Hội chứng thận hư (HCTH) nhũ nhi đa số do đột biến các gen mã hóa các protein ở màng lọc cầu thận, thường không đáp ứng với các loại thuốc ức chế miễn dịch và nguy cơ tử vong cao do biến chứng nhiễm trùng, tắc mạch, suy dinh dưỡng nặng và suy thận mạn giai đoạn cuối trong thời gian ngắn.
Trang 1HỘI CHỨNG THẬN HƯ NHŨ NHI: ĐIỀU TRỊ HOẶC KHÔNG ĐIỀU TRỊ
THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH: NHÂN BỐN TRƯỜNG HỢP
LÂM SÀNG TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1
Nguyễn Đức Quang*, Thân Thị Thúy Hiền*, Huỳnh Ngọc Linh**
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Hội chứng thận hư (HCTH) nhũ nhi đa số do đột biến các gen mã hóa các protein ở màng lọc
cầu thận, thường không đáp ứng với các loại thuốc ức chế miễn dịch và nguy cơ tử vong cao do biến chứng nhiễm trùng, tắc mạch, suy dinh dưỡng nặng và suy thận mạn giai đoạn cuối trong thời gian ngắn Bên cạnh nguyên nhân do gen, HCTH ở nhóm tuổi này cũng có thể vô căn, có đáp ứng với điều trị ức chế miễn dịch và diễn tiến tương tự như HCTH ở trẻ lớn Chúng tôi báo cáo bốn trường hợp HCTH nhũ nhi được điều trị thành công bằng Prednisone đơn độc hoặc Prednisone kết hợp với Cyclosporin
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế miễn dịch trên Hội chứng thận hư nhũ nhi
Bệnh nhân và phương pháp: Báo cáo ca lâm sàng
Kết quả: Bốn bệnh nhân nhập viện vì phù toàn thân lúc khoảng 8,5 - 11 tháng tuổi Không ghi nhận các
triệu chứng ngoài thận và tiền căn gia đình có HCTH Albumin máu giảm, cholesterol máu tăng, tổng phân tích nước tiểu có protein +++, đạm niệu ngưỡng thận hư, chức năng gan thận bình thường, C3, C4 bình thường, các xét nghiệm nhiễm trùng bào thai (CMV, Rubella, VDRL, Toxoplasma, HBsAg, anti HCV, HIV) âm tính, sinh thiết thận phù hợp với sang thương cầu thận tối thiểu 2 bệnh nhân đáp ứng với Prednisone liều tấn công 2mg/kg/ngày x 4 tuần và tiếp tục lui bệnh hoàn toàn sau 7 và 12 tháng theo dõi 2 bệnh nhân kháng steroid nhưng lui bệnh hoàn toàn với Cyclosporin kết hợp với Prednisone liều thấp và bảo tồn chức năng thận sau 25 tháng và 70 tháng theo dõi Không ghi nhận biến chứng nhiễm trùng trong quá trình điều trị
Kết luận: Nếu không có điều kiện tầm soát đột biến gen trong HCTH nhũ nhi, tuổi khởi phát bệnh, hình ảnh
sinh thiết thận và tiền căn gia đình âm tính có thể giúp tiên đoán HCTH vô căn và thúc đẩy điều trị thuốc ức chế miễn dịch Đáp ứng với điều trị thuốc ức chế miễn dịch có thể là yếu tố tiên lượng tốt cho HCTH nhũ nhi
Từ khóa: HCTH nhũ nhi, HCTH bẩm sinh, thuốc ức chế miễn dịch, sang thương tối thiểu
ABSTRACT
INFANTILE NEPHROTIC SYNDROME: TREAT OR NOT TO TREAT IMMUNOSUPPRESSIVE
AGENTS: A REPORT OF FOUR CLINICAL CASES AT CHILDREN HOSPITAL 1
Nguyen Duc Quang, Than Thi Thuy Hien, Huynh Ngoc Linh
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 22 - No 4- 2018: 204 – 209
Background: Infantile nephrotic syndrome, which is most frequently related to mutations of genes encoding
proteins in glomerular filtration membrane,does not often respond to immunosuppressant and suffers from a high risk of death due to complications such as infection, thrombosis, severe malnutrition and end stage renal failure for
a short period of time Besides genetic causes, nephrotic syndrome of this age group may be idiopathic, responds to immunosuppressant and has a sim ilar progression of childhood-onset nephrotic syndrome We report 4 cases of infantile nephrotic syndrome that have successfully treated with Prednisone alone or Prednisone combined with
Trang 2Objectives: To evaluate the effectiveness of immunosuppressive agents on infantile nephrotic syndrome
Patients and methods: Case report
Results: Both patients were hospitalized for anasarca at 8.5 - 11 months old Non-renal manifestations of
nephrotic syndrome as well as a positive family history of nephrotic syndrome were not found Laboratory tests revealed hypoalbuminemia, hypercholesterolemia, nephrotic range proteinuria, normal liver and kidney function, normal serum C3 and C4 level, negative fetal infection screening (CMV, Rubella, VDRL, Toxoplasma, HBsAg, anti HCV, HIV), and minimal change disease on renal histopathology diagnosis Two patient completely responded to a 4-week-course of prednisone 2 mg/kg/day and continued complete remission during 7-month and 12-month follow-up.Twoother patients resisted to prednisone, but achieved complete remission with cyclosporine plus low-dose prednisone and conserved renal function after 25-month and 70-month follow-up Infectious complications were not found during the period of treatment
Conclusions: Without measures to perform genetic screening for infantile nephrotic syndrome, age at onset,
renal histopathology and a negative family history can help to predict an idiopathic nephrotic syndrome and prompt an immunosuppressive therapy Response to immunosuppressive treatment may be a good prognosis of infantile nephrotic syndrome
Keywords: infantile nephrotic syndrome, congenital nephrotic syndrome, immunosuppressive agents,
minimal change disease
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng thận hư nhũ nhi là 1 hội chứng
hiếm gặp, đặc trưng bởi tiểu đạm, giảm albumin
máu và phù, xảy ra ở trẻ từ 3 tháng đến 1 tuổi
Nếu xảy ra sớm hơn, ngay lúc sinh hoặc trong
vòng 3 tháng đầu sau khi sinh ra, được gọi là hội
chứng thận hư bẩm sinh(16,12) Cả 2 dạng đều có
dự hậu xấu, nhiễm trùng tái phát, chậm phát
triển, giảm chức năng thận và thường tử vong
trong vòng 2 năm(16,11) Thuốc ức chế miễn dịch
hiếm khi có hiệu quả và thường đi kèm nhiều tác
dụng phụ(2,6,10,11,14) Bên cạnh nguyên nhân do
gen, HCTH ở nhóm tuổi này cũng có thể vô căn,
có đáp ứng với điều trị ức chế miễn dịch và diễn
tiến tương tự như HCTH ở trẻ lớn Chúng tôi
báo cáo bốn trường hợp HCTH nhũ nhi được
điều trị thành công bằng Prednisone đơn độc
hoặc Prednisone kết hợp với Cyclosporin
Mục tiêu
Đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế miễn
dịch trên HCTH nhũ nhi
BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP
Báo cáo ca lâm sàng
KẾT QUẢ
Bốn bệnh nhân nhập viện vì phù toàn thân khởi phát từ 8,5 - 11 tháng tuổi Không ghi nhận các triệu chứng ngoài thận và tiền căn gia đình
có HCTH Albumin máu giảm, cholesterol máu tăng, tổng phân tích nước tiểu có protein +++, đạm niệu ngưỡng thận hư, chức năng gan thận bình thường, C3, C4 bình thường, các xét nghiệm nhiễm trùng bào thai (CMV, Rubella, VDRL, Toxoplasma, HBsAg, anti HCV, HIV) âm tính, sinh thiết thận phù hợp với sang thương cầu thận tối thiểu Hai bệnh nhân đáp ứng với prednisone liều tấn công 2mg/kg/ngày x 4 tuần
và đạt tiếp tục lui bệnh hoàn toàn sau 7 và 12 tháng theo dõi Hai bệnh nhân kháng steroid nhưng lui bệnh hoàn toàn với cyclosporin kết hợp với prednisone liều thấp và bảo tồn chức năng thận sau 25 tháng và 70 tháng theo dõi Không ghi nhận biến chứng nhiễm trùng trong quá trình điều trị
Trang 3Bảng 1: Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị của bốn ca lâm sàng
Lúc khởi phát Tuổi khởi phát 8.5 tháng 9 tháng 10 tháng 11 tháng
Lí do nhập viện Phù toàn thân Phù toàn thân Phù toàn thân Phù toàn thân
Điều trị
Lần tái khám cuối
Lui bệnh hoàn toàn hoàn toàn hoàn toàn hoàn toàn Thuốc đang dùng không Cyclosporin +
Prednisone
Thời gian theo dõi 7 tháng 25 tháng 70 tháng 12 tháng
(*) Cha mẹ đồng huyết thống hoặc gia đình có người mắc HCTH kháng steroid (**) Bất thường về mắt (đồng tử nhỏ, bất thường thủy tinh thể,…), bất thường cơ quan sinh dục ngoài, điếc, giảm trương lực cơ, co giật (***) CMV, Rubella, VDRL, Toxoplasma, HBsAg, anti HCV, HIV STTT: sang thương tối thiểu, XHCTKTTP: xơ hóa cầu thận khu trú từng phần
Hình 1: Hình ảnh giải phẫu bệnh của bệnh nhân 1
Sinh thiết thận bao gồm 56 cầu thận: 3/56 cầu thận xơ hóa gần toàn bộ, 22/56 cầu thận có tăng sinh gian mao mạch, màng đáy cầu thận không dày, không lắng đóng hyalin trên quai mao mạch và gian mao mạch, vài ống thận dãn to và
Trang 4BÀN LUẬN
Hội chứng thận hư nhũ nhi là 1 hội chứng
hiếm gặp, đặc trưng bởi tiểu đạm, giảm albumin
máu và phù, xảy ra ở trẻ từ 3 tháng đến 1 tuổi
Nếu xảy ra sớm hơn, ngay lúc sinh hoặc trong
vòng 3 tháng đầu sau khi sinh ra, được gọi là hội
chứng thận hư bẩm sinh(16,12)
Nguyên nhân của hội chứng thận hư nhũ
nhicó thể được chia thành 2 nhóm: do đột biến
genvà không do đột biến gen Các nghiên cứu
đến nay cho thấy phần lớn đột biến tìm thấy ở 5
gen sau: NPHS1, NPHS2, NPHS3 (PLCE1), WT1,
LAMB2, gây khiếm khuyết các protein của màng
lọc cầu thận Đột biến 2 gen NPHS1 và NPHS2
gây khiếm khuyết nephrin và podocin của tế bào
chân giả, chiếm khoảng 95% các đột biến này
Nhóm nguyên nhân không do đột biến gen gồm
HCTH vô căn, nhiễm trùng (giang mai bẩm sinh,
nhiễm CMV, Rubella, Toxoplasma, HIV bẩm sinh, HBsAg, HCV…), ngộ độc thủy ngân, lupus
sơ sinh(14) Nguyên nhân vô căn hiếm khi biểu hiện sớm trong thận hư bẩm sinh nhưng tăng dần theo tháng tuổi trong thận hư nhũ nhi(12) Tỉ
lệ đột biến gen thay đổi theo từng chủng tộc(8) Nghiên cứu tại Trung Quốc trên 120 trẻ HCTH
từ 0 - 17 tuổi được báo cáo năm 2017, ghi nhận tỉ
lệ đột biến gen ở trẻ 0 - 3 tháng tuổi là 75%, trong
khi đó ở trẻ 4 - 12 tháng tuổi chỉ còn 27,8% (hình
2)(8) Trautmann và cộng sự nghiên cứu trên 1174 trẻ 0 - 18 tuổi tại 21 quốc gia gồm Châu Âu, Trung Đông và Châu Mỹ Latinh năm 2008, tỉ lệ đột biến gen ở trẻ 0 - 3 tháng tuổi là 66.3% và từ 3-12 tháng tuổi là 35,6%(13) Tỷ lệ đột biến gen trong HCTH bẩm sinh là 100% theo báo cáo của Buscher AK và công sự trên 91 trẻ em Đức(2)
Hình 2: Tỉ lệ đột biến gen theo từng nhóm tuổi (nghiên cứu của Trung Quốc năm 2017) (8)
Theo Patrick Niaudet, các yếu tố làm tăng
khả năng nguyên nhân do đột biến gen của
HCTH gồm: tiền căn gia đình có người mắc
HCTH kháng steroid, cha mẹ đồng huyết thống,
HCTH khởi phát trước một tuổi hoặc có các biểu
hiện ngoài thận dạng hội chứng (gồm bất
thường về mắt như đồng tử nhỏ, bất thường thủy tinh thể,…, bất thường cơ quan sinh dục ngoài, điếc, giảm trương lực cơ, co giật,…) Mặc
dù hầu hết các nguyên nhân do gen của HCTH kháng steroid có các đặc trưng mô học không thể phân biệt được các nguyên nhân không do gen
Trang 5(chủ yếu là xơ hóa cầu thận khu trú từng phần),
một số hình ảnh mô học là gợi ý của một khuyết
tật gen như: xơ hóa trung mô lan tỏa
(DMS-diffuse mesangial sclerosis) trong các đột biến
gen WT1 hoặc LAMB2 hoặc các thay đổi ống
thận mô kẻ bao gồm dãn các ống thận gần dạng
vi nang không đều trong đột biến gen NPHS1(14)
40 trong 41 trẻ HCTH kháng steroid không do
đột biến các gen thường gặp trong HCTH nhủ
nhi (NPHS1, NPHS2, NPHS3 (PLCE1), WT1,
LAMB2 và TRPC6), sinh thiết thận gồm các chẩn
đoán mô học: xơ hóa cầu thận khu trú từng phần
(28 trường hợp), sang thương tối thiểu (10
trường hợp), xơ hóa trung mô lan tỏa (1 trường
hợp) và tăng sinh trung mô (1 trường hợp)(2)
Mặc dù chưa có nghiên cứu về tỷ lệ đột biến
gen trong HCTH nhủ nhi ở trẻ em Việt Nam,
chúng tôi cho rằng tỷ lệ này có lẽ cũng tương tự
như báo cáo từ nghiên cứu của Trung Quốc là
khoảng 27,8%(8) Bốn ca lâm sàng của chúng tôi
đều khởi phát trể trong năm đầu (8.5 - 11 tháng
tuổi), không có tiền căn gia đình và biểu hiện
ngoài thận dạng hội chứng, giải phẫu bệnh là
sang thương tối thiểu nên nhiều khả năng không
phải do đột biến gen Ngoài ra, các xét nghiệm
tầm soát nguyên nhân nhiễm trùng bào thai đều
âm tính Do đó, chúng tôi có cơ sở nghĩ rằng các
ca này nhiều khả năng là HCTH vô căn và tiến
hành điều trị thuốc ức chế miễn dịch Sau thời
gian theo dõi từ 10 - 70 tháng, cả 4 bệnh nhân
đều đạt được lui bệnh hoàn toàn và bảo tồn
được chức năng thận Chưa ghi nhận biến chứng
nhiễm trùng trong thời gian theo dõi Kết quả tốt
của điều trị thuốc ức chế miễn dịch càng hổ trợ
cho suy đoán HCTH vô căn của chúng tôi Trong
khi nguyên nhân do đột biến gen hầu như hoàn
toàn không đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch,
tỉ lệ tử vong cao do biến chứng nhiễm trùng, tắc
mạch, suy dinh dưỡng nặng và suy thận mạn
giai đoạn cuối trong thời gian ngắn Theo
Büscher AK và cộng sự, 68% bệnh nhân HCTH
không do đột biến gen đáp ứng với thuốc ức chế
tỉ lệ bảo tồn chức năng thận ở nhóm không có đột biến cao hơn hẳn nhóm có đột biến (71% so với 29%) trong thời gian theo dõi trung bình là 8,6 năm(2) Báo cáo của Ruf RG và cộng sự cũng cho thấy, không có ca nào đạt được lui bệnh hoàn toàn trong 29 ca HCTH có đột biến NPHS2 khi điều trị với cyclosporin hay cyclophosphamide(7) Điều trị corticoid có thể gây nhiều tác dụng phụ như nhiễm trùng nặng trên cơ địa thận hư vốn đã dễ nhiễm trùng (do mất Globulin miễn dịch và bổ thể qua nước tiểu, môi trường phù thuận lợi cho vi trùng phát triển,…) Ljungberg và cộng sự nghiên cứu hồi cứu 21 trẻ HCTH bẩm sinh thể Phần Lan, trong thời gian trung bình 1 năm, có 63 biến cố nhiễm trùng huyết xác định và 62 nghi ngờ nhiễm trùng huyết Kháng sinh dự phòng hoặc truyền immunoglobulin dự phòng cũng không làm giảm tần suất nhiễm trùng(12) Do đó, chúng tôi không khuyến cáo dùng thuốc ức chế miễn dịch cho trẻ mắc HCTH bẩm sinh (khởi phát 1 - 3 tháng tuổi), hoặc có yếu tố gợi ý đột biến gen Tuy nhiên, vẫn có báo cáo một vài ca riêng lẻ
có đột biến “dạng nhẹ” trên gen NPHS1, NPHS2, WT1, PLCE 1, có đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch nhưng cơ chế chưa được hiểu rõ(7) Gellermann và cộng sự báo cáo 3 ca HCTH bẩm sinh có đột biến gen WT1 được điều trị thành công với prednisone và cyclosporin(5) Heeringa
và cộng sự báo cáo 13 ca HCTH bẩm sinh có đột biến NPHS1, đặc biệt có 1 ca đạt được lui bệnh một phần với điều trị prednisone và cyclosporin(3) Gần đây, Faul và cộng sự đã đề xuất giả thuyết về tác dụng giảm đạm niệu không qua cơ chế miễn dịch của cyclosprin, đó là nhờ tác dụng lên synaptopodin- một protein liên kết actin và điều hòa chức năng, biểu hiện trong các tế bào chân giả (podocytes)(4) Calcineurin gây khử phosphoryl hóa của synaptodin và gây thoát protein qua sự suy thoái cấu trúc của nó Cyclosporin ức chế calcineurin, giúp ổn định khung actin của tế bào chân giả Corticoid cũng
Trang 6trưởng thành của tế bào chân giả(16) Giả thuyết
này còn giúp giải thích hiệu quả của cyclosporin
trong hội chứng thận hư kháng steroid nói
chung
Những điều trị nâng đỡ khác có thể có hiệu
quả cho HCTH nhũ nhi bao gồm: truyền
albumin cách ngày, gamma globulin, giảm đạm
niệu bằng thuốc ức chế men chuyển và
indomethacin hoặc cắt 1 hoặc 2 bên thận Ức chế
men chuyển và Indomethacin không chỉ làm
giảm áp lực lọc cầu thận nên giảm sự mất
protein qua nước tiểu mà còn tạo ra tác dụng bảo
vệ trên tế bào chân giả Heaton và cộng sự đã
báo cáo 2 trường hợp HCTH bẩm sinh đáp ứng
lâu dài với điều trị nâng đỡ bằng Captopril và
indomethacin và không ghi nhận tác dụng
phụ(10) Tương tự, copelovitch báo cáo hiệu quả
lui đạm niệu một phần hoặc hoàn toàn bằng
thuốc ức chế trục renin-angiotensin trong các
trường hợp xơ hóa cầu thận khu trú từng phần
có tính gia đình(2) Ngoài ra, có thể cắt thận 1 bên
hoặc 2 bên để làm giảm lượng đạm mất qua
nước tiểu và thẩm phân phúc mạc thay thế trong
khi chờ ghép thận(7) Ghép thận vẫn là điều trị lí
tưởng cho HCTH bẩm sinh và hiệu quả thường
tốt
KẾT LUẬN
Nếu không có điều kiện tầm soát đột biến
gen trong HCTH nhũ nhi, tuổi khởi phát bệnh,
hình ảnh sinh thiết thận và tiền căn gia đình âm
tính có thể giúp tiên đoán nguyên nhân vô căn
của HCTH Trì hoãn điều trị thuốc ức chế miễn
dịch có thể làm HCTH kéo dài, dẫn đến các biến
chứng nhiễm trùng, tắc mạch, suy dinh dưỡng
nặng… Đáp ứng với điều trị thuốc ức chế miễn
dịch là yếu tố tiên lượng tốt cho HCTH nhũ nhi
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Agnes T, Monica B, Fatih O, Alaleh G, Anette M et al (2015),
"Spectrum of Steroid-Resistant and Congenital Nephrotic
Syndrome in Children: The PodoNet Registry Cohort", Clin J Am
Soc Nephrol, 10: 592–600, doi: 10.2215/CJN.06260614
2 Buscher AK, Kranz B, Buscher R, Hildebrandt F, Dworniczak B
et al (2010), "Immunosuppression and renal outcome in congenital and pediatric steroid-resistant nephrotic syndrome"
Clin J Am Soc Nephrol, 5(11), pp 2075-84
3 Christian F et al (2008), "The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of
cyclosporine A" Nature medicine, 14(9), pp 931-938
4 Copelovitch L, Guttenberg M, Pollak MR, Kaplan BS (2007),
"Renin-angiotensin axis blockade reduces proteinuria in
presymptomatic patients with familial FSGS" Pediatr Nephrol,
22(10), pp 1779-84
5 Gellermann J, Stefanidis CJ, Mitsioni A, Querfeld U (2010),
"Successful treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome
associated with WT1 mutations" Pediatr Nephrol, 25(7), pp
1285-9
6 Hallman N, Norio R, Rapola J (1973), "Congenital nephrotic
syndrome" Nephron, 11(2), pp 101-10
7 Hannu J et al (2016), "Congenital Nephrotic Syndrome", In: Ellis
D Avner et al Editors, Pediatric Nephrology, Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, pp 753-776
8 Haws RM, Weinberg AG, Baum M (1992), "Spontaneous remission of congenital nephrotic syndrome: a case report and
review of the literature" Pediatr Nephrol, 6(1), pp 82-4
9 Heaton PA, Smales O, Wong W (1999), "Congenital nephrotic
syndrome responsive to captopril and indometacin" Arch Dis
Child, 81(2), pp 174-5
10 Huttunen NP (1976), "Congenital nephrotic syndrome of Finnish
type Study of 75 patients" Arch Dis Child, 51(5), pp 344-8
11 Niaudet P (2018), "Congenital and infantile nephrotic syndrome" https://www.uptodate.com/contents/congenital-and-infantile-nephrotic-syndrome
12 Niaudet P et al (2018), "Steroid-resistant idiopathic nephrotic
syndrome in children"
https://www.uptodate.com/contents/steroid-resistant-idiopathic-nephrotic-syndrome-in-children
13 Ruf RG, Lichtenberger A, Karle SM, Haas JP, Anacleto FE et al (2004), "Patients with mutations in NPHS2 (podocin) do not
respond to standard steroid treatment of nephrotic syndrome" J
Am Soc Nephrol, 15(3), pp 722-32
14 Saskia HF et al (2008), "Thirteen novel NPHS1 mutations in a large cohort of children with congenital nephrotic syndrome",
Nephrology Dialysis Transplantation, pp: 3527-33
15 Wang F, Zhang Y, Mao J, Yu Z, Yi Z et al (2017), "Spectrum of mutations in Chinese children with steroid-resistant nephrotic
syndrome" Pediatr Nephrol, 32(7), pp 1181-1192
16 Xing CY, Saleem MA, Coward RJ et al (2006), "Direct effects of
dexamethasone on human podocytes" Kidney Int, 70(6), pp
1038-45
Ngày nhận bài báo: 14/06/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 14/07/2018 Ngày bài báo được đăng: 30/08/2018