Bài 13 thuốc điều trị tăng huyết áp

-Thuốc giãn động tĩnh mạch -Thuốc chẹn kênh Calci CCB -Thuốc lợi tiểu -Thuốc tác động hệ RAA +Thuốc ức chế men chuyển iCE +Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II AT1 +Thuốc ức chế trực tiếp

BÀI 13: THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

I ĐẠI CƯƠNG:

-Cung lượng tim phụ thuộc vào thể tích tuần hoàn (gây ảnh hưởng đến thể tích thất trái) và hoạt động của tim (tim tăng co bóp  thể tích nhát bóp tăng, tần số tim tăng cũng

làm tăng CO)

-Sức cản ngoại biên = tổng lực cản của tất cả cơ trơn động mạch trong cơ thể trong

đó quyết định là lực cản cơ trơn tiểu động mạch, khi cơ trơn TĐM co lại, thì sức cản ngoại biên sẽ tăng lên, hay nói cách khác là sự đề kháng ngoại biên tăng lên

Vậy HA tăng khi: tăng CO, tăng sức cản ngoại biên

Ngoài ra còn có cơ chế tự điều chỉnh của:

-Hệ Renin-Angiotensin:

+Renin tiết ra khi: giảm thể tích máu đến thận (HA thấp, mất thể tích tuần hoan, giảm Na máu (sử dụng các thuốc làm tăng thải Natri) và tăng hoạt động giao cảm (liên quan tới thụ thể β1) )

+2 đáp ứng lên mạch máu gây co mạch  tăng sức cản ngoại biên; tăng tiết Aldosteron trên ống thận tái hấp thu muối nước  tăng thể tích tuần hoàn  tăng

CO Từ đó  tăng HA

-Phản xạ áp suất (phản xạ nhịp nhanh) (bình thường phản xạ này giúp cơ thể chúng ta khi thay đổi tư thế đột ngột không bị hạ huyết áp tư thế đứng) (khi sử dụng các thuốc có tác dụng giãn mạch mạnh và nhanh, thì áp lực trong lòng mạch sẽ giảm xuống, dẫn tới hiện tượng phản xạ áp suất để bù trừ lại, nhận biết bằng dấu hiệu: nhịp tim nhanh) Đây là phản xạ bù trừ đôi khi có lợi đôi khi không có lợi

Sơ đồ miêu tả các yếu tố ảnh hưởng đến HA ( ở các bệnh nhân tăng HA vô căn hay nguyên phát): bị ảnh hưởng ít nhất 1 trong 4 yếu tố dưới đây

1 Sức đề kháng của cơ trơn tiểu động mạch: thông qua sự co của mạch máu, co tăng

SCNB

=> Thụ thể α1) , α2

2 Sức chứa của tĩnh mạch (hồ chứa các tĩnh mạch): nếu các hồ chứa tĩnh mạch này giãn

nở tốt thì máu sẽ ở ngoại biên nhiều hơn, giãn nở khọng tốt thì lượng máu về tâm nhĩ nhiều hơn tăng lượng máu về thất trái  tăng CO

=> Thụ thể α

3 CO: (như trên)

=> Thụ thể β1)

4 Thận: hệ RAA (như trên)

=> Thụ thể β1)

Hệ TK giao cảm: chi phối các vị trí trên thông qua các thụ thể giao cảm

*Có 3 cơ chế bệnh sinh chính trong bệnh THA:

1) Hoạt động của hệ RAA dùng thuốc có tác dụng ức chế hoạt động hệ RAA

2 Ứ muối nướcdùng thuốc có tác dụng tăng đào thải muối nước ra ngoài

3 Cường giao cảmdùng thuốc ức chế giao cảm

=> Nên chọn lựa thuốc phù hợp với từng cơ chế bệnh sinh của tăng HA, đánh vào yếu tố bệnh sinh nổi trội của bệnh nhân

II PHÂN LOẠI THUỐC

Trong điều trị chia làm 5 nhóm chính

-Thuốc tác động hệ giao cảm

+Thuốc tác động hệ TKTW (hiện nay không sử dụng nữa) +Thuốc ức chế TK giao cảm (hiện nay không sử dụng nữa) +Thuốc ức chế thụ thể giao cảm

-Thuốc giãn động tĩnh mạch

-Thuốc chẹn kênh Calci (CCB)

-Thuốc lợi tiểu

-Thuốc tác động hệ RAA

+Thuốc ức chế men chuyển (iCE) +Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II (AT1) ) +Thuốc ức chế trực tiếp Renin

Phân loại theo hướng dẫn điều trị (giống sách) thì phân loại theo thứ tự ưu tiên dùng trong điều trị, 7 nhóm

III.CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

1.Methyldopa:

*Đối với người suy thận nhóm thuốc ưu tiên hàng đầu không phải là methydopa, nhưng

có lợi điểm là không phụ thuộc vào lưu lượng máu đến thận nên vẫn có hiệu quả  dùng cho tăng huyết áp ở người suy thận tới hiện nay!!

*Đối với phụ nữ mang thai, dùng an toàn!!

*Ngoài ra còn một đối tượng khác sử dụng Methyldopa là bệnh nhân có bệnh mạch vành, nhưng ngày nay có nhiều thuốc khác có lợi điểm lớn hơn nên không dùng ưu tiên Methydopa cho nhóm đối tượng này

*Tác dụng phụ gây an thần, trầm cảm cần được chú ý KHÔNG dùng cho bệnh nhân có tiền sử trầm cảm Và các bệnh nhân có bệnh tai biến mạch máu não/tăng HA khi dùng

Methyldopa sẽ gây nhầm lẫn với các bệnh nhân có rối loạn tri giác lơ mơ hôn mê do tác dụng an thần

*TDP giữ muối nước khi dùng lâu  làm tăng thể tích tuần hoàn  làm ngược lại tác

dụng điều -> phải phối hợp các thuốc lợi tiểu khi dùng lâu

*Gây tăng transaminase gan -> gây triệu chứng giống viêm gan -> không dùng cho BN

có bệnh gan

*Gây hạ huyết áp tư thế, cần lưu ý đặc biệt đối tượng người cao tuổi

*Gây thiếu máu máu tán huyết với test Coombs (+) do sản sinh ra kháng thể kháng

hồng cầu

2 Clonidine:

*Không sử dụng cho các đối tượng sau vì tác dụng an thần:

+Làm nghề lái tàu, xe, điều khiển máy móc

+TRẺ EM

+Người cao tuổi: do khi dùng thuốc, tác dụng phụ gây ngủ, nhưng ngủ không sâu,

sau khi tỉnh dậy vẫn không tỉnh hoàn toàn, tăng nguy cơ té ngã

*Tác dụng phụ khô miệng táo bón gây khó chịu, đặc biệt không có lợi cho người cao tuổi

và người có bệnh mạch vành, có thể nguy hiểm

*Hiện tượng dội ngược: cơ chế điều hòa xuống số lượng thụ thể α2 (khi kích hoạt thụ thể α thì giảm phóng thích Nor-Epinephrin, nên làm giảm số lượng thụ thể α2, đến khi ngưng thuốc đột ngột thì thụ thể α quá ít sẽ dẫn tới Nor-Epinephrine nhiều quá không bị phân hủy sẽ gây cường giao cảm)(ngược lại với ức chế beta) hậu quả dẫn

tới tăng HA đột ngột, tăng nhịp tim, tăng co bóp cơ tim đột ngột  biến cố: NMCT mới, khởi phát cơn đau thắt ngực mới

*Hội chứng cai thuốc

3 Thuốc ức chế thụ thể:

Các thuốc có _ZOSIN

Ức chế chọn lọc α1) ngày nay, chỉ định của nó ưu tiên cho điều trị bướu lành tiền liệt tuyến (UC α2) mà điều trị THA không phải là ưu tiên hàng đầu

Có 2 tác dụng phụ cần chú ý khi dùng ức chế α chọn lọc là:

-Hạ HA tư thế đứng

-Phản xạ nhịp nhanh

Ức chế beta có 4 nhóm: (đã học) chống chỉ định và tác dụng phụ đều giống nhau Cần chú ý: tác dụng giãn mạch, hạ áp của UC β1) với UC beta không chọn lọc là tương đương nhau, vì chỉ chọn tác dụng trên thụ thể β1) , nhưng khác nhau ở chỗ, nhóm tác

động ức chế chọn lọc β1) ít làm co cơ trơn động mạch ngoại biên, ít gây co thắt cơ trơn KPQ, ít tác dụng trên chuyển hóa

4 Thuốc giãn mạch:

*Giãn động mạch (NHỜ TÁC DỤNG MỞ KÊNH K+)

Các thuốc này gây giãn cơ trơn động mạch rất mạnh, nên có thể sử dụng trong cấp cứu cơn tăng huyết áp Có một tác dụng phụ chung của nhóm này là: Phản xạ nhịp nhanh (phản xạ giao cảm)

CHÚ Ý: Hydralazin dùng trị tăng huyết áp cho phụ nữ có thai

*Giãn động tĩnh mạch (Nitrate – Sodium nitroprusside) dùng trong chống cơn đau thắt ngực

Tác dụng hạ áp rất mạnh nên sử dụng trong cấp cứu cơn tăng huyết áp và người

ta không sử dụng trong bệnh mạch vành, bởi vì tác dụng hạ HA là tác dụng không có lợi cho bệnh mạch vành

5 Thuốc ức chế kênh Calci (CCB)

Có 4 loại kênh Calci: L, T, P, N Thuốc này tác động vào kênh L Vì kênh Calci

loại L hiện diện nhiều ở cơ trơn động mạch, cơ tim, cơ trơn khí phế quản, tiêu hóa, tử cung

Câu hỏi: dùng CCB có làm thay đổi nồng độ Calci máu hay không?  KHÔNG, bởi vì CCB tác dụng ức chế chọn lọc kênh Calci loại L, nên các kênh khác Calci vẫn vào bình thường

Chú ý: TÁC ĐỘNG GIÃN MẠCH CỦA CCB CHỈ TÁC ĐỘNG TRÊN CƠ TRƠN

ĐỘNG MẠCH MÀ KHÔNG LIÊN QUAN TỚI TĨNH MẠCH.

*Tác động hạ huyết áp của cả 2 nhóm DHP (Nifedipin) và Non-DHP (Verapamil và

Diltiazem) là như nhau, nhưng khác nhau ở vị trí tác động

- DHP (tác động trên mạch nhiều hơn gây giãn mạch, nên các tác dụng phụ cũng liên

quan đến giãn mạch – xem bảng dưới)

- Non-DHP (tác dụng trên tim nhiều hơn gây chậm nhịp, chậm dẫn truyền nhĩ thất và giảm lực co bóp cơ tim, nên các tác dụng phụ cũng liên quan đến tim – xem bảng dưới)

Nifedipin (DHP) có tác dụng giãn cơ trơn động mạch mạnh nhất là chủ yếu, tác động trên sức co bóp cơ tim có nhưng ít, tác động trên nhịp và nút nhĩ thất là không có

=> có thể gây phản xạ nhịp nhanh (phản xạ giao cảm)

Verapamil có tác dụng giảm sức co bóp cơ tim mạnh nhất và thời gian dẫn truyền nhĩ thất mạnh mẽ nhất

Diltiazem là thuốc có tác dụng trung gian giữa 2 thuốc trên

*Chỉ định: xem slide

*Tác dụng phụ và Chống chỉ định:

Tác

dụng

phụ

+Đỏ bừng mặt

+Chóng mặt, hạ huyết áp tư thế

+Nhức đầu dữ dội (giãn mạch não tăng ALNS)

+Tụt huyết áp

+Phù chi do tăng ALTT mao mạch

+Giảm nhịp tim +Giảm SCBCT +Ức chế dẫn truyền nhĩ thất

Chống

chỉ

định

+Hẹp van ĐMC (do liên quan đến việc chênh

lệch áp suất giữa động mạch chủ và buồng thất )

+Bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn: dòng máu đi từ

buồng thất ra động mạch bị cản trở bởi vùng vách

liên thất (phì đại không đồng tâm) nên không sử

dụng thuốc có tác dụng giãn mạch

+Đe dọa NMCT, đau thắt ngực không ổn định

Bệnh nhân bị mất cân bằng giữa việc cung cấp oxy

và sử dụng oxy Khi sử dụng DHP tác dụng nhanh có

tác dụng giãn mạch vành, làm tăng cung cấp oxy cho

tế bào cơ tim nhưng bị phản xạ nhịp nhanh làm cho

tim đập nhanh hơn  nhu cầu sử dụng oxy lại tăng

+ HC suy nút xoang + Nhịp tim quá chậm + Block nhĩ thất độ 2 trở lên

+ Suy tim tâm thu nặng + Ngộ độc digitalis + Sử dụng ức chế Beta

+Suy tim nặng  tương tự, vì sợ phản xạ nhịp

nhanh, làm nặng hơn tình trạng suy tim

6 Thuốc ức chế men chuyển (CEi): _PRIL (ĐẶC BIỆT CHÚ Ý: KHÔNG GÂY PHẢN XẠ NGHỊCH – PHẢN XẠ GIAO CẢM)

*Bệnh nhân suy tim ưu tiên hàng đầu dùng CEi, dùng với mục đích dự phòng, chống sự hình thành của Angiotensin II, tái cấu trúc cơ tim, giảm tỉ lệ tử vong cho bệnh nhân

*Trên thận giãn động mạch đi nhiều hơn giãn động mạch đến, làm cho giảm ALLCT,

làm giảm sự tổn thương trên màng lọc cầu thận, ngoài ra trên mô có tác dụng giảm Angiotensin tại mô -> tác dụng bảo vệ mô

*Lượng men chuyển trong tuần hoàn chỉ chiếm 1) 0%, còn lại nằm tại các mô Cho nên các tác dụng của iCE trong tuần hoàn là nhanh và ngắn, hạ huyết áp theo mong muốn Còn các tác dụng kéo dài là tác dụng bảo vệ các cơ quan đích

*Nên dùng liều khởi đầu bằng một nửa liều khuyến cáo sau đó tăng dần trong trường hợp không đánh giá được tình trạng mất nước, sử dụng lợi tiểu trước đó hay hạn chế muối của bệnh nhân, để tránh gây hiện tượng tụt huyết áp nặng ở những bệnh nhân sử dụng CEi lần đầu

*Tác dụng phụ ho khan thay đổi từ 5-20% tùy loại thuốc, không gây nguy hiểm tính mạng, nhưng gây ho nhiều về đêm  mất ngủ  bệnh nhân có thể không chịu đựng được tình trạng này gọi là bệnh nhân không dung nạp với thuốc ức chế men chuyển, khi

đó phải chuyển thuốc khác

Trong điều trị THA bằng nhóm CEi thì tác dụng hạ huyết áp là tác dụng cộng hưởng Do tác động dãn mạch nhờ vào Angiotensin II và Bradikinin

*Tác dụng phụ: GÂY TỤT HUYẾT ÁP NẶNG VỚI LIỀU KHỞI ĐẦU , phù mạch,

ho khan

*CHỐNG CHỈ ĐỊNH:

-Phụ nữ mang thai và cho con bú: vì có thể gây thiểu ối, giảm sản phổi thận,

chậm phát triển thai, chết thai, vô niệu ở trẻ sơ sinh và tử vong

-Hẹp khít van ĐMC

-Hẹp đm thận 2 bên hoặc 1) bên đối với người chỉ có 1) thân

-Suy thận nặng (ĐLCT<25mL/phút)

-Kali máu >5,5mmol/lít (vì CEi gây giữ kali do giảm tiết Aldosteron)

*NÊN DÙNG CEI (giãn tĩnh mạch > động mạch) KẾT HỢP VỚI THUỐC CCB (giãn động mạch) để giảm thiểu tác dụng phụ của CCB

*CEi thường dùng 1) lần trong ngày nhưng riêng Captopril phải dùng ít nhất từ 2-3 lần/ ngày mới đủ có tác dụng hạ huyết áp

7 Chẹn thụ thể Angiotensin II (AT1) (viết tắt ARB) _SARTAN

Vì thụ thể AT1) của Angiotensin II có 2 tác dụng có ý nghĩa trong huyết áp là tác dụng gây co mạch và tăng tiết Aldosterone nên người ta dùng thuốc ức chế thụ thể

Angiotensin II để hạn chế các tác dụng phụ của CEi (phù mạch, ho khan)

Ngoài ra, người ta còn thấy rằng, không chỉ có men chuyển có khả năng chuyển Angiotensin thành Angiotensin II, mà Angiotensin II còn được hình thành qua các con đường khác (trực tiếp từ Angiotensin, từ Angiotensin I) nhờ các enzym, gọi là enzym NON-ACE như Chymase, Cathepsin G, tPA, tonin, GAGE…Các Angiotensin này gọi là Angiotensin II lọt lưới -> dùng chẹn thụ thể tốt hơn trong nhiều trường hợp

Chú ý: ARB vẫn gây tác dụng phụ ho khan và phù mạch, nhưng ÍT HƠN nhiều

so với CEi

*Điểm khác cơ bản nhất của CEi và ARB

-Khi dùng CEi sẽ ức chế toàn bộ Angiotensin I chuyển thành Angiotensin II, nên

các tác động trên thụ thể sẽ giảm hết

-Khi dùng ARB, chỉ có thụ thể AT1 bị bất hoạt, Angiotensin II sẽ gắn lên các

thụ thể còn lại, mang lại các tác hại và còn đang nghiên cứu

Cho nên: Sử dụng CEi trước, khi nào bệnh nhân không dung nạp được CEi thì mới

sử dụng ARB (QUAN TRỌNG)

*Các thuốc ARB hầu hết sử dụng 1) lần trong ngày, ngoại trừ Losartan và Eprosartan có khi sử dụng 2 lần/ngày

*Hay gặp trên lâm sàng: Losartan, Telmisartan, Irbesartan

8 Thuốc ức chế trực tiếp Renin: Aliskiren (2007, thuốc mới)

*Kì vọng: ÍT (HẦU NHƯ KHÔNG) gây ho khan và phù mạch

Phối hợp với CEi và ARB, ức chế 2 khâu trong 1) quá trình chuyển hóa, làm

tăng tác dụng Tuy nhiên việc hết hợp các nhóm thuốc tác động hệ RAA hiện nay KHÔNG ĐƯỢC SỬ DỤNG

Một số câu hỏi:

Câu hỏi 1: Metyldopa dùng cho BN tăng huyết áp có suy thận do lợi điểm -> không phụ

thuộc lượng máu đến thận

Câu hỏi 2: Thuốc dùng điều trị tăng huyết áp cho phụ nữ có thai an toàn -> Methyldopa

Câu hỏi 3: Methyldopa không dùng cho người bệnh gan vì -> Làm tăng transamine gan

gây ra triệu chứng giống viêm gan

Câu hỏi 4: Thuốc chỉ định dùng trong cấp cứu cơn tăng huyết áp -> Sodium

nitroprusside

Câu hỏi 5: Thuốc chẹn kênh canxi có đặc điểm quan trọng -> Chỉ tác động trên cơ trơn

động mạch chứ không tác dụng lên tĩnh mạch

Câu hỏi 6: Thuốc chẹn kênh canxi có làm thay đổi nồng độ Ca+ máu không vì sao? ->

Không làm thay đổi vì chỉ tác động chọn lọc trên kênh L, các kênh khác vẫn bình thường

Câu hỏi 7: Tác dụng hạ huyết áp của thuốc ức chế men chuyển CEAi là -> cộng hưởng Câu hỏi 8: CEi thường dùng 1) lần trong ngày, ngoại trừ -> Captopril