Điều trị thuốc ức chế miễn dịch và kết cục của hội chứng thận hư nguyên phát kháng steroid tại bệnh viện nhi đồng i

Xác định tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn, lui bệnh một phần và không luibệnh của hội chứng thận hư nguyên phát kháng steroid với các thuốc ức chế miễn dịch sau 6 tháng điều trị, tỷ lệ tái phát

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

Chuyên ngành: NHI – THẬN

Mã số: 62 72 16 35

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS.BS VŨ HUY TRỤ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

LỜI CẢM ƠN

Đề tài nghiên cứu này được hoàn thành với sự hổ trợ và đóng góp ý kiếncủa các thầy cô, Ban Giám đốc và tập thể nhân viên khoa Thận Nội tiết bệnhviện Nhi Đồng 1 Chúng tôi xin chân thành cám ơn:

PGS.TS.BS Vũ Huy Trụ đã trực tiếp hướng dẫn và đóng gópnhiều ý kiến khoa học thực tiễn trong quá trình thực hiện nghiên cứu

Các bác sĩ trẻ và tập thể nhân viên khoa Thận Nội tiết đã nhiệt tìnhgiúp đở thu thập các dữ liệu nghiên cứu

Ban giám đốc, phòng Nghiên cứu khoa học bệnh viện Nhi Đồng 1

đã đồng ý và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tiến hành nghiên cứu

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, Các số liệu,kết quả nghiên cứu trình bày trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợccông bố,

NGUYỄN ĐỨC QUANG

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Định nghĩa HCTH nguyên phát kháng steroid 4

1.2 Bệnh sinh và bệnh căn 5

1.3 Các loại tổn thương giải phẫu bệnh 6

1.4 Điều trị 11

1.4.1 Điều trị thuốc ức chế miễn dịch 12

1.4.2 Điều trị giảm đạm niệu không miễn dịch 30

1.4.3 Chế độ ăn không gluten 32

1.5 Kết cục của HCTH kháng steroid 33

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.1 Thiết kế nghiên cứu: đoàn hệ hồi cứu 36

2.2 Đối tượng nghiên cứu 36

2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 36

2.3.1 Phương pháp thu thập số liệu 37

2.3.2 Định nghĩa biến số nghiên cứu 40

2.4 Xử lý và phân tích số liệu 42

2.5 Y đức 42

2.6 Tính ứng dụng của đề tài 43

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 58

KẾT LUẬN 76

KIẾN NGHỊ 78

TÀI LIỆU THAM KHẢO i PHỤ LỤC

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH VIỆT VÀ VIẾT TẮT

Calcineurin inhibitors Thuốc ức chế calcineurin CNIs

KDIGO

Minimal change disease Sang thương tối thiểu MCDMembranous nephropathy Bệnh cầu thận màng MNMembranoproliferative

Steroid resistant idiopathic

nephrotic syndrome

Hội chứng thận hư nguyênphát kháng steroid

SRINS

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân SRINS lúc

khởi bệnh 44Bảng 3.2 Các bước điều trị và đáp ứng ban đầu (sau 6 tháng) với các thuốc

ức chế miễn dịch 46

Bảng 3.3 Tình trạng tái phát sau lui bệnh ban đầu với thuốc ức chế

calcineurin 47

Bảng 3.4 Tác dụng phụ của thuốc ức chế calcineurin 48

Bảng 3.5 Các đặc điểm phân tích di truyền, kiểu gen và kiểu hình của các ca

có đột biến gen 49Bảng 3.6 Kết cục điều trị của bệnh nhân HCTH nguyên phát kháng steroid 51

Bảng 3.7 So sánh đặc điểm các bệnh nhân HCTH nguyên phát kháng steroid

có và không có ESRF 52

Bảng 3.8 Các yếu tố nguy cơ tới ESRF theo phân tích hồi quy Cox 57

Bảng 4.1 Tỷ lệ các loại sang thương giải phẫu bệnh của SRINS theo một sốnghiên cứu 60Bảng 4.2 Hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của CNIs 67

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Sang thương tối thiểu dưới kính hiển vi quang học 7Hình 1.2 Sang thương tối thiểu dưới kính hiển vi điện tử 7Hình 1.3 Tăng sinh gian mạch lan tỏa 8Hình 1.4 Xơ hóa cầu thận khu trú từng phần dưới kính hiển vi quang học 9Hình 1.5 Xơ hóa cầu thận khu trú từng phần dưới kính hiển vi điện tử 9

Hình 3.1 Đáp ứng điều trị với TAC của các ca HCTH kháng CsA 46

Hình 3.2 Đáp ứng sau 6 tháng điều trị ban đầu với CNIs giửa nhóm có vàkhông có đột biến gen 50Hình 3.3 Đáp ứng điều trị sau cùng với các thuốc ức chế miễn dịch giửanhóm có và không có đột biến gen 50

Hình 3.4 Đồ thị Kaplan-Meier biểu thị thời gian tiến tới ESRF 52Hình 3.5 Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chưa ESRF giửa nhóm có caohuyết áp và huyết áp bình thường lúc khởi bệnh 53Hình 3.6 Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chưa ESRF giửa nhóm cótiểu máu và không tiểu máu lúc khởi bệnh 54Hình 3.7 Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chưa ESRF giửa nhóm khángsteroid sớm và kháng steroid muộn 54

Hình 3.8 Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chưa ESRF giửa nhóm đápứng điều trị và không đáp ứng điều trị với thuốc ức chế miễn dịch 55

Hình 3.9 Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chưa ESRF giửa 2 nhóm < 10tuổi và ≥ 10 tuổi 55

Hình 3.10 Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chưa ESRF giửa nam và nữ

……….56

Hình 3.11 Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chưa ESRF giửa 2 nhóm

Hình 3.12 Đồ thị Kaplan-Miere biểu thị xác suất chưa ESRF giửa các loạisang thương giải phẫu bệnh lúc chẩn đoán SRINS 57

MỞ ĐẦU

Hội chứng thận hư (HCTH) là bệnh cầu thận thường gặp nhất ở trẻ em,ảnh hưởng 1 – 3 trên 100.000 trẻ dưới 16 tuổi [56] 10 – 20% trẻ bị HCTHkháng với điều trị steroid, có nguy cơ cao bị các biến chứng của HCTH nhưnhiễm trùng, tắc mạch, suy dinh dưỡng, suy thận giai đoạn cuối (50% trườnghợp trong 10 năm từ sau chẩn đoán), làm giảm chất lượng sống của trẻ Điềutrị HCTH nhằm đạt được lui bệnh hoàn toàn, giảm tốc độ tiến triển đến suythận giai đoạn cuối (ESRF) đồng thời hạn chế được các tác dụng phụ của điềutrị thuốc ức chế miễn dịch kéo dài [57] Những hiểu biết về cơ chế bệnh sinhcủa HCTH như các rối loạn miễn dịch hoặc các đột biến gen trong cấu trúcmàng lọc cầu thận đã góp phần vào việc tối ưu hóa mục đích điều trị, tuynhiên chọn lựa điều trị tối ưu cho các bệnh nhi bị hội chứng thận hư nguyênphát kháng steroid (SRINS) vẫn chưa đạt được Nhiều phác đồ điều trị tíchcực bằng nhiều thuốc ức chế miễn dịch khác nhau như methylprednisolone,dexamethasone, cyclophosphamide, thuốc ức chế calcineurin (CNIs),mycophenolate mofetil (MMF), rituximab… đã được báo cáo với các kết quảkhác nhau, nhưng chưa có phác đồ nào hoàn toàn đạt được khỏi bệnh và chặnđứng diễn tiến đến ESRF Theo tổ chức cải thiện kết cục toàn cầu bệnh thận(Kidney Disease: Improving Global Outcomes - KDIGO), điều trị hàng đầucho các trẻ bị SRINS là CNIs (cyclosporine (CsA) hoặc tacrolimus (TAC))kết hợp với steroid liều thấp Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn và một phần cộng dồn

là 69% [45] Chưa có phác đồ nào có chứng cứ đủ mạnh để khuyến cáo điềutrị cho các trường hợp thất bại với điều trị CNIs Những trường hợp khángCsA có nguy cơ tiến triển đến ESRF gấp 4,3 lần những trường hợp đáp ứngCsA [86]

Tại Việt Nam, đặc điểm và kết quả điều trị SRINS ở trẻ em đã được báocáo bởi tác giả Dương Thị Thúy Nga trên 64 bệnh nhân được điều trị tại ViệnNhi Trung Ương [1] và tác giả Trần Hửu Minh Quân trên 67 bệnh nhân đượcđiều trị tại bệnh viện Nhi Đồng I [2] Tuy nhiên, các nghiên cứu này chỉ ghinhận tỷ lệ đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch trong thời gian ngắn với sốlượng bệnh nhân ít mà chưa báo cáo kết cục của SRINS và các yếu tố nguy cơtiến triển đến ESRF Theo số liệu tổng kết của bệnh viện Nhi Đồng I năm

2017, số bệnh nhân HCTH đang được quản lý là 1270 trường hợp Uớc tính

10 – 20% trường hợp HCTH là kháng steroid, số ca SRINS khoảng 127 –

254 Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm đánh giá kết quả điềutrị của các thuốc ức chế miễn dịch, kết cục và các yếu tố liên quan tới ESRFcủa những trẻ bị SRINS tại bệnh viện Nhi Đồng I Từ các kết quả nghiên cứu,chúng tôi hy vọng sẽ đóng góp kinh nghiệm tiếp cận điều trị và theo dõi cáctrường hợp SRINS ở trẻ em trong điều kiện thực tiễn của Việt Nam

Câu hỏi nghiên cứu: Tỷ lệ đáp ứng với các thuốc ức chế miễn dịch, kết

cục và các yếu tố nguy cơ tiến triển bệnh tới ESRF của SRINS tại bệnh việnNhi Đồng I là gì?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨUMục tiêu tổng quát:

Đánh giá kết quả điều trị của các thuốc ức chế miễn dịch (CsA, TAC vàMMF), kết cục và các yếu tố nguy cơ tiến triển đến suy thận giai đoạn cuốicủa hội chứng thận hư nguyên phát kháng steroid tại bệnh viện Nhi Đồng I

Mục tiêu chuyên biệt:

1 Xác định tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn, lui bệnh một phần và không luibệnh của hội chứng thận hư nguyên phát kháng steroid với các thuốc

ức chế miễn dịch sau 6 tháng điều trị, tỷ lệ tái phát của bệnh sau khiđạt được lui bệnh ban đầu và đáp ứng điều trị ở lần tái khám sau cùng

2 Xác định tỷ lệ các tác dụng phụ của thuốc CNIs

3 Xác định tỷ lệ lui bệnh ban đầu và sau cùng của các trường hợp hộichứng thận hư nguyên phát kháng steroid do đột biến gen

4 Xác định tỷ lệ suy thận giai đoạn cuối và thời gian trung bình tiếntriển đến suy thận giai đoạn cuối

5 Xác định các yếu tố nguy cơ tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Định nghĩa HCTH nguyên phát kháng steroid

HCTH bao gồm các bệnh cầu thận có tăng tính thấm của màng lọc cầuthận, được đặc trưng bằng phù, giảm albumine máu < 2,5 g/dl và tiểu đạmngưỡng thận hư (đạm niệu 24 giờ > 50 mg/kg/ngày hoặc đạm niệu/ creatinineniệu > 200 mg/mmol) Nguyên nhân thường gặp nhất của HCTH ở trẻ em làHCTH nguyên phát, được định nghĩa là HCTH và các bất thường mô họckhông đặc hiệu của cầu thận bao gồm sang thương tối thiểu (MCD), xơ hóacầu thận khu trú từng phần (FSGS) và tăng sinh gian mạch lan tỏa (DMP).Dưới kính hiển vi điện tử, có sự dính của các tế bào chân giả của cầu thận vàkhông có sự lắng đọng có ý nghĩa các kháng thể và bổ thể trên miễn dịchhuỳnh quang [56]

Thời gian điều trị steroid tối thiểu để định nghĩa SRINS còn chưa thốngnhất Dữ kiện từ Nghiên cứu quốc tế bệnh thận trẻ em (International Study ofKidney Disease in Children - ISKDC), 95% trẻ HCTH nhạy steroid đạt đượclui bệnh trong 4 tuần điều trị prednisone mỗi ngày, tất cả các bệnh nhân luibệnh khi điều trị thêm 3 tuần prednisone cách ngày [34] Kháng với điều trịsteroid được định nghĩa là không lui bệnh sau điều trị 1 tháng với prednisone

60 mg/m2da/ngày Một số tác giả tiếp tục kéo dài điều trị prednisone thêm 1 –

2 tuần, trong khi một số tác giả khác lại thêm 3 liều methylprednisolone tỉnhmạch (1g/1,73m2da/cách ngày) [56] Theo KDIGO, điều trị tối thiểuprednisone 8 tuần để định nghĩa kháng steroid, bao gồm 2mg/kg/ngày trong 4tuần và 1,5mg/kg/cách ngày trong 4 tuần [45] Kháng với điều trị prednisonengay lần đầu được phân loại là kháng steroid sớm Đáp ứng ban đầu nhưngkháng với điều trị prednisone ở lần tái phát được phân loại là kháng steroidmuộn

1.2 Bệnh sinh và bệnh căn

Tổn thương cầu thận trong HCTH có thể do một trong các cơ chế sau: cácyếu tố gây tăng tính thấm tuần hoàn trong MCD và FSGS nguyên phát; cácyếu tố miễn dịch tuần hoàn trong các rối loạn như viêm cầu thận tăng sinhmàng, viêm cầu thận hậu nhiễm streptococcus và viêm thận do lupus; các độtbiến trong tế bào chân giả hoặc các chất đạm của màng lọc (CD2AP, podocin

và nephrin) trong các thể di truyền của HCTH bẩm sinh, HCTH nhủ nhi hoặcHCTH kháng steroid Loại tế bào miễn dịch sản xuất các yếu tố tuần hoàn vẫncòn khó xác định, có lẽ liên quan tới các lympho T Nhiều dữ kiện gần đây đãgợi ý vai trò của tế bào lympho B trong HCTH nguyên phát Hiệu quả củarituximab trong phòng ngừa các đợt tái phát của các bệnh nhân HCTH phụthuộc steroid đã củng cố mạnh mẽ cho vai trò của tế bào lympho B trongHCTH nguyên phát Các tế bào lympho B có thể liên quan qua việc tiết cácyếu tố gây thấm (có thể là một immunoglobulin) hoặc qua một rối loạn điềuhòa tương tác giửa tế bào T và tế bào B [56]

Nguyên nhân gốc của phần lớn các trẻ SRINS vẫn chưa được biết rõ Tuynhiên, các tiến bộ trong di truyền phân tử đã chỉ ra các khuyết tật đơn gen ảnhhưởng đến sự biệt hóa và chức năng của các tế bào chân giả ở màng lọc cầuthận đóng vai trò chính trong 1/4 đến 1/3 tất cả các trường hợp bệnh nhi bịHCTH kháng steroid đơn thuần hoặc HTCH kháng steroid dạng hội chứng ởnhiều nơi trên thế giới [57]

Khoảng 50 – 60% các bệnh nhi có SRINS ở châu Âu và Trung Đôngkhông phát hiện được các khiếm khuyết do gen Tỷ lệ mắc bệnh toàn bộ cácdạng SRINS không do gen từ Bắc Mỹ với một dân số khác biệt về di truyềnvẫn chưa được biết Ở những bệnh nhân không biết nguyên nhân gốc củaHCTH, có khả năng do đột biến các gen chưa được xác định Những trẻ có

SRINS sớm có biểu hiện các thụ thể với glucocorticoid trong các tế bào đơnnhân ở máu ngoại biên trước khi bắt đầu điều trị thấp so với những trẻ đápứng steroid Bộc lộ thụ thể thấp, có lẽ có nền tảng di truyền, là một trongnhững cơ chế sinh lý bệnh của tình trạng kháng steroid ở trẻ em [57].

1.3 Các loại tổn thương giải phẫu bệnh

SRINS gồm các bất thường mô học không đặc hiệu của cầu thận bao gồmMCD, FSGS và DMP Dưới kính hiển vi điện tử, có sự dính của các tế bàochân giả của cầu thận và không có sự lắng đọng có ý nghĩa của các kháng thể

và bổ thể trên miễn dịch huỳnh quang [56]

MCD: Dưới kính hiển vi quang học, các cầu thận có thể bình thường vớicác thành mao mạch và tế bào bình thường Phồng và không bào hóa các tếbào nội mạch và tăng nhẹ chất gian mạch thường được quan sát Có thể ghinhận sự tăng nhẹ tế bào gian mạch cũng như các ổ sang thương ống thận và

xơ hóa mô kẻ rải rác Dính các chân giả của tế bào chân giả lan rộng và hằngđịnh, mức độ có liên quan mật thiết với mức độ tiểu đạm Không ghi nhận cácthay đổi ở mạch máu (Hình 1.1 và 1.2)

Hình 1.1 Cầu thận không tăng sinh, xơ hóa, viêm hoặc hoại tử và khoang

Bowman bình thường Các thành mao mạch rõ nét và có độ dày bình thường (nhuộm Jones silver) [56].

Hình 1.2 Dính lan tỏa các chân giả của túc bào, không có các phức hợp

miễn dịch, các tế bào và chất gian mạch bình thường, độ dày của màng đáy cầu thận bình thường (kính hiển vi điện tử) [56].

DMP: Các cầu thận có sự tăng sinh đáng kể tế bào gian mạch và các chấtnền gian mạch Tuy nhiên, thành mao mạch ngoại vi bình thường và kính hiển

vi huỳnh quang âm tính Dưới kính hiển vi điện tử, dính các chân giả tương tựnhư các thay đổi quan sát được như trong MCD (Hình 1.3).

Hình 1.3 DMP với tăng số lượng các tế bào và chất nền gian mạch

FSGS: Các cầu thận bị ảnh hưởng với tỷ lệ khác biệt của các sang thươngcầu thận Các thay đổi khu trú giới hạn ở một phần búi mao mạch cầu thận,các quai mao mạch khác không có sự thay đổi Các sang thương luôn chiếm

ưu thế trong vùng vỏ sâu, cạnh chỗ nối vùng vỏ và tủy thận Các sang thươngtừng phần ảnh hưởng tới một vài quai mao mạch, dính với nhau ở vùng rốn,hoặc ở ngoại vi của búi mao mạch hoặc ở cả hai Phần còn lại của các búimao mạch và các cầu thận không xơ hóa biểu hiện các thay đổi tối thiểu hoặctăng sinh gian mạch với sự dính của các chân giả Phì đại cầu thận là thườnggặp trong FSGS và khi phì đại cầu thận gặp trong MCD, tiên đoán tương đối

sự tiến triển thành FSGS Teo ống thận và xơ hóa mô kẻ thường hiện diện và

tỷ lệ thuận với các tổn thương cầu thận FSGS được phân thành 5 loại: khôngđặc hiệu, quanh rốn, tế bào, vùng đỉnh và loại xẹp Phân loại này có ý nghĩa

về lâm sàng trong đáp ứng với điều trị và nguy cơ tiến triển tới suy thận Các

sang thương vùng đỉnh đi kèm với các dự hậu tốt hơn và loại xẹp với các dựhậu xấu hơn [56] (Hình 1.4 và 1.5).

Hình 1.4 FSGS với các lòng mao mạch bị bít tắc bởi các chất nền tăng

với các tế bào biểu mô tạng bên trên bị phì đại hoạt hóa mà không có tăng sinh, biến thể không đặc hiệu về các mặt khác (NOS) Phần bên trái còn lại của búi cầu thận gần bình thường (nhuộm Jones silver) [56].

Hình 1.5 Chất nền gian mạch tăng nhẹ, các tế bào nội mô gần bình

thường và các túc bào xóa mờ, dính các chân giả lan rộng với chuyển dạng vi mao giai đoạn sớm Không có các lắng đóng phức hợp miễn dịch (kính hiển vi điện tử) [56].

Tỷ lệ các dạng mô học của SRINS khác nhau tùy theo dân số được báocáo Trong 53 trường hợp SRINS ở trẻ em Ai Cập, 3 loại sang thương thậnchủ yếu được báo cáo: FSGS 30,2%, MCD 24,5% và bệnh thận IgA 13,2%[70] Một báo cáo khác trên 71 trẻ SRINS tại Iran, FSGS cũng chiếm tỷ lệ caonhất 32,4%, kế tiếp là DMP 28,2%, MCD 21,1%, viêm cầu thận tăng sinhmàng 12,7% và bệnh cầu thận màng 5,6% [35] 44 trẻ SRINS từ 6 tháng tới

14 tuổi tại Ấn Độ: 43,18% MCD, 29,54% FSGS, 15,9% bệnh thận IgA và6,82% bệnh thận IgM [52] Tỷ lệ các dạng sang thương thận trên 40 trẻSRINS không do đột biến gen tại Đức lần lượt là FSGS 70%, MCD 25%,DMP 2,5% và DMS 2,5% [12] 136 trẻ SRINS tại Brazil, MCD chiếm 39%,FSGS 54,4% và DMP 6,6% [86] Các dạng mô học này của HCTH có thể đơnđộc hoặc kết hợp trên các sinh thiết thận lặp lại trên cùng một bệnh nhân.Những bệnh nhân có FSGS và DMP có nguy cơ tiến triển đến ESRF cao hơn

Tỷ lệ sống còn 10 năm mà không bị ESRF là 79% đối với MCD và 52% ở trẻFSGS Tỷ lệ sống còn không có ESRF lúc 5 năm là 21% cho DMS [79]

Một vài báo cáo hổ trợ ý kiến MCD, DMP và FSGS là những bệnh khácbiệt vì tỷ lệ đáp ứng khác nhau với steroid và các hình ảnh mô học cung cấpcác dữ liệu có ý nghĩa tiên lượng Do đó, ở nhiều trung tâm, sinh thiết thậnđược khuyến cáo theo cơ sở lý luận mức độ điều trị ức chế miễn dịch có lẽphải phù hợp với các hình ảnh mô học trong sinh thiết thận ở những bệnhnhân không đáp ứng với steroid [52]

Trong một số trường hợp, các tổn thương mô học thận có thể gợi ý mộtkhuyết tật gen chuyên biệt (xơ hóa trung mô lan tỏa – các đột biến của genWT1 hoặc LAMB2, giãn dạng nang không đều của các ống thận gần là tiêubiểu ở các đột biến NPHS1) Tuy nhiên, hầu hết các nguyên nhân do gen của

SRINS có các đặc trưng mô học không thể phân biệt với các bệnh không dogen, chủ yếu là FSGS [57].

Với sự mở rộng hiểu biết về di truyền học của HCTH và nếu các xétnghiệm tầm soát đột biến gen trong SRINS có kết quả sớm trong 3 – 4 tuầnchẩn đoán, khi một đột biến gen được phát hiện, bệnh nhân có thể tránh đượcnhu cầu sinh thiết thận chẩn đoán và lui nhanh các điều trị ức chế miễn dịch.Đối với các bệnh nhân hiếm do khuyết tật con đường sinh tổng hợp COQ10,điều trị enzyme bổ sung có thể làm chậm hoặc tránh được suy thận [68]

1.4 Điều trị

Các mục tiêu điều trị của SRINS là đạt được giải quyết hoàn toàn đạmniệu, giảm các biến chứng đi kèm với HCTH và bảo tồn chức năng thận [57].Các chọn lựa điều trị cho SRINS bao gồm:

 Điều trị ức chế miễn dịch nhằm tạo ra sự lui bệnh hoàn toàn hoặc trongmột số trường hợp, lui bệnh một phần đạm niệu

 Điều trị không miễn dịch nhằm giảm tiết đạm niệu Các dữ liệu ở ngườilớn ghi nhận cải thiện sự sống còn của thận ở những bệnh nhân HCTH cógiảm 50% hoặc hơn giá trị đạm niệu ban đầu bằng các thuốc ức chế menchuyển angiotensin hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin II

Quyết định điều trị dựa trên bệnh căn của HCTH, được xác định bởi hìnhảnh mô học thận và tầm soát gen Những bệnh nhân có HCTH vô căn và hìnhảnh mô học của FSGS hoặc DMS có tiên lượng xấu hơn MCD Các bệnhnhân với SRINS do các đột biến gen, một cách điển hình sẽ không đáp ứngvới các điều trị ức chế miễn dịch và có nguy cơ cao nhất tiến triển ESRF [57]

Dữ liệu từ một nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng các khuyết tật gen của tế bàochân giả trên hiệu quả điều trị của CsA và sự bảo tồn chức năng thận ở 91

bệnh nhi (26 bệnh nhân HCTH bẩm sinh và 65 bệnh nhân SRINS) đã hổ trợmột cách mạnh mẽ ý kiến không sử dụng ức chế miễn dịch tích cực bằng CsA

để điều trị các bệnh nhân HCTH bẩm sinh / HCTH kháng steroid do cáckhuyết tật di truyền liên quan tới chức năng tế bào chân giả [12]

1.4.1 Điều trị thuốc ức chế miễn dịch

1.4.1.1 Steroid liều cao

Methylprednisolone liều cao, truyền tĩnh mạch kéo dài đã được báo cáotrong một số nghiên cứu loạt ca với số lượng bệnh nhân ít Tune BM và cộng

sự điều trị 32 trẻ SRINS có FSGS với methylprednisolone 30mg/kg/cách ngàytrong 2 tuần, mỗi tuần trong 8 tuần, mỗi 2 tuần trong 8 tuần, mỗi 4 tuần trong

32 tuần, mỗi 8 tuần trong 32 tuần Prednisone 2 mg/kg/ cách ngày được thêmvào từ đầu tuần thứ 3 đến cuối tuần thứ 10 và giảm liều chậm sau đó Mộtthuốc nhóm alkyl (cyclophosphamide 2 – 2,5mg/kg/ngày hoặc chlorambucil0,18 – 0,22 mg/kg/ngày trong 8 – 10 tuần) được thêm vào ở những bệnh nhânkhông được kiểm soát đầy đủ bằng methylprednisolone và prednisone Ở lầnquan sát sau cùng, trung bình 6,33 năm (0,75 – 12,5 năm): 21/32 (66%) bệnhnhân lui bệnh hoàn toàn, 3/32 (9%) tiểu đạm nhẹ, 2/32 (6%) tiểu đạm trungbình và 6/32 (19%) vẫn còn HCTH Trong 11 bệnh nhân không đáp ứng hoặcđáp ứng không hoàn toàn: 3 ESRF, 5 giảm độ thanh thải creatinin, 3 tiểu đạmkéo dài với độ thanh thải creatinine bình thường Tất cả các bệnh nhân đápứng hoàn toàn có thể ngưng điều trị, 4 tái phát nhưng đáp ứng tốt với điều trịlại Tác dụng phụ của phác đồ điều trị này gồm chậm tăng trưởng 17%, caohuyết áp 17% và đục thủy tinh thể 22% [80]

Một nghiên cứu khác trên 30 trẻ SRINS (16 bệnh nhân kháng sớm và 14bệnh nhân kháng muộn) được điều trị methylprednisolone, prednisone và

cyclophosphamide theo phác đồ của Tune BM: 22 (73,3%) lui bệnh hoàntoàn, 3 (10%) lui bệnh một phần và 5 (16,6%) không đáp ứng Không có sựkhác biệt về tỷ lệ đáp ứng giửa MCD và FSGS, chỉ có kháng steroid sớm làyếu tố tiên lượng xấu cho đáp ứng điều trị Từ liều methylprednisolone saucùng (6,4 ± 3,6 năm), 21/22 bệnh nhân vẫn còn lui bệnh: 14/21 lui bệnh màkhông còn điều trị, 6/21 cần điều trị CsA hoặc MMF vì phụ thuộc steroid.Điều trị được dung nạp tốt: 3 bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết hoặc viêm phúcmạc phải điều trị kháng sinh, 4 bệnh nhân bị đục thủy tinh thể (3/4 bệnh nhânnày là kháng steroid muộn và đã được điều trị steroid trước đó), không có sựkhác biệt có ý nghĩa về giá trị ngưỡng cho chiều cao cũng như mật độ xươngngay sau hoàn tất methylprednisolone tĩnh mạch [61].

Ngược lại, Eldin MM lại ghi nhận tỷ lệ đáp ứng với methylprednisolone

tĩnh mạch khác nhau trong các loại sang thương thận khác nhau: 8/8 trườnghợp MCD đều đáp ứng với điều trị (lui bệnh hoàn toàn và lui bệnh một phầnlần lượt là 50%) với độ lọc cầu thận bình thường; 9/12 trường hợp DMP luibệnh (58,3% lui bệnh hoàn toàn, 16,6% lui bệnh một phần) với 75% duy trì

độ lọc cầu thận bình thường, 1 trường hợp suy thận mạn giai đoạn cuối và 2trường hợp tử vong do nhiễm trùng huyết và huyết khối; 3/6 trường hợpFSGS lui bệnh (33,3% lui bệnh hoàn toàn, 16,6% lui bệnh một phần) với độlọc cầu thận duy trì bình thường 50% trường hợp [17]

Hiệu quả điều trị cao trong phác đồ của Tune BM không được lập lạitrong nghiên cứu của Waldo FB 13 trẻ SRINS (10 FSGS và 3 MCD) đượcđiều trị bằng methylprednisolone tĩnh mạch, kéo dài: lui bệnh hoàn toàn lúcđầu ở 5 bệnh nhân và lui bệnh một phần ở 2 bệnh nhân Sau trung bình 47tháng (4 – 64 tháng), chỉ 3 bệnh nhân MCD là không còn tiểu đạm, 6 bệnhnhân ESRF và 2 bệnh nhân suy thận Các kết quả nghiên cứu gợi ý một đợt

điều trị methylprednisolone đơn thuần giúp lui bệnh ngắn hạn HCTH ở mộtsốt ít trẻ da trắng FSGS nhưng hầu như không ở tất cả các trẻ da đen Nhữngbệnh nhân tái phát có thể đáp ứng với điều trị lập lại nhưng thêm thuốc nhómalkyl không gây sự lui bệnh kéo dài ở các bệnh nhân FSGS [81].

1.4.1.2 Cyclophosphamide

Cyclophosphamide uống hoặc truyền tĩnh mạch được sử dụng trong điềutrị SRINS với các kết quả khác nhau Một báo cáo của ISKDC so sánh hiệuquả điều trị của cyclophosphamide 2,5 mg/kg/ngày uống trong 90 ngày kếthợp với prednisone 40mg/m2 cách ngày trong 12 tháng với một nhóm chỉ điềutrị prednisone tương tự trên 65 trẻ SRINS có FSGS Tỷ lệ trẻ có đạm niệutăng, không đổi và giảm vào lúc kết thúc nghiên nghiên cứu là tương tự giữa 2nhóm Phân tích sống còn Kaplan-Meier không có sự khác biệt có ý nghĩagiữa 2 nhóm Điều trị cyclophosphamide cho trẻ FSGS kháng steroid khôngđược khuyến cáo [78]

Kết hợp cyclophosphamide uống và steroid tĩnh mạch đem lại lợi ích chonhững bệnh nhân FSGS kháng steroid Hari P và cộng sự điều trị 65 trẻFSGS kháng steroid bằng dexamethasone (5mg/kg) hoặc methylprednisolone(30mg/kg) tĩnh mạch cách ngày x 6 liều, 4 liều mỗi 2 tuần và 8 liều mỗi tháng

và prednisone giảm liều trong 52 tuần, kết hợp với cyclophosphamide uốngtrong 12 tuần 34 bệnh nhân được theo dõi trong hơn 3 năm: 22 bệnh nhân(64,7%) có dự hậu tốt (15 bệnh nhân lui bệnh kéo dài, 7 bệnh nhân tái phátnhạy steroid), 7 bệnh nhân tiểu đạm dưới ngưỡng thận hư, 2 bệnh nhân tiểuđạm ngưỡng thận hư và 3 bệnh nhân (8,8%) suy thận mạn Không có sự khácbiệt có ý nghĩa về dự hậu ngắn hạn và lâu dài giữa bệnh nhân kháng steroidsớm (28 bệnh nhân) và kháng steroid muộn (31 bệnh nhân) [28]

Hiệu quả của cyclophosphamide tĩnh mạch và cyclophosphamide uốngđược so sánh trong điều trị SRINS ở trẻ em 41 trẻ SRINS được chia thành 2nhóm: 20 trẻ được điều trị cyclophosphamide uống 2 mg/kg/ngày trong 8 –

12 tuần và 21 trẻ được truyền tĩnh mạch cyclophosphamide 500 mg/m2/thángtrong 6 tháng Lui bệnh ở 29 bệnh nhân (70,7%), không có sự khác biệt giữauống và truyền tĩnh mạch cyclophosphamide Điều trị được dung nạp tốt ởhầu hết bệnh nhân với tỷ lệ tác dụng phụ thấp: nhiễm trùng, thiếu máu, buồnnôn, nôn và hói đầu [29] Tuy nhiên, nghiên cứu này không phân tích tỷ lệ cácloại sang thương thận trong từng nhóm có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứngđiều trị Ngược lại, Elhence R ghi nhận cyclophosphamide tĩnh mạch trongđiều trị các trẻ SRINS với MCD có lui bệnh lâu dài, các giai đoạn không đạmniệu kéo dài và ít tác dụng phụ đáng kể hơn, có lẽ do liều tích lũy thấp hơn[18] Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch cho trẻ SRINS có FSGS gây luibệnh duy trì trong 5/5 trẻ kháng steroid muộn và 3/5 trẻ kháng steroid sớm (2trường hợp lui bệnh hoàn toàn và 1 trường hợp lui bệnh một phần) [66].Nghiên cứu 24 trẻ SRINS (11 MCD, 9 FSGS và 4 DMP) được điều trịcyclophosphamide tĩnh mạch 750mg/m2

mỗi tháng trong 6 tháng, Bajpai A vàcộng sự chỉ ghi nhận tỷ lệ lui bệnh lâu dài ở 5 bệnh nhân (20,8%), tiểu đạmngưỡng thận hư hoặc ESRF ở 17 bệnh nhân (70,8%) Điều trịcyclophosphamide tĩnh mạch có hiệu quả hạn chế trong giúp lui bệnh lâu dài

ở bệnh nhân HCTH kháng steroid sớm, lui bệnh lâu dài có khuynh hướng đạtđược với một tỷ lệ đáng kể ở những bệnh nhân kháng steroid muộn và nhữngbệnh nhân không có thay đổi ống thận mô kẽ đáng kể trên sinh thiết thận [6]

Các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của cyclophosphamide trong điều trịSRINS ở trẻ em được báo cáo đều chưa loại trừ các trường hợp HCTH do cácbất thường về gen trong các tế bào chân giả của màng lọc cầu thận mà thườngkhông đáp ứng với điều trị các thuốc ức chế miễn dịch Do đó, hiệu quả điều

trị thấp của cyclophosphamide trong SRINS cần được đánh giá lại trong cácthử nghiệm ngẫu nhiên, có nhóm chứng trên những trường hợp không do cácđột biến gen.

là điều trị chọn lựa hàng đầu cho các bệnh nhi SRINS CsA nên được ngưngnếu đạm niệu không giảm đáng kể và albumine huyết thanh không tăng vàocuối tháng thứ tư Do nguy cơ gây độc thận của CsA, nên đánh giá chức năngthận trong quá trình điều trị và sinh thiết thận lặp lại ở những bệnh nhân còntiếp tục điều trị CsA kéo dài vì xơ hóa ống thận mô kẽ có thể tiến triển mặc dùchức năng thận không đổi [55]

Hiệu quả điều trị của CsA trong SRINS cũng được chứng minh trong thửnghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng của Ponticelli C (1993) [63] và Lieberman

KV (1996) [43]: tỷ lệ lui bệnh trong nhóm điều trị CsA sau 6 tháng cao hơnnhóm điều trị hỗ trợ có ý nghĩa thống kê.

CsA cũng có hiệu quả hơn cyclophosphamide, giúp lui bệnh ít nhất mộtphần trong SRINS ở trẻ em Bệnh nhân trong nhóm CsA (15 bệnh nhân) đượcđiều trị ban đầu với CsA 150 mg/m2/ngày để đạt được nồng độ đáy 120 – 180ng/ml, trong khi bệnh nhân trong nhóm cyclophosphamide (17 bệnh nhân)được điều trị bằng cyclophosphamide truyền tĩnh mạch (500 mg/m2

/tháng).Tại tuần 12, 9/15 (60%) bệnh nhân trong nhóm CsA đạt được lui bệnh ít nhấtmột phần so với 3/17 (17%) bệnh nhân trong nhóm cyclophosphamide đápứng điều trị (p < 0,05) Sau 24 tuần, lui bệnh hoàn toàn ở 2/15 (13%) bệnhnhân trong nhóm CsA và 1/17 (5%) bệnh nhân trong nhómcyclophosphamide Lui bệnh một phần ở 7/15 (46%) bệnh nhân nhóm CsA và2/17 (11%) bệnh nhân nhóm cyclophosphamide (p < 0,05) Số trường hợp bịcác tác dụng phụ là giống nhau giữa 2 nhóm [62]

Dù chưa có nghiên cứu nào so sánh hiệu quả điều trị giữa CsA và CsA kếthợp với steroid trong điều trị SRINS, CsA thường được kết hợp vớiprednisone liều thấp hoặc thêm methylprednisolone tĩnh mạch trong thựchành lâm sàng Ehrich JH nghiên cứu 86 trẻ HCTH nguyên phát khángsteroid: 52 FSGS vô căn (nhóm 1), 14 MCD (nhóm 2) và 20 bệnh nhân FSGS

do gen hoặc đi kèm dạng hội chứng (nhóm 3) được phân tích hồi cứu Trongnhóm 1, bệnh nhân được điều trị methylprednisolone tĩnh mạch + prednisoneuống + CsA có kết cục tốt hơn có ý nghĩa so với các bệnh nhân được điều trịprednisone + CsA uống (84% so với 64% tỷ lệ lui bệnh duy trì cộng dồn, p =0,02) 16 /40 (40%) bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn có tái phát lần đầu sau 1khoảng thời gian trung bình 1 năm 3/40 trẻ đáp ứng có bệnh thận mạn giaiđoạn 2 và không có bệnh nhân tiến triển tới bệnh thận mạn giai đoạn 3 – 5,

ngược lại 9/12 trẻ HCTH kéo dài tiến triển bệnh thận mạn giai đoạn 2 – 5 (8%

so với 75%, p < 0,001) Trong nhóm 2, tất cả 14 trẻ MCD kháng steroid luibệnh sau điều trị prednisone + CsA (11 bệnh) hoặc methylprednisolone +prednisone + CsA (3 bệnh) Không có bệnh nhân nào tiến triển tới bệnh thậnmạn Trong nhóm 3, HCTH kéo dài ở tất cả các trẻ dù điều trị CsA +prednisone (9 bệnh) hoặc prednisone đơn độc (11 bệnh) 17/20 bệnh nhân tiếntriển tới bệnh thận mạn giai đoạn 5 Điều trị trẻ SRINS có FSGS vô căn,không do gen bằng prednisone + CsA có tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 77%, kếtquả này thậm chí tốt hơn khi dùng ức chế miễn dịch được tăng cường bằngmethylprednisolone tĩnh mạch trước khi khởi phát bệnh thận mạn Tỷ lệ luibệnh đạt được 84%, cao hơn đáng kể khi so với các nghiên cứu trước đó điềutrị CsA đơn độc [16]

Thời gian tối ưu điều trị CsA cho trẻ SRINS vẫn chưa được biết rõ.HCTH tái phát sau ngưng điều trị CsA là thường gặp 14/24 (58,3%) bệnhnhân được điều trị CsA đạt được lui bệnh 12 lần tái phát xảy ra ở 9/14 bệnhnhân lui bệnh hoàn toàn, 9 lần này tái phát khi ngưng điều trị CsA [65] Cácthử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng ở trẻ em được công bố đã sử dụng cácđợt điều trị 6 tháng và 12 tháng Giảm đạm niệu đạt được trong 4,4 ± 1,8 tuần,khoảng thời gian trung vị tới lui bệnh hoàn toàn và một phần là 8 và 12 tuần.Tái phát xảy ra tới 70% các trường hợp đáp ứng với điều trị CNIs sau khingưng các đợt điều trị 6 tháng và 12 tháng Kéo dài điều trị sau 12 tháng đểphòng ngừa tái phát là phổ biến trong thực hành lâm sàng Tuy nhiên, ảnhhưởng của các tiếp cận này trên nguy cơ tái phát, chức năng thận lâu dài vànguy cơ độc thận vẫn chưa được khẳng định [45] Hamasaki Y cũng ghi nhậnđáp ứng với CsA lúc 4 tháng tiên đoán kết cuộc 5 năm: 31/35 (88,6%) luibệnh hoàn toàn (25 MCD/ DMP, 6 FSGS); 1/35 bệnh nhân lui bệnh một phần(1 FSGS) 22/31 bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn vẫn còn điều trị thuốc ức chế

miễn dịch lúc 5 năm, gồm CsA ở 19 bệnh nhân và 7/22 bệnh nhân này tiếptục tái phát thường xuyên Mặc dù điều trị SRINS với CsA đạt được tỷ lệ luibệnh và sống còn của thận cao, nhiều bệnh nhi cần phải điều trị thuốc ức chếmiễn dịch lâu dài Quản lý bệnh đã chuyển từ phòng ngừa tiến triển đến ESRFsang duy trì lui bệnh lâu dài và quản lý tái phát sau điều trị dẫn nhập [27].Đơn trị liệu CsA là có hiệu quả trong SRINS và có thể ngưng CsA ở nhiềubệnh nhân lui bệnh hoàn toàn 36 trẻ SRINS (64% FSGS và 36% MCD) điềutrị với CsA 150mg/m2/ngày, nồng độ đáy 100 – 150 ng/ml trong 12 tháng đầu

và 80 – 100 ng/ml sau đó, kết hợp prednisone giảm liều và ngưng sau 3 tháng(2 – 6 tháng) 19 trường hợp (53%) lui bệnh hoàn toàn, và 10 trường hợp(28%) lui bệnh một phần 15/19 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn với CsA, điềutrị được ngưng sau khoảng 3,1 năm (0,5 – 14 năm) mà không có tái phát ở11/15 (73%) bệnh nhân với thời gian theo dõi trung vị là 9,7 năm [40]

Nồng độ đáy của CsA cần được theo dõi trong quá trình điều trị để đạtđược hiệu quả tối ưu và giảm thiểu được nguy cơ độc tính trên thận Tuynhiên, nồng độ tối ưu của CsA vẫn chưa được xác định Theo Garin EH, tăngliều CsA có thể có hiệu quả giúp lui bệnh, tuy nhiên lại làm tăng nguy cơ tácdụng phụ bao gồm độc tính trên thận FDA khuyến cáo tất cả các nhà nghiêncứu khi sử dụng thuốc cho các chỉ định khác ghép tạng cần điều chỉnh liều đểđạt được nồng độ đáy trong máu toàn phần (đo bằng phương pháp miễn dịchphóng xạ) dưới 200 ng/ml [21] Nhiều nghiên cứu về CsA trong điều trịSRINS ở trẻ em thường duy trì nồng độ đáy của thuốc trong khoảng 100 –

200 ng/ml trong giai đoạn điều trị dẩn nhập để đạt lui bệnh [33], [55], [73].Tăng cholesterol máu đối kháng với tác dụng giảm đạm niệu, tăng albuminemáu và giảm các triệu chứng của HCTH Đặc tính ưa lipid của CsA có thểlàm giảm sinh khả dụng của thuốc [43] Liều trung bình của CsA là 7mg/kg/ngày (4 – 20 mg/kg/ngày) và được điều chỉnh theo nồng độ của

cholesterol huyết thanh để đạt được lui bệnh [33] Theo Niaudet P, liều củaCsA không vượt quá 200 mg/m2

/ngày [5555]

 Tacrolimus (TAC)

TAC là một kháng sinh nhóm macrolide, được phân lập từ nấmStreptomyces tsukubaensis Tương tự CsA, TAC có tác động ức chế tươngđối chọn lọc trên các tế bào lympho THCD4 Mặc dù cả 2 thuốc kéo dài sựsống của ghép tạng đặc cùng loài, TAC dường như có tác động ức chế miễndịch vượt trội hơn TAC cũng là một thuốc tiềm năng ức chế cytokines vượttrội hơn [10] Các nghiên cứu loạt ca với số lượng bệnh nhân ít, đánh giá hiệuquả điều trị của TAC kết hợp prednisone liều thấp, báo cáo tỷ lệ lui bệnh hoàntoàn và một phần lần lượt là 40% - 97,6% và 8% - 32% [10], [14], [25], [44],[67], [69], [71]

Hiệu quả và độ an toàn của TAC so với CsA trong điều trị SRINS ở trẻ

em được nghiên cứu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng, không

mù 41 trẻ SRINS có độ lọc cầu thận trên 60ml/phút/1,73m2 da được phânngẫu nhiên vào 2 nhóm TAC 0,1 – 0,2 mg/kg/ngày (nồng độ đáy 5 – 8 ng/ml)hoặc CsA 5 – 6 mg/kg/ngày (nồng độ đáy 100 – 150ng/ml) kết hợp vớiprednisone cách ngày và enalapril Sau 6 tháng điều trị, lui bệnh xảy ra lầnlượt ở 18 (85,7%) và 16 (80%) bệnh nhân được điều trị với TAC và CsA (RR1,07; 95% CI 0,81 – 1,41) Tỷ lệ lui bệnh lúc 12 tháng cũng tương đồng (RR1,14; 95% CI 0,81 – 1,55), tỷ lệ các bệnh nhân tái phát cao hơn có ý nghĩa ởnhững người được điều trị CsA so với TAC (RR 4,5%; 95% CI 1,1 – 18,2, p

= 0,01) Độc thận kéo dài cần ngưng thuốc ở lần lượt 4,7% và 10% bệnhnhân Các tác dụng phụ về thẩm mỹ (rậm lông và phì đại nướu răng) thườnggặp trong nhóm CsA (p < 0,001) Mặc dù nghiên cứu này là nghiên cứu đơntrung tâm, cỡ mẫu nhỏ và thời gian theo dõi ngắn, các tác giả kết luận TAC

hoặc CsA kết hợp với prednisone liều thấp có hiệu quả lui bệnh như nhautrong điều trị SRINS Điều trị với TAC là một biện pháp thay thế CsA nhiềuhứa hẹn về phương diện nguy cơ tái phát thấp và không có các tác dụng phụthẩm mỹ [15].

Ngược lại, Wang W lại báo cáo TAC có hiệu quả giúp lui bệnh ban đầunhiều hơn CsA trong điều trị các trẻ bị SRINS (p = 0,001), tuy nhiên không

có sự khác biệt có ý nghĩa trong số lượt các đợt tái phát giữa 2 nhóm điều trị(năm thứ nhất: χ2 = 0,261, p = 0,88; năm thứ hai: χ2

=2,685, p = 0,26) Có sựkhác biệt trong tỷ lệ tác dụng phụ giữa 2 nhóm điều trị (độc tính thận: 4/24CsA so với 0/50 TAC, p = 0,002; rậm lông: 8/24 CsA so với 0/50 TAC, p <0,001) [84] Kết quả tương tự cũng được Shah SSH báo cáo khi tiến hànhnghiên cứu bán thực nghiệm trên 84 bệnh nhi SRINS Đáp ứng hoàn toàn vàmột phần trong nhóm TAC là 41 (97,6%) và 1 (2,4%) bệnh nhân so với nhómCsA là 34 (80,95%) và 8 (19,05%) bệnh nhân, p = 0,014 Tác dụng phụthường gặp nhất của CsA và TAC là rậm lông ở 80,95% và 2,38% trườnghợp, cao huyết áp 16,66% và 11,9% trong khi phì đại nướu răng chỉ ở 26,19%bệnh nhân thuộc nhóm CsA Giảm chức năng thận nhẹ trong 2 (4,7%) bệnhnhân điều trị bằng CsA [72]

Hiệu quả điều trị của TAC so với cyclophosphamide tĩnh mạch được báocáo trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên có nhóm chứng trên 131bệnh nhi SRINS TAC 0,12 ± 0,03 mg/kg/ngày trong 12 tháng so vớicyclophosphamide 554,1 ± 98,2 mg/m2/liều trong 6 tháng kết hợp vớiprednisone cách ngày Kết cuộc chính lui bệnh hoàn toàn hoặc một phần caohơn có ý nghĩa ở trẻ được điều trị TAC so với cyclophosphamide (tỷ số nguy

cơ là 2,64) Lui bệnh hoàn toàn trong nhóm TAC (52,4%) cao hơn có ý nghĩa

so với nhóm điều trị cyclophosphamide (14,8%) Kết cục phụ lui bệnh duy trì

hoặc tái phát ở trường hợp HCTH nhạy steroid vào lúc 12 tháng trong nhómTAC là cao hơn có ý nghĩa so với cyclophosphamide Rút lui khỏi điều trịtrong nhóm cyclophosphamide là cao hơn, chủ yếu do nhiễm trùng toàn thân[26].

Mặc dù phần lớn bệnh nhân SRINS đáp ứng ban đầu với điều trị CNIs,một tỷ lệ bệnh nhân đáng kể vẫn tiến triển tới ESRF dù đạt được lui bệnhtrong thời gian ngắn Các giai đoạn tái phát của tổn thương thận cấp có lẽ liênquan tới sự tiến triển của bệnh thận mạn ở những bệnh nhân SRINS [9]

Trong một phân tích hồi cứu hệ thống về hiệu quả và độ an toàn của cácthuốc ức chế miễn dịch cho SRINS ở trẻ em, TAC và CsA có lẽ là các điều trịban đầu được chọn lựa cho trẻ em bị SRINS MMF có lẽ là một chọn lựa kháccho nhóm bệnh nhân này [42]

1.4.1.4 Mycophenolate mofetil (MMF)

MMF, tiền chất của mycophenolic acid, có hiệu quả và dung nạp tốt đãđược chứng minh ở những người nhận thận ghép đồng loài và có lẽ là mộtchọn lựa điều trị nhiều hứa hẹn mà không gây độc thận Điều trị MMF trongSRINS ở trẻ em đã được báo cáo trong một số nghiên cứu với các kết quả tráingược MMF được chứng minh có hiệu quả điều trị trong 59,5% các trườnghợp HCTH kháng steroid và cyclophosphamide 8/52 bệnh nhi tiến triển bệnhthận mạn Không có sự khác biệt có ý nghĩa giửa điều trị MMF đơn thuầnhoặc theo sau điều trị CsA [49]

Kết hợp điều trị MMF và thuốc ức chế angiotensin được báo cáo có hiệuquả trong một nghiên cứu gồm 9 bệnh nhân trẻ em và người lớn trẻ có FSGSkháng với steroid và thất bại với các điều trị truyền thống Sau 6 tháng kếthợp MMF và thuốc ức chế angiotensin, tỷ lệ đạm/creatinin niệu giảm 72%

dưới giá trị ban đầu (p < 0,001) và được duy trì trong 24 tháng quan sát ở tất

cả bệnh nhân 3 bệnh nhân đạt được lui bệnh hoàn toàn sau 6 tháng điều trị, 6bệnh nhân còn lại đạt lui bệnh một phần [51]

Tương tự, Gellermann J báo cáo diễn tiến lâm sàng lâu dài của 23 trẻSRINS, không có yếu tố gia đình, có FSGS được điều trị lui bệnh bằngmethylprednisolone tĩnh mạch, prednisone uống liều thấp kết hợp CsA vàđiều trị duy trì bằng cách thêm MMF và giảm liều dần đến ngưng CsA MMFđược thêm vào ở 18 bệnh nhân, 16 trong số bệnh nhân này đã được chuyểnsang điều trị MMF đơn thuần Sau khi chuyển từ CsA sang MMF, chức năngthận cải thiện có ý nghĩa, độ lọc cầu thận ước đoán ở lần theo dõi sau cùng là

137 (106 – 198) ml/phút/1,73m2 Số lượng thuốc hạ áp trung bình giảm từ1,86/ bệnh nhân sau lui bệnh ban đầu xuống 0,57 trong khi điều trị MMF đơnđộc (p < 0,002) Điều trị duy trì đã có thể ngưng hoàn toàn ở 7 bệnh nhân(30%) Bệnh nhân SRINS có FSGS đạt được lui bệnh ban đầu, điều trị không

có steroid bao gồm kết hợp CsA và MMF, theo sau là MMF đơn độc, có thểđạt được lui bệnh duy trì kéo dài, bảo tồn chức năng thận và kiểm soát huyết

steroid cao hơn có ý nghĩa ở những bệnh nhân điều trị MMF so với TAC(khác biệt trung bình: 20,7%) Thay thế TAC bằng MMF sau 6 tháng điều trịTAC cho SRINS ở trẻ em có liên quan có ý nghĩa tới nguy cơ tái phát thườngxuyên hoặc tái phát kháng trị [75].

Một nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm so sánh hiệu quả của 12 thángđiều trị CsA (72 bệnh) với dexamethasone uống và MMF (66 bệnh) ở trẻ em

và người lớn có FSGS nguyên phát kháng steroid đã không tìm thấy sự khácbiệt trong tỷ lệ lui đạm niệu giữa 2 nhóm nghiên cứu Tỷ số số chênh OR(0,59) đạt được lui bệnh một phần với MMF/Dexa so với CsA là không có ýnghĩa Lui bệnh một phần hoặc hoàn toàn ở 22 bệnh nhân trong nhómMMF/Dexa và 33 bệnh nhân trong nhóm CsA lúc 12 tháng Bảo tồn tìnhtrạng lui bệnh trong 26 tuần sau ngưng điều trị khác biệt không có ý nghĩagiữa 2 cách điều trị này Trong suốt toàn bộ 78 tuần nghiên cứu, 8 bệnh nhânđiều trị CsA và 7 bệnh nhân điều trị MMF/Dexa tử vong hoặc phát triển suythận Tuy nhiên, do cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ có thể đã cản trở việc phát hiệnmột hiệu quả điều trị trung bình [23]

1.4.1.5 Kháng thể đơn dòng chống CD20 trên tế bào lympho B

 Rituximab

Rituximab là một kháng thể đơn dòng chống lại CD20, một khángnguyên được biểu lộ trong hầu hết các giai đoạn của phát triển tế bào B Sựgắn kết rituximab với CD20 làm giảm nhanh chóng dân số tế bào B và được

sử dụng trong điều trị nhiều rối loạn tự miễn

Một nghiên cứu ban đầu gồm 5 bệnh nhân SRINS, kháng các thuốc nhómalkyl và CNIs được điều trị rituximab truyền tĩnh mạch 375 mg/m2

/liều mỗituần, trong 4 tuần: 4 bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn, 1 bệnh nhân lui bệnh một

phần sau liều rituximab cuối cùng 4 tuần (2- 8 tuần) Lui bệnh hoàn toànđược duy trì ở 3 bệnh nhân dù đã giảm liều steroid và thuốc ức chếcalcineurin [4] Một nghiên cứu quan sát hồi cứu gồm 10 bệnh nhân (2 – 14tuổi) HCTH kháng steroid, methylprednisolone và CNIs được truyềnrituximab (1 – 4 liều, 375 mg/m2), methylprednisolon (30 mg/kg/ngày x 3ngày liên tục) sau điều trị rituximab, lập lại một lần mỗi 2 – 4 tuần cho đếnkhi lui bệnh hoàn toàn Các thuốc ức chế miễn dịch khác (CNIs, có hoặckhông MMF) và prednisone uống được tiếp tục sử dụng cùng với rituximab 6bệnh nhân được điều trị 1 liều rituximab, 2 bệnh nhân điều trị 2 liều, 2 bệnhnhân điều trị 4 liều: 7 lui bệnh hoàn toàn, 1 lui bệnh một phần và 2 không đápứng 2 bệnh nhân không đáp ứng bị ESRF trong khi 7 bệnh nhân lui bệnhhoàn toàn bảo tồn chức năng thận bình thường Tác dụng phụ của rituximabbao gồm phản ứng tiêm truyền (40%), 2 bệnh nhân có tác dụng phụ xuất hiệntrễ và nặng (vô bạch cầu hạt và viêm phổi nặng) Rituximab thêm vào điều trịmethylprednisolon và các thuốc ức chế miễn dịch truyền thống là một chọnlựa hứa hẹn để khắc phục các trường hợp HCTH kháng trị [37].

Một nghiên cứu hàng loạt ca, đa trung tâm khảo sát điều trị rituximabtrong HCTH khó trị Trong 27 trường hợp SRINS, đáp ứng ban đầu với điềutrị rituximab: 12/27 trường hợp (44%) đáp ứng tốt, 15/27 trường hợp (56%)không đáp ứng 2/11 bệnh nhân đáp ứng tốt vẫn còn lui bệnh sau 6 và 13tháng, 9/11 bệnh nhân đáp ứng tốt có 1 lần tái phát HCTH sau 1 – 16 (trung vị5) tháng sau điều trị rituximab [64] Ngược lại, Kari JA ghi nhận chỉ 1/4trường hợp SRINS đạt được lui bệnh không kéo dài sau 1 liều rituximab375mg/m2 mặc dù giảm số lượng tế bào B hoàn toàn biểu hiện bằng CD19 <1% trong 3 tháng [38]

Một thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng đầu tiên về điều trị rituximab

ở trẻ em có HCTH kháng steroid và CNIs ≥ 6 tháng, với độ lọc cầu thậnphỏng đoán > 60ml/phút/1,73m2 da đã được Magnasco A và cộng sự báo cáo

31 bệnh nhân được ngẫu nhiên vào 2 nhóm: 16 bệnh nhân được thêm 2 liềurituximab (375m/m2) cách tuần, 15 bệnh nhân nhóm chứng tiếp tục điều trịprednisone và CNIs Các dữ liệu của nghiên cứu không hỗ trợ cho việc thêmrituximab vào prednisone và CNIs ở trẻ HCTH nguyên phát kháng trị [47]

Rituximab là một lựa chọn thay thế cho các điều trị ức chế miễn dịchhiện tại đối với HCTH khó trị Kết quả tốt nhất ở những bệnh nhân HCTH lệthuộc steroid bị thất bại với nhiều điều trị Ngược lại, lợi ích của điều trịrituximab bị giới hạn ở những bệnh nhân SRINS, đặc biệt những bệnh nhânFSGS Điều trị rituximab có lẽ có lợi ở những bệnh nhân đáp ứng với CNIs, 2– 4 liều rituximab có thể duy trì sự lui bệnh và hỗ trợ ngưng CNIs, đặc biệt ởnhững trường hợp có độc tính liên quan tới thuốc [74] Theo KDIGO,rituximab không được khuyến cáo cho điều trị SRINS do thiếu các nghiêncứu ngẫu nhiên có nhóm chứng và nguy cơ các tác dụng phụ nghiêm trọng cóthể kéo dài sau khi ngưng điều trị [45]

Nhiều nghiên cứu mới về hiệu quả và độ an toàn của rituximab trongHCTH trẻ em đã được báo cáo gần đây Các nghiên cứu này là những nghiêncứu loạt ca, hồi cứu hoặc tiền cứu với chỉ định điều trị của rituximab trongSRINS và kháng CNIs hoặc HCTH tái phát thường xuyên/ lệ thuộc steroid vàCNIs kèm các độc tính của thuốc ức chế miễn dịch [8], [53], [77] Tỷ lệ đápứng với điều trị rituximab trong nhóm thận hư kháng CsA và steroid là 47,8%(34,8% đáp ứng hoàn toàn, 13% đáp ứng một phần) so với nhóm thận hư lệthuộc steroid và CsA là 100% Đáp ứng hoàn toàn với rituximab ở các bệnh

nhân lệ thuộc thuốc là cao hơn có ý nghĩa so với các nhóm bệnh nhân khác (p

= 0,002) [31]

Tái phát HCTH sau điều trị rituximab cùng với sự hồi phục số lượng tếbào lympho B trong máu ngoại biên là thường gặp Do đó, truyền lặp lại cácđợt rituximab hoặc thêm các thuốc ức chế miễn dịch khác dường như là cầnthiết MMF, CsA liều thấp, hoặc methylprednisolone tĩnh mạch trong điều trịduy trì có thể hạn chế nhu cầu truyền rituximab lặp lại và giảm được tần suấtcác biến cố bất lợi mới Số liều rituximab truyền tĩnh mạch cần thiết để đạtđược lui bệnh và giảm tỷ lệ tái phát trong HCTH trẻ em vẫn chưa được kếtluận Tương tự, thời điểm truyền rituximab cũng không thống nhất Dùngrituximab trong giai đoạn tiểu đạm ngưỡng thận hư có lẽ ít hiệu quả hơn điềutrị trong giai đoạn lui bệnh, có thể là do mất rituximab qua nước tiểu [36]

Một nghiên cứu hồi cứu hệ thống về rituximab trong điều trị SRINS ở trẻ

em được Jellouili và cộng sự báo cáo năm 2018, gồm 8 nghiên cứu (7 nghiêncứu hồi cứu không nhóm chứng và 1 nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng)với 225 bệnh nhân Số lần truyền rituximab trung bình là 3,1 ± 1,1 lần/ bệnhnhân Lui bệnh trong 89/192 (46,4%) bệnh nhân: 43/84 (51,1%) lui bệnh hoàntoàn và 41/84 (48,9%) lui bệnh một phần Lui bệnh kéo dài được ghi nhậntrong 5 nghiên cứu với tỷ lệ từ 18% đến 93,7% Trong 541 lần truyềnrituximab, ghi nhận 34 biến cố bất lợi cấp (tất cả đều nhẹ) và 10 biến cố bấtlợi muộn (5 nghiêm trọng: 1 mất bạch cầu hạt cùng lúc với nhiễm trùngđường hô hấp trên; 1 viêm phổi nặng do siêu vi cúm H1N1; 3 có bệnh cơ tim,suy thận tiến triển nhanh và viêm toàn bộ đại tràng) [36]

 Ofatumumab

Ofatumumab là một kháng thể đơn dòng chống CD20 trên các tế bàolympho B thế hệ sau, có nguồn gốc hoàn toàn từ người Thuốc được hy vọng

có hiệu quả hơn các phức hợp tương tự khác vì vị trí gắn kháng nguyên củathuốc được cấu tạo bởi một túi sâu tương tác với vị trí gắn kháng thể trênkháng nguyên được làm giàu với các phần dư kỵ nước Vị trí gắn này rất gầnvới màng tế bào và có thể gắn với phần dư CD20 rất mật thiết dẫn tới tiềmnăng gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể hiệu quả hơn [11]

Basu B báo cáo lần đầu 5 trường hợp HCTH kháng steroid và nhiềuthuốc ức chế miễn dịch (cyclophosphamide, CsA, TAC, MMF) và cảrituximab, được điều trị với ofatumumab với liều 300 mg/1,73m2

da trongtuần đầu, 2000 mg/1,73m2 da mỗi tuần trong 5 tuần tiếp theo Lui bệnh sauliều thứ tư ở 3 bệnh nhân và sau liều thứ sáu ở 4 bệnh nhân Tái phát ở 1 bệnhnhân nhưng đáp ứng hoàn toàn với glucocorticoid uống Lui bệnh kéo dài ở 3bệnh nhân khác mà không cần sử dụng glucocorticoid và bất kỳ thuốc chia sẽglucocorticoid khác trong suốt giai đoạn theo dõi 9 tháng 1 bệnh nhân mấttheo dõi sau 25 tuần nghiên cứu Tất cả bệnh nhân đều có eGFR > 85,4ml/phút/1,73m2 da ở lần quan sát sau cùng Ngoài một phản ứng do truyềnofatumumab thoáng qua, không ghi nhận bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọngtrong suốt giai đoạn nghiên cứu [7]

Gần đây, ofatumumab với liều tương tự cũng được Wang C và cộng sựbáo cáo trên 5 trẻ HCTH gồm 1 trẻ FSGS tái phát sau ghép thận và kháng vớiđiều trị thay huyết tương và nhiều thuốc ức chế miễn dịch khác nhau, 1 trẻHCTH kháng steroid sớm và 3 trẻ HCTH kháng steroid muộn Trong 4 trẻhoàn tất phác đồ ofatumumab, 3 lui bệnh hoàn toàn và 1 lui bệnh một phần 1trẻ phải ngưng điều trị vì phản ứng tiêm truyền ofatumumab [82]

Bonanni A và cộng sự báo cáo ofatumumab được sử dụng với liều thấp(gồm 2 liều: 300mg/1,73m2 da và 700mg/1,73m2 da cách nhau 2 tuần) cho 4trẻ HCTH kháng với nhiều thuốc ức chế miễn dịch và rituximab: 1 trẻ luibệnh kéo dài 12 tháng, 1 trẻ có đạm niệu về bình thường thoáng qua 2 thángvới chức năng thận bình thường và 2 trẻ có suy thận lúc đầu có kết cục khôngthay đổi Ofatumumab liều thấp cũng có thể giúp lui đạm niệu ở những trẻ cóbệnh sử kéo dài HCTH kháng nhiều thuốc với chức năng thận bình thường[11].

Cần có nhiều nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn hơn để khẳng địnhliều lượng, hiệu quả và sự an toàn của ofatumumab trong HCTH kháng nhiềuthuốc ức chế miễn dịch hiện có

1.4.1.6 Điều trị kết hợp các thuốc ức chế miễn dịch

Theo các hướng dẫn điều trị từ KDIGO [45] và cơ sở dữ liệu Cocchrane[30], CNIs là chọn lựa hàng đầu để điều trị SRINS (khuyến cáo 1B) Ở các trẻkhông đạt được lui bệnh với điều trị CNIs, MMF (khuyến cáo 2D), corticoidliều cao (khuyến cáo 2D) hoặc kết hợp các thuốc này (khuyến cáo 2D) có thểđược xem xét

Điều trị kết hợp nhiều thuốc, gồm 2 loại thuốc ức chế miễn dịch với cáccách hoạt động khác nhau ở liều tương đối thấp kết hợp với prednisone có lẻ

là một điều trị an toàn và hiệu quả ở những bệnh nhân chọn lọc có HCTH khótrị [3] Các báo cáo ca hoặc hàng loạt ca với số lượng bệnh nhân nhỏ (2 – 14bệnh nhân) đã ghi nhận điều trị kết hợp giữa CsA/ TAC với MMF vàprednisone cải thiện được tỷ lệ lui bệnh cộng dồn ở những bệnh nhân thận hưkháng hoặc không dung nạp với CsA [3], [39], [59] Một nghiên cứu quan sát

23 trẻ HCTH kháng steroid và CsA được điều trị với CsA 5 mg/kg/ngày,

MMF 30 mg/kg/ngày trong 6 tháng và prednisone giảm liều: 11 trường hợp(47.82%) lui bệnh hoàn toàn, 2 trường hợp (8,7%) lui bệnh một phần Luibệnh do MMF kết hợp với CsA trong một số lượng đáng kể HCTH khángsteroid và CsA và duy trì lui bệnh với CsA liều thấp [58].

1.4.2 Điều trị giảm đạm niệu không miễn dịch

Các dữ kiện của người lớn đã chứng minh sự sống còn của thận được cảithiện ở những bệnh nhân HCTH có giảm đạm niệu lúc đầu ≥ 50% Các canthiệp làm giảm đạm trong nước tiểu chủ yếu dựa vào các thuốc đối khángangiotensin như các thuốc ức chế men chuyển angiotensin hoặc ức chế thụ thểangiotensin II [57]

Hiệu quả giảm đạm niệu của các thuốc đối kháng angiotensin cũng đượcquan sát trong một số nghiên cứu ở trẻ em [5], [19], [50] Sáu trẻ SRINS cóđạm niệu 3 – 15g/24giờ được điều trị với các thuốc ức chế men chuyển(enalapril cho 5 bệnh nhân, captopril cho 1 bệnh nhân) Sau điều trị thuốc ứcchế men chuyển, đạm niệu giảm từ 7408 ± 2358 xuống 3746 ± 1395mg/24giờ (p < 0,05) Độ thanh lọc creatinin trước và sau điều trị là khôngthay đổi [50] Điều trị kéo dài enalapril làm giảm đạm niệu ngưỡng thận hưtheo kiểu liên quan tới liều Bagga A đánh giá hiệu quả kháng đạm niệu củaenalapril liều thấp (0,2 mg/kg/ngày) và liều cao (0,6 mg/kg/ngày) trên 25 trẻSRINS trong một thử nghiệm ngẫu nhiên bắt chéo Giảm tỷ lệalbumine/creatinine niệu trung vị kết hợp trong giai đoạn liều thấp là 33%(95% CI 10,3% - 72,4%) và trong giai đoạn liều cao là 52% (95% CI 15,4% -70,4%) (p < 0,05) Giảm huyết áp tâm thu và tâm trương là tương tự ở cả 2nhóm Chỉnh liều enalapril có thể là một chiến lược hũu dụng để đạt đượcgiảm đạm niệu kéo dài ở các trẻ HCTH kháng steroid [5] Trong một nghiêncứu khác, 52 trẻ < 18 tuổi với các bệnh thận có tiểu đạm kéo dài và độ thanh

thải creatinine lúc đầu ≥ 25 ml/phút/1,73m2 da được điều trị losartan với liềutrung bình 0,8 mg/kg/ngày Tiết đạm niệu trung bình trước khi bắt đầu điều trịlosartan là 2453 mg/m2/ngày và giảm 34%, 64%, 64% và 67% ở các giai đoạntheo dõi trung bình 0,14, 0,38, 0,71 và 2,48 năm (p < 0,001 so với giá trị banđầu) Độ thanh thải creatinin trung bình cũng như kali huyết thanh không thayđổi trong suốt giai đoạn theo dõi Điều trị losartan làm giảm đạm niệu đáng kể

và kéo dài, và bảo tồn độ lọc cầu thận ở trẻ em có các rối loạn tiểu đạm mạntính [19]

Điều trị kết hợp thuốc ức chế men chuyển angiotensin và đối kháng thụthể angiotensin II có thể làm tăng hiệu quả giảm đạm niệu, bảo tồn chức năngthận mà không làm tăng các tác dụng phụ của thuốc Nghiên cứu hồi cứu hệthống của Mackinnon M và cộng sự gồm 21 thử nghiệm ngẫu nhiên có nhómchứng (654 bệnh nhân) đã đánh giá hiệu quả và sự an toàn của điều trị kết hợpnày trên các bệnh thận có tiểu đạm Kết hợp điều trị thuốc ức chế men chuyểnangiotensin và đối kháng thụ thể angiotensin II ở các bệnh nhân có bệnh thậnvới tiểu đạm kéo dài là an toàn, không có thay đổi có ý nghĩa về lâm sàngtrong nồng độ kali huyết thanh và độ lọc cầu thận Điều trị kết hợp cũng đikèm với sự giảm đạm niệu có ý nghĩa, ít nhất trong giai đoạn ngắn hạn [46]

Một nghiên cứu hậu phân tích của Susantitaphong P báo cáo năm 2013bao gồm 59 thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng (4975 bệnh nhân) so sánhhiệu quả và an toàn của thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAA)đơn trị liệu hoặc kết hợp: điều trị kết hợp đi kèm với giảm có ý nghĩa độ lọccầu thận (-1,8 ml/phút/1,73m2 da, p = 0,005), albumine niệu (-90 mg/gcreatinine, p = 0,001 hoặc -32 mg/ngày, p = 0,03) và đạm niệu (-291 mg/g, p

= 0,003 hoặc -363 mg/ngày, p < 0,001), 9,4% cao hợn tốc độ tiến triển tớialbumin niệu bình thường và 5% cao hơn tốc độ đạt được mục tiêu huyết áp