1 THUOC TRI CAO HUYET AP handown

 Giảm phì đại thất do giảm áp → Điều trị suy tim Tác dụng Không dùng các chất ức chế men chuyển với: - Các muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali - Các thuốc an thần kinh do làm giảm tác dụ

 Huyết áp: áp lực máu tác động lênthành mạch

 Huyết áp được biểu thị bằng 2 trị số

HAtâm thu SBP (Systolic blood pressure)

HAtâm trương DBP (Diastolic blood pressure)

 Huyết áp biến thiên tùy từng cá thể

 Tăng huyết áp: tình trạng tăng dai dẳng HA động

mạch (SBP/DBP >140/90mmHg)

ĐẠI CƯƠNG – Đặc điểm

• THA là 1 bệnh lý phức tạp, liên quan đến nhiều

yếu tố, tổn thương đến nhiều cơ quan trong cơ thể

• THA là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cĩ thể can

thiệp được của BMV & đột quỵ

• Tình huống lâm sàng : thường được phát hiện tình

cờ; nhiều khi chỉ được phát hiện khi đã cĩ biến

chứng

ĐẠI CƯƠNG – Biến chứng

- Tim: suy tim, cơn đau thắt

5 Rối loạn lipid máu

6 Đái tháo đường

7 Vi đạm niệu/GFR <

60ml/phút

8 Tuổi tác (nam > 55 tuổi; nữ > 65)

9 Tiền sử gia đình mắcbệnh tim mạch sớm(nam < 55 tuổi, nữ <

65 tuổi)

ĐẠI CƯƠNG – Nguyên

nhân

ĐẠI CƯƠNG – Nguyên nhân

Nguyên phát : 90-95% vô căn, thường có yếu tố

gia đình, các yếu tố thuận lợi

Thứ phát : 10-15% có nguyên nhân

Ở tim (hẹp eo ĐMC),

Ởû thận (viêm thận kẽ, đa nang, ứ nước, suy thận

mãn, hẹp ĐM thận),

Bệnh nội tiết (u tủy thượng thận, H/c Cushing,

H/c Conn)

Nguyên nhân khác : Nhiễm độc thai, do dùng

corticoid dài ngày, thuốc ngừa thai uống

ĐẠI CƯƠNG – Phân loại

Phân loại: Theo JNC VII

ĐẠI CƯƠNG – Các yếu tố ảnh hưởng

Huyết áp

Tư thế

Công việc

Thần kinh Có

thai Tuổi

Giới

ĐẠI CƯƠNG – Các yếu tố ảnh hưởng

ĐẠI CƯƠNG – Mục tiêu điều trị

kiện sinh hoạt bình

thường Đây là điều khó

3.Mục tiêu trên có thể đạt được bằng điều trị không

dùng thuốc (điều chỉnh lối sống) hay dùng thuốc

ĐẠI CƯƠNG – Mục tiêu điều trị

ĐẠI CƯƠNG – Điều trị không dùng thuốc

1 Giảm cân : Dung trì cân

nặng bình thường (BMI

18,5-24,9)

2 Thay đổi chế độ ăn: Thức ăn

nhiều Kali (chuối, nước

cam), rau xanh, chế phẩm

sữa ít/không béo, hạn chế

cholesterol

3 Giảm ăn muối (<6g/ngày)

4 Tập thể dục (30-60

phút/ngày, 4-7 ngày/tuần)

5 Tiết chế uống rượu

NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ

3 Các thuốc nên được kê đơn

theo kiểu từng bậc, bắt đầu từ

bậc 1 trừ trường hợp tăng huyết

áp nặng

4 Điều trị kết hợp thuốc thích hợp

hơn điều trị 1 thuốc với liều cao

5 Tránh cho liều lượng không hợp

lý của bất kì thuốc nào

6 Không nên ngừng thuốc đột

9 việc điều trị phải tiến hành

liên tục lâu dàikhông hạn định

THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN

Thận

Gia tăng thể tích máu

Giữ nước

và muối

Tuyến thượng thận

Sự kích thích cảm ứng hạ

huyết áp do giảm lượng Na

Ph

O

R4 R1

O

R3 COOR2N H

Sự khám phá và phát triển của thuốc ACEI

Captopril được xem như chất ức chế ACE đường

uống đầu tiên được sử dụng trong lâm sàng

(2S)-

1-[(2S)-2-Methyl-3-sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid

Captopril

Khi được đưa vào lâm sàng, captopril thể hiện công

hiệu mạnh nhất mặc dù có nhiều tác dụng phụ như

đỏ da, mất vị

Tìm kiếm những chất ức chế ACE tốt hơn

Tác dụng phụ đi kèm với captopril được cho là được

cho là liên quan đến nhóm sulphydryl , tương tự

trường hợp L-penicillamin

Enalapril: thành viên đầu tiên chất ức chế ACE

nhóm dicarboxylat (nhóm sulphydryl được thay thế

bởi một acid carboxylic)

Để tăng sinh khả dụng đường uống, tiền dược ester

ethyl enalapril được phát triển Chất này được

chuyển hóa nhanh chóng trong cơ thể để phóng

thích dạng họat tính

(20 lần mạnh hơn captopril)

Captopril

THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN – Cấu trúc

Lisinopril

HOOC

Ramipril C 6 H 5 C 2 H 5 CH 3

H COOH

Perindopril C 6 H 5 C 2 H 5 CH 3

H COOH

HN

Tác dụng phụ

 Ho khan (do bradykinin),

 Tăng kali huyết,

 Mẫn ngứa,

 Mất vị (captopril),

 Suy thận cấp

 Giảm sức cản ngoại vi nên cả huyết áp tâm thu và

huyết áp tâm trương đều giảm rõ

 Giảm phì đại thất (do giảm áp) → Điều trị suy tim

Tác dụng

Không dùng các chất ức chế men chuyển với:

- Các muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali

- Các thuốc an thần kinh (do làm giảm tác dụng hạ HA

và có thể gây hạ HA thế đứng)

- Các NSAID và corticoid vì làm giảm tác dụng hạ HA

Chất đối vận peptid (antagonist) đầu tiên:

saralasin

Saralasin

Sarmesin

- Không hiệu quả đường uống

- Không bền chuyển hóa và có hoạt tính chủ vận một phần (partial agonist)

Chất đối vận non-peptid đầu tiên:

D/c 1-benzylimidazol-5-acetic acide

Không đủ mạnh cho mục đích lâm sàng

CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD COMPOUND)

1-Benzylimidazole-5-acetic acids, 1982, Takeda

Chemical Industries, Ltd (Japan)-US patent.

Losartan (DuP 753)

EXP 6155

DuP 753 không ảnh hưởng đối với đáp ứng với

norepinephrine, isoproterenol, vasopressin,

bradykinin, acetylcholine, histamine, và serotonin

cũng không ảnh hưởng đến enzyme chuyển hay

hoạt tính renin.

Olmesartan medoxomil

Olmesartan PomisartanPratosartan RipisartanSaprisartan potassiumSaprisartan

Tasosartan TelmisartanValsartan

THUỐC CHẸN THỤ THỂ ARB

Hoạt chất Liều

(mg/ngày)

Số lần/ngày

1 1-2 1 1-2 1 1 1-2

- CCĐ: PNCT, cho con

bú, hẹp động mạch thận 2 bên, có tiền sử phù mạch.

- Liều khởi đầu giảm 50% nếu: người lớn tuổi, phối hợp thuốc lợi tiểu

- Cho phép sử dụng cho trẻ em >=6 tuổi,

ClCr>=30ml/phút/1,73 m2

Lưu ý

In vitro cho thấy sự gắn losartan là thuận nghịch,

cạnh tranh trên receptor AT1

Hoạt tính của chuyển hóa chất losartan mạnh hơn

10-40 lần losartan

NHÓM THUỐC CHẸN KỆNH CALCI

Những tác động sinh lý như co cơ, tiết hormone,

biểu hiện gen, tổng hợp protein và kiểm sóat

những tác động nội bào khác

Sự thayđổi điệnthế tế bào từ tình trạng phân cực

(tình trạng nghỉ) sang tình trạng khử cực được kiểm

sóat bởi những kênh ion như kênh Ca2+, Na+, kênh

K+

Dòng Ca2+ đi qua

màng tế bào đến

môi trường nội

bào được kiểm

sóat bởi các lọai

kênh Ca2+ khác

nhau

voltage-gates calcium channel

receptor-activated calcium channel

ligand-gated calcium chanel

Có 6 lọai ‘voltage-gates calcium channel’

-2 có ở tim và cơ trơn mạch máu

- ‘Pore’ ở kênh calci (tiểu đơn vị α1) thể hiện vị trí tác

động chính đối với CCBs

- Khi CCBs gắn với đơn vị này, chúng thể hiện tác

động đối vận

bằng cách giảm sự đi vào ion calci qua màng tế bào

làm chậm nhịp tim, làm giảm co thắt cơ tim, cũng

như giảm co thắt mạch máu.

Kênh Ca 2+ có tính chọn lọc đối với

CCBs Vị trí gắn đối với CCBs

NHÓM DIHYDROPYRIDINE (DHP)

Nifedipin

Nicardipin Felodipin

MỐI QUAN HỆ CẤU TRÚC – TÁC ĐỘNG

- Vòng DHP là thành phần chủ yếu

cho họat tính của DHPs (sự thay thế

bằng vòng pyridin hay vòng piperidin

sẽ giảm họat tính)

- Sự thay thế tại N1 cũng sẽ giảm họat

tính của chất tương đồng DHP

- Nhóm alkyl nhỏ như methyl tại C2 và C6 có thể đóng

góp vào họat tính của DHPs (trong khi hydrogen và

nhóm phenyl ở vị trí này có thể làm giảm họat tính)

MỐI QUAN HỆ CẤU TRÚC – TÁC ĐỘNG

- Vòng phenyl tại C4 cũng quan

trọng cho họat tính tối ưu của

DHPs Sự thay vòng phenyl bằng

cycloalkyl có thể giảm họat tính

trong khi sự thay bằng dị vòng

thơm có thể gia tăng độc tính của

các chất tương đồng DHPs

- DHPs mất họat tính mạnh khi độ thân nước tăng

- Một nhóm ester tại vị trí 3 cần cho họat động trên

mạch (sẽ ảnh hưởng đến họat tính trên mạch và

khỏang thời gian tác động); trong khi nhóm ester tại vị

trí 5 có thể thêm vào tính thân dầu của phân tử

thuốc.

MỐI QUAN HỆ CẤU TRÚC – TÁC ĐỘNG

-Các đồng phân quang học có thể

có do sự thay thế không giống nhau

tại C3 và C5, sẽ tạo ra trung tâm

bất đối ở C4 Hai đối quang này sẽ

thể hiện họat tính in vitro và in vivo

khác nhau

-Mức độ thân nước / thân dầu thì rất

quan trọng trong tác động trên

mạch của DHPs Họat tính giảm khi

tỉ lệ này tăng

Dạng bào chế phẩm đóng vai trò ý nghĩa trong việc

xác định tác dụng dược lý của DHPs: DHP tác

dụng dài (amlodipin, isradipin và felodipin) hay

với dạng bào chế phóng thích kéo dài của

nifedipin cho tác dụng dược lý tốt hơn và ít tác

dụng phụ hơn (khi so sánh với thuốc tác động

ngắn)

DHP bị oxy hóa thành chất tương đồng pyridine, tiếp

theo là sự thủy giải 1 nhóm ester hoặc ở C3 hay C5

bởi esterase

SỰ CHUYỂN HÓA CỦA DHPS

Oxidised nifedipin Nifedipin

NHÓM PHENYLALKYLAMINES (PAAS)

-Dạng l (tả triền) của thuốc là dạng họat tính duy

nhất Vì chỉ có dạng tả triền là có họat tính, cho nên

bất cứ nhóm thế nào gần trung tâm bất đối đều ảnh

hưởng đến họat tính

-Nghiên cứu cũng cho thấy nhóm isopropyl không

cần thiết cho họat tính

Verapamil

-Hainhóm phenyl quan trọng trong họat tính

-Nhóm thế meta trên vòng thơm làm gia tăng

họat tính, trong khi nhóm thế ở vị trí ortho thể hiện

sự cản trở không gian cho tương tác của thuốc với

thụ thể và điều này sẽ làm giảm họat tính

-Verapamil (pKa 8,7) được thãi trừ chủ yếu bởi thận

vì ở pH sinh lý 7,4 khỏang 95% thuốc được proton

hóa

Tiapamil được cho là hiệu quả hơn các thuốc chẹn calci

khác trong nhồi máu cơ tim cấp.

N bởi những nhóm SO2.

NHÓM BENZOTHIAZEPIN

1,4-benzothiazepine

Tính đồng phân lập thể là quan trọng trong benzothiazepin

(BTZs) do sự hiện diện của 2 trung tâm bất đối ở C2 và C3

của vòng 1,5-benzothiazepin với họat tính dãn mạch do bởi

dạngciscủa thuốc.

Nhóm thế alkylaminoalkyl ở N5 đóng vai trò quan trọng

trong họat tính của BTZs, lọai nhóm thế ở N5 bằng cách

dealkyl hóa dẫn đến sự bất họat hợp chất này.

Diltiazem được sử dụng ở dạng muối HCl Sử dụng tương tự

Tác dụng phụ

-Các dạng bào chế phóng thích chậm (long acting- tác

dụng kéo dài) sẽ gây ra một sự gia tăng chậm hơn nồng

độ DHP trong máu, điều này có thể gây ra tác dụng phụ

ít hơn khi so sánh với dạng tác dụng nhanh.

-Nhức đầu, chóng mặt, dãn mạch cấp tính, đỏ bừng

(flushing), tim đập nhanh là tác dụng phụ ít phổ biến đối

với alkylphenylamin khi so với DHP.

-Táo bón được xem là tác dụng phụ đặc trưng đối với

nhóm phenylalkylamin (ngọai trừ gallopamin) do khả

năng tương tác với kênh calci của cơ trơn trong ruột.

- Tác dụng phụ của benzothiazepine dường như là phụ

thuộc liều (bao gồm, nhức đầu, phù),

THUỐC CHẸN KÊNH Ca

Hoạt chất Liều

(mg/ngày)

Số lần/ngày

3-4 2-3 1 2 1 1

- Không dùng Nifedipin

và Nicardipin phóng thích nhanh

- TDP: đỏ bừng mặt,

phù ngoại biên

- CCĐ: BN rối loạn

chức năng thất trái, Suy tim (trừ

Amlodipine, Felodipine); nhịp chậm xoang, Block A-

V

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ GIAO CẢM

1 1 2 1 1 2 1 2 2 2

- Không ngưng thuốc đột ngột

- Không sử dụng blockers không chọn lọc: hen suyễn, suy tim

β Che dấu dấu hiệu

hạ đường huyết.

CẤU TRÚC TỔNG QUÁT CỦA CÁC THUỐC CHẸN β

-Giảm nhịp tim, giảm sức co bóp tim

-Giảm hoạt hoá hệ Renin

-Rối loạn chuyển hoá lipid

-Rối loạn dung nạp glucose

3 NHÓM CHẸN THỤ THỂ β(beta)

Cấu trúc tương đồng noradrenalin

Tranh chấp với norepinephrin trên receptor

-1 và -2 (chủ yếu là  -1 có ở cơ tim) làm

mất sự hoạt hoá trên các receptor này dẫn tới

giảm co bóp tim, hạ tần số tim dẫn tới hạ huyết

áp.

Noradrenalin

Nadolol Timolol

Cơ chế tác động

Chú ý:  -2 có nhiều ở các cơ trơn khác mà không có ở cơ tim

nên cẩn thận khi dùng cho những bệnh nhân bị cao huyết áp

kèm hen suyễn.

THUỐC CHẸN BETAChỉ định

Tăng huyết áp nhẹ và vừa nhất là cường giao cảm có

stress, thiếu máu cục bộ và nhất là có trải qua nhồi

máu cơ tim

Chống chỉ định

Suy tim ứ đọng, hen phế quản, đái tháo đường

Tác dụng phụ

Suy tim, co thắt phế quản, rối loạn lipid huyết, trầm

cảm, buồn nôn, suy giảm tình dục

-Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích

noradrenaline

Guanethidine Bretylium tosylate

-Thuốc tác động lên sự STH noradrenaline

Prazosin, tetrazosin và doxazosin

- Tác nhân chẹn hạch (Ganglionic blockers)

Trimethaphan

5 THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN THẦN KINH GIAO CẢM

- Noradrenaline được dự trữ trong những túi phospholipid trong

tận cùng thần kinh.

- Sự phóng thích noradrenaline được trung gian hóa (mediated)

bởi ion Ca 2+ , nó làm cho túi hòa lẫn với màng của tận cùng

thần kinh và do đó phóng thích noradrenalin vào khe synap.

THUỐC ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ DỰ TRỮ VÀ PHÓNG THÍCH

NORADRENALINE

-Guanidine là một base rất mạnh với pka khoảng 13.65, do đó

có thể tạomuối ngay cả với acid rất yếu (do sự bền hóa cộng

hưởng).

-Mức đối xứng cao của ion guanidinium và sự ion hóa hoàn

toàn của nó với điện tích được phân bố trên hoàn toàn một

ion lớn khiến cho nó có thể bắt chước những ion vô cơ ở một

mức độ nào đó.

GUANETHIDINE

Khả năng bắt chước một ion vô cơ có thể giải thích cho khả

năng guanethidine ức chế Ca 2+ ( ion này làm gia tăng sự

hòa lẫn (fusion) của túi chứa noradrenaline với màng của

một neuron) và do đó tác động như một chất hạ huyết áp.

Guanethidine làm giảm sự phóng thích noradrenaline

Thuốc này không được sử dụng rộng rãi vì có thể gây ra hạ

Bretylium tosylate hoạt động theo cách tương tự guanethidine

và được dùng trong hồi sức.

Dạng bào chế thuốc tiêm bretylium tosylat 50mg/mL.

-Methyl dopa được dùng như một thuốc hạ huyết áp:

hữu ích vì an toàn trong điều trị cao HA trong

asthmatics, trongtrường hợp suy tim (ít thay đổi nhịp

tim)

-Tuy nhiên có những tác dụng phụ như: giảm khả

năng hoạt động trí óc, hạ HA thế đứng nhẹ, đau đầu,

khô miệng, buồn nôn, táo bón

Clonidine

CHẤT CHỦ VẬN Α2

Thụ thể α2 tiền synap thực hiện chức năng chủ yếu như một cơ

chế feedback ở đó noradrenaline được phóng thích vào khe

synap tự nó ức chế sự phóng thích xa hơn. Do đó sự phóng

thích nor adrenaline bị ức chế và mạch máu bị dãn.

Clonidine: hợp chất imidazole, chọn lọc trên thụ thể

α2 tiền synap, ức chế sự phóng thích nor adrenaline

Clonidineít được kê toa hơn các tác nhân hạ HA khác

bởi vì nó có thể tạo tác động ‘rebound’ khi ngừng sử

dụng, đưa đến cao HA nặng (hypertensive crisis)

Xylometazoline (chủ vận thụ thể α1 mạch máu )

Cơ quan Thụ thể 1 Thụ thể

1 Thụ thể 2 Tác động

(tim đập nhanh)Mạch máu(sợi

Có nhiều thuốc có tác dụng đối vận cả 2 thụ thể α1 và

α2 và vài chất thì chọn lọc trên thụ thể α1 Không có

Phenoxybenzamine còn được dùng trong điều khiển

‘phaeochromocytoma’

Phaeochromocytoma: extra-adrenal chromaffin tissue

that failed to involute after birth[1] and secretes high

amounts of catecholamines, mostly norepinephrine,

plusepinephrine to a lesser extent

PHENOXYBENZAMINE

Chế phẩm tiêm 10mg/ml phentolamine mesilat

Thuộc về nhóm hợp chất

imidazoline như xylometazoline

nhưng chức năng là một chất đối

vận thụ thể α hơn là chủ vận

Chỉ định chính của phentolamine là

trong điều khiển pheochromocytoma

PRAZOSIN, TERAZOSIN VÀ DOXAZOSIN

Chế phẩm :

- Prazosin HCl viên nén 0.5 mg ; -Tetrazosin HCl viên nén 1,2,10 mg

- Doxazosin maleat viên nén 1mg.

 Dẫn chất của 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl

 Prazosin là chất chẹn chọn lọc thụ thể α1

 Được dùng điều trị cao HA, tác động giảm áp suất máu mà

không ảnh hưởng đến tim.

Alfuzosin

Prazocin HCl

Terazosin Doxazosin

- Còn được dùng trong trường hợp ứ tiểu bằng cách

gia tăng sự đi tiểu thông qua sự dãn cơ vòng bàng

quang (sphincter of the bladder) qua trung gian thụ

thể α1.(Ngược với tác động của ephedrine)

Terazosin

- Terazosin và doxazosin rất tương tự về cấu trúc của

prazosin và có cùng chỉ định Tetrazosin có một

half-life huyết tương dài hơn prazosin, nên được dùng ở

liều một lần/ngày

Doxazosin

Alfuzosin

TÁC NHÂN CHẸN HẠCH (GANGLIONIC BLOCKERS)

-Chẹn tín hiệu acetylcholine sau hạch đối với cả

thần kinh giao cảm lẫn đối giao cảm

-Đối với những mô chịu tác động của cả hai loại, tác

động rõ ràng của sự chẹn này phụ thuộc vào trương

lực ưu thế của mô (predominant tone)

- Sự thiếu tính chọn lọc trong tác động.

- Sự thay đổi lớn giữa các cá thể trong đáp ứng

Hạn chế việc sử dụng trong lâm sàng

- Sự chẹn thụ thể nicotinic ở hạch sẽ ngừng sự

phóng tác động (discharge) giao cảm ở tĩnh mạch

và động mạch, đưa đến giãn mạch

Hexamethonium là một tác nhân amoni bậc 4 Đây là

liệu pháp trị cao HA thành công đầu tiên Tuy vậy do