B1 dược lý đại cương 12 2017

1.3.Phân biệt Dược lý học và Dược họcDược lý học pharmacology  Môn học nghiên cứu tác động qua lại giữa thuốc và hệ sinh học  Pharmacologist Dược học pharmacy  Khái niệm chỉ ngànhkhoa

DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG

PGS.TS Nguyễn Trọng Thông

NỘI DUNG TRÌNH BÀY

2 Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học

3 Sự hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ thuốc

4 Dược lực học: cơ chế tác dụng, các cách tác dụng, các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng.

5.Tương tác thuốc và ý nghĩa

2

1 ĐẠI CƯƠNG DƯỢC LÝ HỌC

D c lý h c ượ ọ (Pharmacology) ngành khoa h c ọ  nghiên c u ứ

v  s  t ng tác gi a ề ự ươ ữ thu cố  v i ớ các quá trình s ngố

1.1 DƯỢC LÝ HỌC

Dược lực học

Dược động học

1.2.Một số phân môn trong Dược lý học

1.3.Phân biệt Dược lý học và Dược học

Dược lý học( pharmacology)

 Môn học nghiên cứu tác

động qua lại giữa thuốc

và hệ sinh học

 Pharmacologist

Dược học( pharmacy)

 Khái niệm chỉ ngànhkhoa học, nghề nghiệp, gồm nhiều môn học:

Dược lý học, bào chế, hóa dược, dược liệu, kinh tế dược…

 Pharmacist

1.4.Định nghĩa thuốc:

Chế phẩm

Đơn chất, hợp chất

 Tự nhiên, bán tổng hợp hoặc tổng hợp

 Điều trị hoặc dự phòng, chẩn đoán

 Phục hồi, điều chỉnh chức năng.

CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

2.1.1.CẤU TRÚC MÀNG TẾ BÀO Tự ôn

Thực hiện được các quá trình DĐH thì thuốc cần có tỷ lệ tan

trong lipid và nước thích hợp, vượt qua các màg tế bào

2.1 Sự hấp thu thuốc

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

 Lọc qua các ống dẫn

Thuốc : TLPT 100-200 daltons + tan

trong nước, phụ thuộc áp xuất lọc, dạng

tích điện, kích thước, số lượng lỗ lọc

 Khuếch tán thụ động

-Tỷ lệ tan trong nước/ lipid thích hợp

- Đi từ nơi nồng độ cao đến nơi nồng

độ thấp, không cần ATP

- Sự tan trong lipid, nước thay đổi

theo pH

Đối với chất acid

[Phân tử]

•pKa= pH+

[ion ]

 Môi trường pH kiềm: ion

hóa nhiều, tan mạnh trong

nước →giảm đi qua màng

Môi trường acid:

→ ↑ tỷ lệ phân tử →↑ đi

Đối với chất kiềm

[ion]

pKa= pH+ [phân tử]

log -Môi trường pH acid: ion hóa nhiều, tan mạnh trong

nước

Môi trường kiềm :

→ ↑ tỷ lệ phân tử →↑ đi qua màng ↑ hấp thu

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

Các cách v n chuy n thu c qua màng sinh h c ậ ể ố ọ

- Vận chuyển thuận lợi

+ Vận chuyển theo chiều bậc thang nồng độ

+ Không cần năng lượng

- Vận chuyển tích cực thực thụ

+ Vận chuyển ngược bậc thang nồng độ

+ Cần có năng lượng

2.1.3.1 Sự hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa

* Ưu điểm: hấp thu dễ dàng vì là đường tự nhiên

•Nhược điểm: pH khác nhau, nhiều enzym, kích ứng niêm mạc, tạo phức với các chất.

 Niêm mạc miệng:

 Trực tiếp vào tĩnh mạch lưỡi vào đại tuần hoàn,

 Không bị chuyển hóa lần đầu qua gan, : nifedipin, nitroglycerin…

 Kích thích tiết nước bọt.

Sự hấp thu thuốc ở dạ dày và ruột non

Dạ dày

- pH 1,2 - 2,0: acid yếu:

aspirin, barbiturat hấp thu

nhiều

- Niêm mạc dạ dày chứa

nhiều cholesterol, nhu động

nhanh, mạnh, diện tích hấp

thu nhỏ

- Thời gian lưu ở dạ dày

ngắn: 0-3 giờ, đói hấp thu

Ruột non

- pH thay đổi: tá tràng 5-6,

hỗng tràng 6-7, hồi tràng 8

7 Nhiều vi nhung mao, nhiều

mạch máu diện tích hấp thu

>40 m²,

- Dài, nhu động nhẹ nhàng,

xếp gấp khúc →thời gian lưu 3-4 giờ.

2.1.3 1 Sự hấp thu thuốc theo đường uống

 Sự hấp thu ở ruột già( trực tràng):

 Thời gian lưu ngắn,

 Diện tích hấp thu nhỏ hơn ruột non

2.1.3.2 Sự hấp thu thuốc qua đường tiêm

•Ưu điểm: Tránh bị phá hủy bởi acid, enzym,

chuyển hóa lần đầu qua gan, ảnh hưởng của thức ăn…→thuốc hấp thu nhanh, gần như hoàn toàn.

•Nhược điểm:Thực hiện phức tạp, gây đau, có

thuốc gây hoại tử( calciclorid, ouabain)

2.1 3.2 Sự hấp thu thuốc qua đường tiêm

2.1.3.3 Qua tiêm dưới da:

-Ít mạch máu→ hấp thu chậm, duy trì nồng độ

thuốc kéo dài

-Nhiều thần kinh cảm giác gây đau nhiều

2.1 5 Diện tích dưới đường cong( AUC)

Cmax, Tmax

- Cmax,Tmax -Thời điểm xuất hiện tác dụng

-Thời gian kéo dài TD,

- Khoảng điều trị

2.1.6 Sinh khả dụng ( F)

 F : % dạng còn hoạt tính trong tuần hoàn so với liều đã dùng, thể hiện:Tốc độ hấp thu( Tmax) và cường độ hấp thu(Cmax)

2.1.7.Tương đương sinh học( BE)

 BE:

 So sánh AUC( Tmax, Cmax), F giữa thuốc generic( phiên bản) với thuốc gốc hoặc thuốc có uy tín trên thị trường

 Nhằm đánh giá gián tiếp hiệu quả điều trị Bản chất là sinh khả dụng tương đối

 Khi AUC, F của thuốc thử đạt 80-125% so với thuốc đối chiếu thì được gọi là tương đương sinh học

2.2.1.Thuốc lưu hành trong máu:

- Thuốc ở dạng tự do và gắn với protein huyết tương

+ Dạng tự do vào tổ chức→ có tác dụng.

- Thuốc acid gắn albumin, base gắn globulin.

- Vị trí gắn đặc hiệu tương đối→

cạnh tranh:

+Phenylbutazon và warfarin

+ Sulfonamid với bilirubin

-Trong điều trị: liều tấn

công, sau đó dùng liều duy trì

Ý nghĩa gắn protein huyết tương (1)

Ý nghĩa gắn protein huyết tương (2)

- Suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già , thay

đổi tỷ lệ gắn thuốc vào prot  chỉnh liều thuốc.

2.2. Phân ph i ố

2.2. Phân ph i ố

• 2.2.2.Sự phân phối thuốc vào các cơ quan: Não, rau

thai, sữa…( Tự học)

• 2.2.3 Sự phân phối lại

- Thường gặp với các thuốc tan nhiều trong mỡ, có tác

dụng trên thần kinh trung ương và dùng thuốc theo

đường tĩnh mạch

2.2. Phân ph i ố

2.2. Phân ph i ố

2.2.4.Thể tích phân phối

• Vd(volume of distribution): V biểu

kiến ( tưởng tượng) để :

Cmáu = C tổ chức

định lọc máu

Vd

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố

* Sự thay đổi tỷ lệ lipid và nước trong cơ thể theo tuổi

Sơ sinh thiếu

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố

•Thay đổi tỷ lệ lipid và nước → thay đổi phân phối thuốc:

2.3.1.Phản ứng chuyển hóa giai đoạn

Cytocrom P-450

- Họ enzym oxyhóa thuốc, nhiều isoenzym( CYP), 5

dưới họ:A,B,C,D,E.số trước dưới họ là họ gen, sau dưới họ là gen mã hóa( CYP2E1 chuyển hóa paracetamol, CYP3A4 chuyển hóa ¾ các thuốc)

- Hemprotein, gắn với CO có độ hấp phụ max ở λ =

NADP⁺

Hậu quả của chuyển hóa

Acid glucuronic: th ng g p nh tườ ặ ấ

Glycin: ít x y ra v i thu c ch  y u là ch t n i sinhả ớ ố ủ ế ấ ộ

Glutathion: ph n  ng ả ứ kh  đ cử ộ

Acid sulfuric

Acid acetic:  sulfonamid  s i th nỏ ậ

K t qu ế ả: tăng tr ng l ng phân t ,  tan trong n c, m t ọ ượ ử ↑ ướ ấtác d ngụ   d  đào th i, (l u ý có chu k  gan ru t.)ễ ả ư ỳ ộ

COOH với các chất nội sinh

2.3. Chuy n hóaể

2.3. Chuy n hóaể

Tóm tắt quá trình chuyển hóa thuốc

Tan trong

lipid

Chất chuyển hóa tan trong nước

Chất chuyển hóa rất tan trong nước

Oxy hóa Khử Thủy phân

Liên hợp

2.3.3.Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa

- Cấu trúc hóa học:

- Tuổi ( trẻ em, người già) , giới( nam, nữ)

- Chất ngoại lai:

+ Cảm ứng enzym: phenobarbital, phenytoin,

spirinolacton, griseofulvin, rifamycin, rượu, DDT, thuốc lá)

+ Ức chế enzym: cloramphenicol, cimetidin, INH,

erythromycin, miconazol, nước ép bưởi chùm)

- Di truyền: chuyển hóa nhanh, chậm( INH,

omeprazol, rượu…)

- Bệnh lý: suy gan, thận, tim, suy dinh dưỡng…

2.4.Các con đường thải trừ thuốc

Thuốc ra khỏi cơ thể qua nhiều đường, nhiều dạng chất khác nhau, tùy theo cấu trúc và tính chất lý hóa của thuốc và chất chuyển hóa

tổ chức

2.4.2 Thải trừ thuốc qua các con đường khác:

Thải trừ qua mật: trọng lượng phân tử lớn, dạng liên hợp với acid

glucuronic, chu kỳ gan ruột→tắc mật, kháng sinh uống phổ rộng

→loạn khuẩn → RL chu kỳ gan ruột.

Thải trừ qua phổi: thuốc bay hơi

Thải trừ qua sữa:pH 6,4 - 6,7→ chất kiềm dễ đi qua, chủ yếu tan mạnh trong

lipid( barbiturat, NSAIDS, diazepam, tetracyclin, phenytoin), (tỷ lệ 1%).

Thải trừ qua các đường khác: mồ hôi, nước mắt, tế bào sừng (lông, tóc, móng),

tuyến nước bọt Ít có ý nghĩa về mặt điều trị

2.4. Th i trả ừ

2.4. Th i trả ừ

2.4.3 THỜI GIAN BÁN THẢI (T½)

♦ Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu giảm còn 50% hay đã được thải ra khỏi cơ thể 50%

♦ Sử dụng chọn khoảng cách giữa các liều, điều chỉnh liều

2.4.4.Độ thanh thải thuốc

Tốc độ bài xuất thuốc V( mg/phút)

 Cơ chế tác dụng của thuốc

3.1.1 Receptor( Thụ thể)

3.1.1.1.Khái niệm receptor:

 Một đại phân tử (macromolécular)

 Tồn tại một lượng giới hạn trong một số tế bào đích

 Nhận biết, gắn kết đặc hiệu và tương tác với:

+ Các chất nội sinh :hormon, chất dẫn truyền thần kinh + Các chất ngoại lai : chất hóa học, thuốc.

 Tạo ra một tác dụng sinh học đặc hiệu.

3.1.Cơ chế tác dụng của thuốc

Cơ chế tác dụng của thuốc

Chất chủ vận

Agonist Receptor

Receptor Tác dụng dược lý

Agonist-Chất đối kháng

Antagonist Receptor

Receptor

Receptor dụng dược lýdụng dược lýKhông tác Không tác Agonist bị

Antagonist-Agonist bị

Chất chủ vận và chất đối kháng

Qua receptor

Hoạt hóa, ức chế enzym

Adrenalin hoạt hóa

adenylcyclase

Asprin ức chế COX1,2

Omeprezol ức chế

Không qua receptor

 Đơn thuần là phản ứng hóa học, vật lý:

 BAL, EDTA: tạo phức với ion kim loại

 Magnesisulfat: tăng áp xuất thẩm thấu

Cơ chế tác động của thuốc

 Tác d ng t i ch : ụ ạ ỗ có tính ch t c c b  và ch  khu trú    m t ấ ụ ộ ỉ ở ộ

c  quan hay b  ph n nào đó   n i ti p xúc. ơ ộ ậ ở ơ ế

Clotrimazol :  ch ng n m da ố ấ

Lidocain :  gây tê t i ch ạ ỗ

Tác d ng toàn thân: ụ tác d ng sau khi thu c đã đ c ụ ố ượ

morphin :s ng khoái, gi m đau… ả ả

Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn

4 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC

 Tác dụng hồi phục: sau khi chuyển hóa và

thải trừ, thuốc sẽ trở lại trạng thái sinh lý

bình thường cho cơ thể

 Tác dụng gây tê của lidocain

 Tác dụng không hồi phục để lại những

trạng thái hoặc di chứng sau khi thuốc đã

được chuyển hóa và thải trừ

Tác dụng hồi phục - không hồi phục

4 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC

 Tác dụng chọn lọc: xuất hiện sớm nhất, mạnh nhất trên một mô

hay cơ quan nào đó

 Digitalis chỉ cho tác dụng đặc hiệu trên cơ tim

 Morphin giảm đau

Ưu điểm: hiệu quả hơn, tránh được nhiều ADR.

 Tác dụng đặc hiệu là tác dụng mạnh nhất trên một nguyên nhân

gây bệnh

- Quinin có tác dụng đặc hiệu trên ký sinh trùng sốt rét.

- INH chỉ có tác dụng với trực khuẩn lao

Tác dụng chọn lọc và tác dụng đặc hiệu

4 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Khi phối hợp thuốc - thuốc, Thuốc - thức ăn, nước uống → có thể gây tương tác thuốc có lợi hoặc có hại:

Làm tăng cường tác dụng của nhau :Tác dụng hiệp đồng: Cộng, tăng mức

Làm giảm tác dụng của nhau :Tác dụng đối kháng

Làm đảo ngược tác dụng: tạo ra tác dụng ngược với tác dụng ban đầu ( adrenalin kết hợp thuốc chẹn α adrenergic).

Tác dụng hiệp đồng - đối kháng

4 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Phối hợp Ca, K, Na bromid trong sirô an thần.

 Hiệp đồng tăng mức: Tăng cường tác động lẫn

nhau [A + B] > [A] + [B]

4 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Tác dụng hiệp đồng - đối kháng

 ĐỐI KHÁNG:

- Đối kháng cạnh tranh: acetylcholin < > atropin

- Đối kháng không cạnh tranh: EDTA ↓ calci máu→giảm gắn của digoxin vào Na K ATPase trên tế bào cơ tim ⁺ ⁺

- Đối kháng chức phận: 2 chất tác động trên receptor đặc hiệu→ tác dụng đối lập nhau.

4 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Tác dụng hiệp đồng - đối kháng

 Do tính chất vật lý của thuốc

 Than hoạt tính hấp phụ chất độc

 Magnesisulfat: chống táo bón

 Do phản ứng hóa học:

 Tác dụng do tính chất vật lý hay hóa học của thuốc

(tác dụng không thông qua receptor).

4 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC

5 Các yếu tổ ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc

* Các yếu tố về phía thuốc

 Cấu trúc, tính chất lý hóa:

 Thay đổi tác dụng, giảm tác dụng KMM

+ Cortisol: gắn F vào C9 -α chống viêm mạnh, t/2 dài

và CH3 vào C16-α giảm gữ muối, nước

+ D- Thalidomid: an thần, gây quái thai, L- Thalidomid: chống

đa u tủy xương, ít gây quái thai hơn.

+ Isoniazid → iproniazid : chống trầm cảm

+ L-Quinin: điều trị sốt rét, D-Quinin (Quinidin):chống loạn nhịp

5 Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc

 Tá dược, kỹ thuật, dạng bào chế

Liều lượng

Đường dùng: magnesisulfat

Cách phối hợp thuốc: thuốc - thuốc, thuốc thức

ăn – nước uống

5 Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc

*Các yếu tố về giải phẫu, sinh lý và bệnh lý

Hậu quả của tương tác

đ c tính ộ

6.1 Tương tác thuốc-thuốc

6.1.1.Tương tác dược lực học

 Khi hết hợp 2 hay nhiều thuốc sẽ làm tăng, giảm

tác dụng, giảm liều, giảm tác dụng KMM.

 Phối hợp các thuốc có cơ chế khác nhau→ tăng tác

dụng : điều trị tăng HA, suy tim, chống lao…

 Phối hợp các thuốc → mất tác dụng→ giảm tác

dụng, ứng dụng điều trị ngộ độc

+ Naloxon < > morphin, heroin

+ Flumazenil< > benzodiazepin

6.1.2 Tương tác dược động học

 Tương tác qua sự hấp thu:

- Adrenalin và lidocain

- Cholestyramin và vitaminK

 Tương tác qua sự phân phối

- Phenylbutazon và warfarin hoặc tolbutamid

6.2 Tương tác thuốc- thức ăn, nước uống

các thuốc ức chế TKTW

 Tương tác dược động học:

 Tanin, nước chè, cà phê: giảm hấp thu các

thuốc cấu trúc alcaloid

 Nước ép bưởi chùm: giảm chuyển hóa các

statin

 Metronidazol ức chế chuyển hóa rượu

6.3 Kết quả của sự tương tác

1 Hiệp đồng:

2 Đối kháng:

3 Ý nghĩa:

 Tăng hiệu quả điều trị, giảm liều, hạn chế kháng

thuốc, giảm ADR

 Giải độc thuốc và các chất.

7 Những trạng thái tác dụng đặc biệt của thuốc

Một phản ứng có hại của thuốc là một phản ứng độc hại,

không định trước và xuất hiện ở liều lượng thường dùng

cho người.

7.2 Phản ứng dị ứng

• Do thuốc là 1 protein lạ, mang tính kháng nguyên.

• Những thuốc có nhóm NH2 ở vị trí para: benzocain,

7 Những trạng thái tác dụng đặc biệt của thuốc

7.3 Tai biến thuốc do rối loạn di truyền

• Thường là do thiếu enzym bẩm sinh, mang tính di

truyền trong gia đình hay chủng tộc

• Thiếu enzym glucose- 6- phosphat deshydrogenase 6-PD) hoặc glutathion reductase : dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng primaquin, quinin, pamaquin, sulfonamid,

(G-nitrofuran

7 Những trạng thái tác dụng đặc biệt của thuốc

7 Những trạng thái tác dụng đặc biệt của thuốc

7.4 Quen thuốc

 Quen thuốc tự nhiên: Do di truyền

Giảm đáp ứng với thuốc ngay từ lần đầu dùng thuốc: do ít được hấp thu, hoặc bị chuyển hóa nhanh, hoặc cơ thể kém mẫn cảm với thuốc.

 Quen thuốc do mắc phải:

• Quen thuốc nhanh: cạn kiệt chất nội sinh, receptor mệt mỏi…

- Ephedrin, amphetamin làm giải phóng adrenalin sau những lần dùng liên tiếp.

• Quen thuốc chậm: gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, giảm số lượng receptor, cơ thể phản ứng bằng ức chế ngược…: thuốc ngủ, thuốc an thần, lợi niệu…

7.5 Nghiện thuốc: một trạng thái đặc biệt, người

nghiện phụ thuộc cả về tâm lý và thể chất vào thuốc

- Thèm thuốc mãnh liệt, xoay

sở mọi cách để có thuốc dùng,

kể cả hành vi phạm pháp

- Có khuynh hướng tăng liều

- Thay đổi tâm lý và thể chất theo hướng xấu: nói dối, lười lao động, bẩn thỉu, thiếu đạo đức

- Khi cai thuốc xuất hiện hội

Thank you for your attention !