HÓA DƯỢC BÀI THUỐC AN THẦN GÂY NGỦ

Mục tiêu Trình bày được khái niệm về thuốc ngủ, thuốc an thần  Nhận diện được cấu trúc của benzodiazepin, barbiturat  Trình bày được sự liên quan giữa cấu trúc & tác dụng gây ngủ của

Mục tiêu

 Trình bày được khái niệm về thuốc ngủ, thuốc an thần

 Nhận diện được cấu trúc của benzodiazepin, barbiturat

 Trình bày được sự liên quan giữa cấu trúc & tác dụng gây ngủ của các dẫn chất thuộc nhĩm benzodiazepin và

1 ĐẠI CƯƠNG

• Sự lo âu, bồn chồn

• Trong một số ít trường hợp, cảm xúc lo âu có ý nghĩa tốt,

hữu ích

• Nhưng thực tế, đa số các trường hợp lo âu căng thẳng sẽ

có thể gây nhiều tác hại

• Sự lo âu, căng thẳng được xem như là một bệnh lý

• Thuốc an thần (Sedatifs, tranquilizers)

• Giảm kích thích thần kinh trung ương

• Giảm quá trình hưng phấn vỏ não

THUỐC AN THẦN

1 ĐẠI CƯƠNG

• Thuốc an thầân mạnh (liệt thần, major tranquilizers)

Gây trạng thái thờ ơ lãnh đạm, cải thiện được triệu chứng của bệnh thần kinh phân liệt, dùng trong khoa tâm thần, trị loạn thần

• Các thuốc thường dùng:

Clopromazin, haloperidol … là các thuốc an thần mạnh được dùng trong khoa tâm thần

THUỐC AN THẦN

1 ĐẠI CƯƠNG

• Thuốc an thần nhẹ (giải lo âu, minor tranquilizers)

Giảm kích thích, giảm xúc cảm, mất cảm giác lo âu, hồi

hộp và căng thẳng

• Các thuốc thường dùng:

Diazepam (Seduxen, Valium)

1 ĐẠI CƯƠNG

Tác dụng dược lý

Làm dịu (sedatifs):

 Giảm kích thích cảm xúc, làm chậm sự vận động,

 Làm dịu sự lo lắng, bồn chồn

An thần giải lo (anxiolytic effects):

 Làm mất cảm giác lo âu, hồi hộp và căng thẳng

THUỐC AN THẦN

1 ĐẠI CƯƠNG

Tác dụng dược lý

Làm dịu (sedatifs):

 Giảm kích thích cảm xúc, làm chậm sự

vận động,

 Làm dịu sự lo lắng, bồn chồn

An thần giải lo (anxiolytic effects):

 Làm mất cảm giác lo âu, hồi hộp và

căng thẳng

THUỐC AN THẦN

1 ĐẠI CƯƠNG

Thuốc an thần nhẹ

Lưu ý:

 chỉ có tác dụng gây ngủ liên quan đến sự lo âu

 tác dụng chống co giật và giãn cơ là do tác dụng

TW

 ít ảnh hưởng lên hệ TKTV như các thuốc an thần

mạnh

THUỐC AN THẦN

1 ĐẠI CƯƠNG

Thuốc ngủ (Hypnotic)

là thuốc ức chế thần kinh trung ương

tạo ra trạng thái buồn ngủ

và đưa dần đến giấc ngủ tương tự giấc ngủ sinh lý

THUỐC NGỦ

1 ĐẠI CƯƠNG

Tác dụng của thuốc ngủ

• Chống mất ngủ

• Giảm trạng thái căng thẳng của thần kinh

• Tăng tác dụng của thuốc giảm đau, thuốc mê

• Chống ngộ độc thuốc kích thích thần kinh TW

THUỐC NGỦ

1 ĐẠI CƯƠNG

Thuốc điều trị triệu chứng

Nhóm thuốc độc hướng tâm thần

không dùng thuốc trong thời gian dài (để tránh lạm dụng thuốc)

phải quản lý chặt chẽ (để tránh sử dụng thuốc vào mục đích xấu)

THUỐC NGỦ

THUỐC AN THẦN

2 PHÂN LOẠI

1 Nhóm benzodiazepin

2 Dẫn chất carbamat (meprobamat)

3 Dẫn chất imidazopyridin (alpidem)

4 Kháng histamin (prometazin, promazin)

5 Dẫn chất pyrimidinylbutylpiperazin (buspiron, gepiron,

ipsapiron)

6 Dẫn chất khác (sulpirid)

THUỐC AN THẦN

1 Dẫn chất benzodiazepin

2 Imidazopyridin và cyclopyrrolon

3 Pyrazolopirimidin

4 Dẫn chất barbiturat

5 Alcol acetylenic bậc 4

6 Dẫn chất ureid vòng mở

7 Dẫn chất aldehyd (Cloral hydrat)

8 Piperidindion

9 Dẫn chất qualon/quinazolon

10 Kháng Histamin H1 và kháng cholinergic

Phân loại thuốc ngủ

N N

3H-Benzo[e][1,4]diazepin

Vào những năm 30s, Leo Sternback đã

nghiên cứu các chất an thần heptoxdiazines

Cuối những năm 50s, Leo nghiên cứu cho

LaRoche (US) tìm ra các chất an thần mới

Năm 1957, ông thử nghiệm trên Ro 5-0690,

chlordiazepoxide, chất này đưa ra thị trường

với biệt dược Librium

Sau đó đến diazepam (Valium)

Rất nhiều dẫn chất benzodiazepin được phát

hiện và nhanh chóng thay thế cho barbiturat

Leo Sternback

N N

3H-Benzo[e][1,4]diazepin

Cơ chế tác động

• Benzodiazepin có tác động tăng cường tác động

của GABA (gamma amino butyric acid)

• GABA: chất dẫn truyền thần kinh ức chế Chất này

kết hợp với kênh Cl- làm mở kênh này, dẫn đến sự

tăng phân cực màng tế bào

N N

3H-Benzo[e][1,4]diazepin

Cơ chế tác động

Bình thường một protein nội sinh chiếm giữ các receptor này làm cho GABA không gắn được vào receptor của hệ GABA, khi đó kênh Cl- bị khép lại

Do có ái lực mạnh hơn protein nội sinh, BZD sẽ chiếm

chỗ protein nội sinh tạo điều kiện cho GABA gắn được

vào receptor của nó và làm mở kênh Cl-

Normal release and reuptake of GABA

GABAergic SYNAPSE

GABA glutamate glucose

Cl

-GAD

Gamma Amino Butyric Acid

Receptors

GABA Receptor

Exterior

Interior

Cl

-Phân cực!

GABA+Bz Complex

Bz

Receptor

GABA Receptor

Exterior

Interior

Cl

-Phân cực hoàn toàn!

Benzodiazepin Phân loại

1,4-Benzodiazepin an thần

Tên chung quốc tế Biệt dược X R1 R2 R3

Diazepam SEDUXEN Cl CH3 H Phenyl

Oxazepam SERESTA Cl H OH Phenyl

Clorazepat TRANXENE Cl H COOK Phenyl

Lorazepam TEMESTA Cl H OH 2-clorophenyl Lometazepam NOCTAMIDE Cl CH3 OH 2-clorophenyl Bromazepam LEXOMIL Br H H 2ø-clorophenyl

Benzodiazepin Phân loại

1,4-Benzodiazepin gây ngủ

Flunitrazepam ROHYPNOL NO2 CH3 H 2-fluorophenyl

Temazepam NORMISON Cl CH3 OH phenyl

Lometazepam NOCTAMIDE Cl CH3 OH 2-clorophenyl

Dẫn chất 1,4-thienodiazepin

an thần giải lo âu

Dẫn chất 1,5-benzodiazepin

an thần giải lo âu

N

N Cl

H 3 CH 2 C

CH 3

OCH 3

OCH 3 Tofisopam (SERIEL)

Dẫn chất 2,3-benzodiazepin

an thần giải lo âu

H 3 C

Alprazolam (XANAX)

N

N

O 2 N

N O

N

H N

O 2 N

O

Clo nazepam (RIVOTRIL)

Cl

N

N Cl

CH 3

Tetrazepam (MYOLASTAN)

O

1,4-Benzodiazepin chống co giật

1,4-Benzodiazepin thư giãn cơ

Benzodiazepin Chỉ định

1 An thần nhẹ

Tác dụng trấn an thần kinh, nhất là giải lo âu

 Oxazepam, lorazepam: tác dụng ngắn hạn

 Clodiazepoxid, diazepam, lorazepam ngoài dạng viên

uống, còn có bột pha tiêm dùng khi cần tác dụng

nhanh (nguy hiểm)

 Các thuốc an thần dùng liều cao cũng có hiện tượng

gây ngủ

Benzodiazepin Chỉ định

2 Gây ngủ

 Nitrazepam, flunitrazepam: có tác dụng kéo dài

 Loprazolam, lormetazepam, temazepam, triazolam:

ngắn hạn

 Các chất này tạo giấc ngủ dễ dàng, sâu rộng, yên

tĩnh, tỉnh táo khi thức dậy

Benzodiazepin Chỉ định

3 Chống co giật

 Dùng để trị động kinh: diazepam, clonazepam

 Thư giãn cơ: tetrazepam

TÁC DỤNG PHỤ & ĐỘC TÍNH:

Độc tính thấp, ít tai biến

Liều cao:

đau đầu, chóng mặt, lú lẫn,

suy hô hấp, hạ huyết áp (dạng tiêm),

dị ứng benzodiazepin

THẬN TRỌNG

– Người bị tâm thần, trầm cảm, có khuynh hướng tự tử– Người có bệnh đường hô hấp, nhược cơ

– Phụ nữ có thai, nuôi con bú, dị ứng BZD

– Giảm liều ở người già, người suy nhược (lú lẫn, ngủlịm, kiệt sức)

Benzodiazepin

NHẬN ĐỊNH CHUNG

Nhóm benzodiazepin có nhiều ưu điểm:

– Tác dụng chọn lọc và an tòan

– Ít tác dụng trên hô hấp

– Ít tương tác khi phối hợp thuốc

– Mức độ quen thuốc ít hơn các thuốc khác.

Benzodiazepin

•Tác dụng

 An thần, trấn tĩnh, chống lo âu, hồi hộp

 Chống co giật, giãn cơ

 Gây ngủ nhẹ

•Chỉ định

 Các trường hợp lo âu, hồi hộp, mất ngủ nhẹ

 Co giật khi sốt cao, động kinh, sản giật, uốn ván

Tác dụng phụ

 Gây trạng thái mơ màng, ngủ gà hoặc ngủ lịm

 Suy giảm tình dục

Cách dùng – liều lượng

 Uống, tiêm bắp, tĩnh mạch, đặt hậu môn

 Tùy trường hợp từ 5 – 20mg/ngày, chia nhiều lần

Chú ý khi dùng thuốc

 Kiêng uống rượu trong thời gian dùng thuốc

 Hạn chế dùng cho trẻ em

Bảo quản

 Thuốc hướng tâm thần

 Loại thuốc tiêm bảo quản giống như độc A nghiện

DAÃN CHAÁT BARBITURAT

DAÃN CHAÁT BARBITURAT

Thuốc an thần trước khi phát triển barbiturat

- rượu, chloral hydrate, bromides, opium

- hiệu quả hấp, tác dụng phụ nhiều

Barbiturates (1860s)

- 1000s of barbiturates đã tìm thấy

- 50 ra thị trường

- điều trị 77 bệnh (từ viêm khớp – đái dầm)

1990s, barbiturates bị thay thế bởi benzodiazepines

Barbiturates đã được sử dụng

rộng rãi trong điều trị, nhưng

cũng bị lạm dụng rất nhiều

trong giới trẻ ngoài mục đích y

khoa vào những năm 60, dưới

tên gọi “downers” dưới nhiều

1960s – barbiturates sold illicitly on the street as

“downers” (diverted from medical use)

Generic Name Street Name

Amobarbital Downers, blue heavens, blue velvet,

blue devils

Pentobarbital Nembies, yellow jackets, abbots,

Mexican yellows Phenobarbital Purple hearts, goof balls

Secobarbital Reds, red birds, red devils, lilly, F-40s,

pinks, pink ladies, seggy Tuinal Rainbows, reds and blues, tooies,

double trouble, F-66s

BARBITURAT

TÁC DỤNG – CHỈ ĐỊNH

1 Gây ngủ, an thần

– Mất ngủ đầu hôm

– Mất ngủ cuối giấc

– Mất ngủ hoàn toàn

2 Chống co giật trong bệnh động kinh

– Metharbital

– Phenobarbital (chống động kinh ở liều gây ngủ)

– Mephobarbital (chống động kinh ở liều không gây ngủ) – Secobarbital, amobarbital: chống co giật cấp

DẪN CHẤT BARBITURAT

TÁC DỤNG – CHỈ ĐỊNH

3 Giảm đau

– Butobarbital

4 Trong gây mê : (lọai tác dụng cực ngắn)

– Tiền mê: Pentobarbital

– Khởi mê và gây mê ngắn hạn (IV):

Methohexital, Thiamylal, Thiopental

DẪN CHẤT BARBITURAT

ĐỘC TÍNH & TAI BIẾN

DẪN CHẤT BARBITURAT

Thuốc tác động kéo dài

Butobarbital -C2H5 n-C4H9 H O An thần, ngủ, giảm đau Thuốc tác động trung bình (sau 30 phút và kéo dài 6-8 giờ)

Amobarbital C2H5 -CH2CH2CH-(CH3)2 H O Ngủ, giãn cơ

Vinylbarbital CH=CH2 -CH(CH3)C3H7) H O Ngủ, giãn cơ

Allobarbital CH2CH=CH2 -CH2CH=CH2 H O Ngủ, giãn cơ

Tác dụng ngắn (sau 10 phút và kéo dài 2-4 giờ)

Secobarbital CH2CH=CH2 -CH(CH3)-(C3H7) H O An thần, ngủ, giãn cơ Phenobarbital -C2H5 -CH(CH3)-(C3H7) H O Ngủ, giãn cơ

Tác động cực ngắn: tác dụng ngay, kéo dài 30 phút – 1 giờ (thuốc mê)

Pentobarbital C2H5 -CH(CH3)(C3H7) H S An thần, ngủ

Thiobarbital CH2CH=CH2 -Cyclohexen-1 H S An thần, ngủ

Thiamilal -CHCH=CH2 -CH(CH3)(C3H7) H S An thần, ngủ

Methohexital CHCH=CH2 -CH(CH3)C-C(C2H5) H O An thần, ngủ

Avoidance of Stressors

Exercise

Meditation , Relaxation

GOOD NIGHT! SLEEP TIGHT!