất ờ nhỏm 21-40 tuổi (47.1%) sau

đó là nhóm < 20 tuôi (20.6%), nhóm 41-60 môi (17,6%).Nhóm > 60 môi chiếm tý

lộ thấp nhất (14,7%)

3.13 Tiền sir dị ứng

Trong 34 bệnh nhân được nghiên cửu không cỏ bệnh nhân nào được ghi nhận

cỏ tiền sư dị ứng