cac thuoc dieu tri cao huyet ap

Sinh lý vận chuyển Na, H2O của tb ống thận và cơ chế của thuốc lợi tiểu - Quá trình tái hấp thu Na theo cơ chế chủ động - Quá trình tái hấp thu nước chủ yếu theo cơ chế thụ động phụ thuộ

CÁC NHÓM THUỐC

ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

BCV: Bs Lê Hồng Hà BVCC Trưng Vương http://ykhoavn.net http://giangduongykhoa.net

1 Nhóm thuốc lợi tiểu:

- Nhóm thuốc lợi tiểu gây mất kali

+ Lợi tiểu có thủy ngân + Nhóm thuốc ức chế cacbonic anhydrase + Lợi tiểu thiazid

+ Lợi tiểu quai

- Nhóm thuốc lợi tiểu giữ kali:

+ Nhóm thuốc kháng aldosterol + Nhóm triamteren

+ Nhóm amilorid

- Nhóm thuốc kết hợp: Để khắc phục nhược điểm của thuốc lợi tiểu gây

giảm kali máu người ta phối hợp 2 loại thuốc lợi tiểu mất kali và không mất kali:

+ Moduretic: amilorid+ thiazid + Cycloteriam: triamteren + thiazid

2 Nhóm thuốc giãn mạch:

- Nhóm thuốc chẹn calci

- Nhóm thuốc ức chế men chuyển

- Nhóm thuốc ức chế TCT AT1 của Angiotensin II

- Nhóm thuốc giãn mạch trực tiếp: hydralazin

3 Nhóm thuốc tác dụng trên hệ giao cảm:

- Kích thích TCT α2 trung ương: α-methyl dopa: BD Aldomet

- Thuốc liệt hạch giao cảm: Trimethaphan: BD Arfonat

- Tác động lên sợi giao cảm hậu hạch: reserpin

- Ức chế TCT giao cảm:

+ Ức chế TCT β + Ức chế TCT α1: prazosin + Ức chế cả TCT α1 và TCT β: Carvedilol

4 An thần

Nguyên tắc chung khi dùng thu c ốc

-Hạ HA < 140/90mmHg hoặc < 130/80 trên bệnh nhân ĐTĐ hoặc suy thận mạn -Không hạ HA nhanh

-Chú ý đến tỷ lệ đáy đỉnh của thuốc

-Lựa chọn thuốc cần quan tâm đến bệnh nội khoa phối hợp

THUỐC LỢI TIỂU

Các loại thuốc lợi tiểu sử dụng trong điều trị THA

Loại Thuốc (tên thương mại) Liều thông thường Số lần/ngày

Các cơ chế về các biến chứng do điều trị lợi tiểu lâu dài

Lợi tiểu

 tái hấp thụ Na+ (và Mg++) ở thận Giảm Magnesium máu Giảm Natri máu Tiểu ra muối và nước

 Thể tích tuần hoàn

 Cung lượng tim  lưu lượng máu thận  hoạt tính renin huyết tương

Hạ HA tư thế đứng Giảm độ lọc cầu thận  Aldosterone

Tiểu ra Kali

 Dung nạp đường

Giảm kali máu Tăng cholesterol máu

Tăng azote (BUN)

trước thận

 tái hấp thu

ống lượng gần

 độ thanh thải acid uric

 độ Calci chlorua thanh thải

Tăng acid uric máu Tăng calci máu

 tái hấp thu Ca++ ống lượng xa

Nguyên tắc sử dụng lợi tiểu điều trị THA:

- Dùng liều thấp nhất có thể được.

- Nên dùng thuốc có tác dụng dài vừa phải

- Hạn chế muối natri < 100mmol/ngày

- Tăng kali trong thức ăn hàng ngày.

- Hạn chế sử dụng đồng thời thuốc nhuận trường.

- Nên phối hợp lợi tiểu mất kali với lợi tiểu giữ kali

THUOÁC CHEÏN BETA

- Chẹn bêta hoặc lợi tiểu lựa chọn đầu tiên điều trị THA không có chỉ định bắt buộc

- Lựa chọn thuốc chẹn bêta cho phù hợp tình trạng người bệnh

+ Tính chọn lọc bêta 1 (đvbn bệnh phổi)

+ Hoạt tính giống giao cảm nội tại (ISA) (đvbn nhịp chậm)

+ Tính tan trong mỡ hay tan trong nước (đvbn ác mộng) + Có kèm ức chế alpha không

- Tác dụng phụ:

+ Cảm giác mệt, mất ngủ + Ác mộng, ảo giác

+ Chậm nhịp tim + Co mạch ngoại vi.

+ THA có kèm suy tim

- Cần chú ý dễ làm hạ HA tư thế đứng.

Phân loại các chẹn bêta sử dụng trong điều trị THA

Loại Thuốc (tên thương mại) Liều thông thường Số lần/ngày

(giới hạn, mg/ngày)

Chẹn bêta Atenolol (Tenormin)+ 25-100 1

Chẹn bêta có hoạt Acebutolol (Sectral)+ 200-800 2

tính giống giao Penbutolol (Levatol) 10-40 1

cảm nội tại Pindolol (Visken) 10-40 2

Chẹn alpha vàbêtaCarvedilol (Dilatrend) 12.5-50 2

THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN

Men chuyển

Ứ natri

Thuốc chẹn giao cảm (1)

Ức chế Renin

(2)

Cấu trúc cạnh

vi cầu thận Renin Angiotensin I

Chất nền của Renin Thuốc UCMC (3)

Angiotensin II Thuốc chẹn

angiotensin (4)

Tổng hợp aldeosterone 

Đặc tính các thuốc ỨCMC

Thuốc Tên Nối kẽm Tiền chất Đào thải Thời gian Mức điều

thương mại đường tác dụng (giờ) trị (mg)

Benazepril Lotensin Carboxyl có thận 24 5-40

Captopri Lopril, Sulfhydryl không thận 6-12 25-150

Capoten

Cilazapril Carboxyl có thận 24+ 2.5-5.0

Enalapri Renitec, Carboxyl có thận 18-24 5-40

Vasotec

Fosinopril Monopril Phosphoryl có thận 24 10-40

Lisinopril Prinivil,

Zestril Carboxyl không thận-gan 24 5-40

Moexipril Univasc Carboxyl có thận 12-18 7.5-30.0

Perindopril Coversyl Carboxyl có thận 24 4-16

Quinapril Accupril Carboxyl có thận 24 5-80

Ramipril Altace Carboxyl có thận 24 1.25-20.0

Spirapril Carboxyl có gan 24 12.5-50.0

Trandolapril Mavik Carboxyl có thận 24+ 1-8

Cơ chế tác dụng của UCMC

- UCMC ngăn cản chuyển Angiotensin I thành Angiotensin II

- Ngăn phân hủy Bradykinin => làm giãn mạch

- Giảm tiết aldosterone => tăng bài tiết natri.

- Tăng hoạt 11 -hydroxysteroid dehydrogenase => bài tiết natri.

- Giảm tăng hoạt giao cảm khi dãn mạch, => dãn mạch nhưng tần số tim không tăng

- Giảm tiết endothelin

- Cải thiện chức năng nội mạc.

Hiệu quả

- Giảm độ cứng của động mạch

- Giảm phì đại cơ tim và phì đại thành mạch

- Giảm sợi hóa cơ tim

- Giảm phì đại thất trái

- Tăng lưu lượng máu ĐMV

- Bảo vệ thận trên b/n ĐTĐ và bệnh nhân có protein niệu

-BK : bradykinin-Renin blockade : chẹn renin -Non ACE : không theo đường men chuyển-ACE inhibotors : UCMC

-A II RECEPTOR ANTAGONIST : chẹn thụ thể AT 1 của AG II

Hậu quả của ức chế hệ thống renin-angiotensin

Sử dụng UCMC trong điều trị THA

- Đơn trị liệu hoặc phối hợp

- Có bệnh nội khoa phối hợp

+ Suy tim

+ Sau NMCT

+ Nguy cơ bệnh ĐMV

+ ĐTĐ, bệnh thận mạn và sau đột quỵ

Tác dụng phụ của UCMC

- Tăng kali máu: qua đặc tính giảm tiết aldosterone của UCMC

- Hạ đường huyết: qua đặc tính tăng nhậy cảm với insuline của UCMC.

- Ngăn cản erythropoietin => làm thiếu máu.

- Suy giảm chức năng thận

- Ho và co phế quản: do bradykinin, di truyền

- Dị ứng kiểu phù mạch và sốc phản vệ Rất hiếm 0,1-0,2%

- Rối loạn vị giác: thường ít hậu quả

- Giảm bạch cầu: chỉ xảy ra ở b/n suy thận sử dụng UCMC

- Không dùng ở phụ nữ có thai do nguy cơ đối với thai nhi

THUOÁC CHEÏN THUÏ THEÅ

ANGIOTENSIN II

Các thuốc chẹn thụ thể angiotensin II

Tên thương mại bán hủy chuyển

Cơ chế:

Chẹn thụ thể AGII đẩy angiotensin II ra khỏi thụ thể AT 1, trong khi nồng độ

AGII tăng cao trong tuần hoàn

Angiotensin I có thể chuyển thành angiotensin II qua đường men chymase và vài đường khác => thuốc chẹn thụ thể AG II sẽ ngăn chặn angiotensin II hoàn toàn hơn UCMC.

Ưu điểm

- Ít bị ho so với UCMC

- Hiệu quả trong suy thận mạn

- Giảm protein niệu

- Giảm từ 20-30% tiến triển đến suy thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp II

THUỐC ỨC CHẾ CALCI

Thuốc ức chế calci gồm 2 nhóm

- Nhóm không dihydropyridine:

+ Verapamil (dẫn chất của diphenyl – alkylamine) + Diltiazem (dẫn chất của benzothiazepine)

Hiệu quả lâm sàng

ECG ECG trong tim

Ức chế calci Co tâm thất Dãn Tần số PR QRS QT AH HV

<-> không ảnh hưởng  tăng  giảm

Hiệu quả trên mạch máu và trên tim của các ức chế calci

CÁC THUỐC HẠ ÁP KHÁC

- Các thuốc chẹn thụ thể alpha 1 và alpha 2: ít sử dụng

phenoxybenzamine (Dibenzyline)

phentolamine (Regitine)

- Các thuốc chẹn thụ thể alpha 1

prazosin (Minipress), doxazosin (Cardura), terazosin (Hytrin) chỉ được sử dụng như là thuốc thứ 2 hay thứ 3 phối hợp điều trị THA

bn THA có kèm u xơ tiền liệt tuyến thường được dùng doxazosin phối hợp với thuốc hạ HA khác do tác dụng giảm triệu chứng tắc nghẽn đường tiểu

cần chú ý tác dụng hạ huyết áp tư thế đứng ở liều đầu các thuốc này

- Các thuốc ức chế giao cảm trung ương không chọn lọc (methyldopa, clonidine, guanabenz, guanfacine) ít sử dụng

methyldopa thường sử dụng ở phụ nữ có thai bị THA

clonidine có thể hạ cơn cao huyết áp

- Hiện nay các thuốc ức chế giao cảm trung ương chọn lọc ở thụ thể I1-imidazoline (Hyperium, moxolidine-Physiotens) thường được sử dụng thay thế các thuốc trên

- Các thuốc ức chế thần kinh ngoại vi như reserpine, guanethidine (Ismelin),

guanadrel (Hylorel) và bethanidine (Lenathan) có hiệu quả hạ huyết áp qua tác dụng ức chế sự phóng thích norepinephrine ở các tế bào giao cảm ngoại vi

Reserpine là thuốc phổ biến nhất, nay ít dùng vì có nhiều tác dụng phụ (trầm cảm, loét tiêu hóa)

Các thuốc nhóm guanethidine chỉ được sử dụng khi THA rất nặng, không đáp ứng với các thuốc khác.

Các khả năng phối hợp các thuốc hạ huyết

áp

Lợi tiểu Chẹn bêta

Tham khảo thêm về cơ chế sinh lý và tác dụng của các thuốc hạ áp

1 THUỐC LỢI TIỂU

1.1 Sinh lý vận chuyển Na, H2O của tb ống thận và cơ chế của thuốc lợi tiểu

- Quá trình tái hấp thu Na theo cơ chế chủ động

- Quá trình tái hấp thu nước chủ yếu theo cơ chế thụ động phụ thuộc Na

- Để làm lượng nước tiểu lên gấp đôi cần phải tăng mức lọc cầu thận lên 100 lần hoặc làm giảm 1% quá trình tái hấp thu của ống thận => thuốc lợi tiểu hiện nay tác dụng lên quá trình tái hấp thu Na

- Quá trình tái hấp thu 1 chất

- vận chuyển từ lòng ống thận vào tế bào biểu mô ống thận (bước vận chuyển vào)

- vận chuyển từ trong tế bào ống thận ra dịch kẽ (bước vận chuyển ra),

- tái hấp thu các chất từ tổ chức kẽ vào huyết tương của lưới mao mạch quanh ống thận (lực Starling)

- Bước vận chuyển vào: Na, glucose, phosphat, lactat, citrat đi vào tb ống thận qua màng tb nhờ các chất vận chuyển

- Bước vận chuyển ra: Na trong tb được vận chuyển ra tổ chức kẽ do hoạt động của bơm

Na-K-ATPase Cứ 3 Na vận chuyển ra thì có 2 K vận chuyển vào trong tb

Năng lượng cho bơm hoạt động do quá trình thủy phân ATP cung cấp

- Quá trình vận chuyển Na và các chất ở tế bào ống lượn gần:

Ống lượn gần tái hấp thu 60-80% lượng Na dịch lọc, một phần được tái hấp thu thụ động nhưng phần lớn theo cơ chế tích cực

- Quá trình tái hấp thu Na:

+ Con đường qua tế bào: quá trình tái hấp thu Na từ dịch lòng ống lượn vào trong tế

bào, thực hiện nhờ chất vận chuyển Na/H Chất vận chuyển này là một loại protein, Tốc độ vận chuyển được điều hòa bởi vị trí nhạy cảm với pH của chất vận chuyển, tốc độ vận chuyển tăng khi

pH tế bào trở nên acid Quá trình vận chuyển Natri từ tế bào vào dịch kẽ được thực hiện do bơm Na-Kali-ATPase Để tái hấp thu 9mol Na cần tiêu thụ 1mol ATP

+ Con đường qua khe gian bào: ở ống lượn gần, Na đi qua con đường khe gian bào dễ

dàng hơn là con đường vận chuyển qua tế bào, do sự chênh lệch điện thế dương phía lòng ống, vì vậy lượng natri được tái hấp thu cùng với nước theo con đường này nhiều hơn theo con đường vận chuyển qua tế bào Năng lượng cung cấp từ ATP chỉ tiêu thụ cho con đường vận chuyển qua

tế bào, quá trình vận chuyển Na theo con đường qua khe gian bào không tiêu thụ ATP

cao nên di chuyển từ dịch lòng ống lượn qua khe gian bào vào dịch kẽ do sự chênh lệch nồng độ

- Tái hấp thu HCO3- được điều chỉnh bởi nồng độ ion H+ ở dịch lòng ống lượn H+ được vận

chuyển từ trong tế bào vào lòng ống lượn do trao đổi Na+/H+ kết hợp với HCO3_ H2CO3 được phân giải thành H2O và CO2

CO2 dễ dàng đi qua màng bào tương vào nội bào, kết hợp với nước để tạo lại H2CO3 nhờ

cacbonic anhydrase có mặt ở màng tế bào phía lòng ống, H2CO3 phân ly thành H+ và HCO3- được vận chuyển từ trong tb vào dịch gian bào nhờ hệ thống vận chuyển đặc biệt Kết quả là ở HCO3_ trong dịch lòng ống lượn thấp còn trong dịch kẽ lại cao Con đường qua khe gian bào ở ống lượn gần có tính thấm thấp với HCO3 nên HCO3 không thể thấm ngược trở lại lòng ống lượn

vào trong tb nhờ các chất vận chuyển Màng của lớp bàn chải tế bào ống lượn gần phía lòng ống

có nhiều chất vận chuyển như vậy

Với cơ chế trên gợi ý rằng nếu ức chế vận chuyển natri hoặc HCO3 ở ống lượn gần sẽ gây lợi tiểu mạnh Muốn vậy cần ức chế chất vận chuyển Na/H và nhóm thuốc lợi tiểu ức chế cacbonic

anhydrase (CA) như acetazolmid để gây lợi tiểu

Acetazolamid ức chế CA làm giảm tái hấp thu HCO3 nhưng tác dụng lợi tiểu bị giảm đi bởi tái hấp thu Na ở ống lượn xa tăng, vì tăng dòng nước tiểu tới đoạn này, do đó khả năng lợi tiểu của

acetazolamid là rất yếu Mặt khác HCO3 bị mất qua nước tiểu nhiều nên có thể dẫn tới toan huyết chuyển hóa và kiềm hóa nước tiểu, do đó các thuốc thuộc nhóm này ít được sử dụng trong các

- Quá trình vận chuyển Na, nước và các chất ở tế bào quai Henle:

Lưu lượng nước tiểu qua quai Henle trung bình 60ml/phút, nước được tái hấp thu thụ động ở

nhánh xuống do tính ưu trương của dịch kẽ vùng tủy thận, Na được tái hấp thu chủ động ở nhánh lên của quai Henle

trong tế bào nhờ chất vận chuyển natri, 2Cl, K Chất vận chuyển này có ở màng tế bào nhánh lên quai Henle phía lòng ống Quá trình vận chuyển Natri từ trong tế bàovào màng dịch kẽ nhờ bơm Na,K-ATPase ở màng tế bào phía dịch kẽ

thế dương phía lòng ống Quá trình vận chuyển natri ở đây bao gồm: 3Na vận chuyển qua tế bào nhờ hệ vận chuyển Na, K-ATPase, và 3Na khác được vận chuyển qua khe gian bào, còn 6 ion Cl kết hợp được vận chuyển qua tế bào nhờ chất vận chuyển Na, 2Cl, K

Sau khi qua màng vào trong tế bào, Kali hầu như hòan tàon quay trở lại lòng ống qua kênh Kali ở màng tế bào phía lòng ống Quá trình quay trở lại lòng ống của kali được điều chỉnh bởi pH nội bào quá trình này tăng khi pH nội bào kiềm, pH nội bào có xu hướng tăng kiềm giảm acid

- Quá trình quay trở lại lòng ống của Kali cùng với tái hấp thu Clo tạo ra lòng ống mang điện thế dương 6-15mV Do lòng ống mang điện thế dương đã đẩy dòng Ca, Mg, và cả Na qua khe gian bào vào dịch kẽ Khe gian bào ở đoạn này có tính tahám nước rất thấp, phức hợp nối 2 tế bào là các sợi đan chéo nhau như bện thừng chỉ cho các ion nhỏ và ion dương chọn lọc đi qua

Cơ chế trên gợi ý rằng nếu ức chế hấp thu Natri ở nhánh lên quai Henle sẽ gây lợi tiểu mạnh

Trong lâm sàng thường dùng thuốc lợi tiểu furosemid, các thuốc thuộc nhóm này có cùng cơ chế là gắn vào vị trí gắn Cl của chất vận chuỷen Na, 2Cl, K ức chế vận chuyển này, do đó ức chế tái hấp thu Na và nước rất mạnh Do thuốc lợi tiểu furosemid ưc chế vận chuyển Na, 2Cl, K nên làm tăng lượng Na đi tới ống lượn xa sẽ gây ra tăng thải Kali ở ống lượn xa

- Quá trình vận chuyển natri và nước ở ống lượn xa:

Lưu lượng nước tiểu ở ống lượn xa 20ml/phút, quá trình vận chuyển natri từ lòng ống lượn xa vào

tế bào nhờ hệ vận chuyển NaCl ở màng tế bào phía lòng ống Quá trình vận chuyển Na từ trong tế bào vào dịch kẽ do bơm Na, K, ATPase Trong đoạn ống lượn xa tái hấp thu Na được Aldosteron điều chỉnh

Trong lâm sàng dùng thuốc lợi tiểu thiazid là chất ức chế chất vận chuyển NaCl ở phần đầu của ống lượn xa để gây lợi tiểu

Vì tăng thải Na ở phần đầu ống lượn xa, nên thiazid làm tăng nồng độ NaCl tới phần còn lại của ống lượn xa gây tác động lên maculadensa do đó gây ra hiệu quả lên hệ ngựoc cầu-ống thận làm giảm mức lọc cầu thận

- Quá trình vận chuyển natri và nước của tế bào ống góp:

Lưu lượng nước tiểu ở ống góp là 5ml/phút, natri được vận chuyển từ dịch lọc trong lòng ống góp vào trong tế bào qua kênh natri chọn lọc

Quá trình vận chuyển natri từ trong tế bào vào dịch kẽ nhờ bơm Na,K-ATPase

Quá trình điều hòa tái hấp thu natri ở ống góp do aldosteron chi phối, khi có cường aldosteron thì natri được tái hấp thu tăng lên

Ở đoạn này tái hấp thu natri trao đổi với bài tiết kali và H, nên khi tăng aldosteron làm tăng tái hấp thu Natri sẽ làm tăng mất Kali

Trong lâm sàng dùng các chất kháng aldosteron để hạn chế tái hấp thu Natri làm tăng bài niệu, do

đó những thuốc lợi tiểu kháng aldosteron là các thuốc không gây mất kali

1.2 Thuốc lợi tiểu gây mất kali

1.2.1 Thuốc lợi tiểu có thủy ngân

• Biệt dược: Novurit ống 1ml có 0,1g muối thủy ngân và 0,05g theophylin Thuốc tiêm bắp hoặc

tiêm tĩnh mạch 1ống/1lần x 1-2 lần/tuần (không dùng quá 0,1g/lần) Hiện nay ít dùng vì độc tính của thuốc (thuốc độc bảng B) và đã có các loại thuốc lợi tiểu mạnh ít độc hay thay thế (furosemid)

* Vị trí tác dụng: thuốc ức chế tái hấp thu Natri ở ống lượn gần

* Hấp thu và thải trừ: thuốc được hấp thu nhanh, gây bài niệu tối đa sau 1giờ, tác dụng kéo dài

5-6h, thuốc được bài tiết qua thận 97%

- Không dung nạp thuốc biểu hiện mẩn ngứa, nổi mề đay, ban dạng sởi, ban xuất huyết, phản ứng tòan thân vã mồ hôi, rét run, chóng mặt

- Rối loạn điện giải: giảm natri, kali, clo máu