THUỐC NGỦ (dược lý SLIDE)

Phối hợp thuốc:- Nhiều thuốc làm thay đổi của barbiturat: Thyroxin làm giảm chuyển hoá phenobarbital - Nhiều thuốc làm tăng giấc ngủ barbiturat: phenylbutazon, tuhốc chống đái tháo đườ

THUỐC NGỦ

1 Đại cương:

1.1 Định nghĩa: An thần - ngủ - mê - chết 1.2 Nhắc lại sinh lý giấc ngủ :

+ Không thuần nhất mà chia làm hai giai

đoạn.

- Giấc ngủ chậm đồng bộ ( Synchronic )

70-80 % thời gian.

Ngủ say, thở đều, sâu, huyết áp hơi giảm,

chuyển hoá giảm, nội tiết giảm Trên EEG : làn sóng chậm, đều, biên độ cao.

c R1 và R2 chưa no, tác dụng ngủ mạh:

Veronal, Nembutal, Secobarbital

- Nếu thay 1 H ở C5 bằng gốc phenyl ( C6 H5 ) sẽ có Phenobarbital có tác dụng gây ngủ dài

- Nếu thay H ở N1 hoặc N3 bằng gốc metyl,

sẽ có barbiturat tan mạnh trong lipid ( như

+ Độ tan của thuốc trong lipid

+ Độ xâm nhập của thuốc vào não

Do đó có sự khác nhau về tác dụng

2.2 Dược động học:

+ Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá: ( từ dạ

xuống trực tràng ), trừ Pentotal, Evipan, được dùng bằng đường tiêm tĩnh mạch, tiêm

bắp đau, tiêm dưới da gây kích ứng, loét

Thuốc hấp thu vào máu được kết hợp với

protein huyết tương và ở dạng tự do

+ Hiệu lực của thuốc phụ thuốc vào :

- Thuốc ngủ từng loại

- pH của cơ thể từng người :

Theo định luật của Henderson- Hasselbach cho một acid yếu :

pH máu càng giảm: ( acid )

Thuốc ít bị ion hoá

Tăng hấp thu

Tăng tác dụng ( ức chế thần kinh trung ương )

PH máu càng tăng ( kiềm )

Thuốc bị ion hoá nhiều

Giảm hấp thu

Tăng thải trừ

Giảm tác dụng dược lý ( ức chế thần

kinh trung ương )

+ Thải trừ chủ yếu qua thận Một phần

qua tuyến nước bọt, qua nhau thai, qua

sữa

+ Biến hoá chủ yếu ở gan: Bị oxy hoá ở microsom gan ( CytP450 ) giảm tác dụng qua chuyển hoá vì vậy phải chú ý đến

chức năng gan

2.3.2 Các tác dụng khác :

+ Chống co giật, chống động kinh

+ ức chế trung tâm hô hấp ở liều cao

+ ức chế trung tâm vận mạch ở liều cao

2.4 Độc tính cấp:

Liều cao ( gấp 5 -10 lần liều gây ngủ ) sẽ xuất hiện độc tính

* Triệu chứng :

- Hôn mê

- Mất dần phản xạ

- Đồng tử giãn

- Thân nhiệt giảm

- Huyết áp giảm, giảm lưu lượng tim, ức chế tim

- Thở chậm, nông ( kiểu cheyne-stockes )

- Thiếu oxy

- Thiểu niệu, phù não

mặn đẳng trương, huyết tương )

- Lợi niệu ( thẩm thấu, Lasix )

- Kiềm máu NaHC03 14 0/00

Nhiễm độc mãn :

+ Quen hoặc nghiện

+ Không kê đơn quá ba ngày

2.5 Phối hợp thuốc:

- Nhiều thuốc làm thay đổi của

barbiturat: Thyroxin làm giảm chuyển hoá phenobarbital

- Nhiều thuốc làm tăng giấc ngủ

barbiturat: phenylbutazon, tuhốc chống đái tháo đường, rượu ethylic,aminazin, haloperidol, thuốc ức micrôsôm gan

như cimetidin,cloramphenicol

- Cần chú ý khi phối hợp thuốc chuyển hoá

barbiturat với những thuốc chuyển hoá qua

micrôsôm gan, vì chính barbiturat gây cảm ứng mạnh micrôsôm gan sẽ làm giảm tác dụng của các thuốc phối hợp: cortison,

diphenylhydantoin,sulfamid chống đái đường digitalin

3 Các thuốc ngủ không phải nhóm Barbiturat : 3.1 Cloral hydrat :

- Độc B ( SGK )

- Giảm đau, ngủ, chống co giật

4.1.1 Trên thần kinh trung ương :

ức chế đặc biệt trên hệ thống lưới hoạt hoá đồi thị,

hệ viền và tuỷsống, do đó :

+ Có tác dụng an thần, giải lo ( anxiolytic

effects ); làm giảm các phản ứng xúc cảm quá mức, giảm sự ,lo âu, bồn chồn,trạng thái hung hãn căng thẳng thần kinh

+ Gây ngủ; tạo cho giấc ngủ đến nhanh không tác dụng gây mê

+ Chống co giật + Thư duỗi cơ ( do tác dụng trung ương )

chiếm giữ, làm cho GABA ( trung gian hoá

học có tác dụng ức chế trên thần kinh trung

ương ) không gắn vào recepor của hệ GABA - ergic, làm cho kênh Cl- của nơron khép lại

Khi có mặt BZD do có áI lực mạnh hơn

protein nội sinh, BZD đẩy protein nội sinh và chiếm lại được recepor, do đó GABA mới gắn được vào recepor của nó và làm mở kênh

Cl- ; đ từ ngoài vào trong tế bào gây hiện

tượng ưu cực hoá

Các recepor của BZD có liên quan về giải

phẫu và chức phận với recepor của GABA

Các recepor của BZD có nhiều trên thần kinh trung ương: vỏ não, vùng cá ngựa, thể vân, hạ khâu não, nhưng đặc biệt là ở hệ thống lưới,

GABA - B có ít, có cả ở trước và sau sinap, có chức phận trong giảm đau đầu, ức chế thần kinh

và như A, trong điều hoà tim mạch.

lớp, dưới lớp.

BZD làm tăng ái lực của recepor GABA với GABA và làm tăng lượng trong não Trên hệ adrenergic trung ương BZD làm giảm hoạt lực của các nơron NA ở liềm đen và làm giảm tốc độ tái tạo của Na.

4.2 Tác dụng không mong muốn:

- uể oải, giảm trí nhớ

- Đôi khi bồn chồn, lo lắng, ảo giác nhịp tim nhanh

4.3 Dược động học: hấp thu hoàn toàn qua ống tiêu hoá, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 30 phút đến 8 giờ gắn vào protein huyết tương 70 - 90 %

Chuyển hoá qua gan- thải trừ qua thận

4.4 Chỉ định và các thuốc :

* An thần:

Liều trung bình 24 h Clordiazepoxid ( Librium ) : 0,01 - 0,02g

Diazepam ( valium ) : 0,005 - 0,01 Oxazepam ( seresta ) : 0,025 - 0,150 g Alprazolam ( xanax ) : 0,75 - 2,0 g

Flunitrazepam ( rohypnol ) : 0,001 - 0,002 g: thao thức về đêm

Triazolam ( halcion ) : 0,125 - 0,250 g : mất ngủ đầu giấc

* Giãn cơ, giảm đau do co thắt :

Thấp khớp , rối loạn tiêu hoá Diazepam ( valium ) : 0,010 - 0,020 g

Tetrazepam ( myolastan ) : 0,050 - 0,150 g

* Chống động kinh :

Clonazepam, gây quen thuốc, an thần, nhược cơ

Viên 0,5mg, 1,5 mg / ngày 10 mg / ngày

Tránh dùng cùng với các thuốc ức chế thần kinh trung ương, rượu, thuốc ngủ

- Những người lái ô tô, làm việc trên

cao, đứng máy chuyển động.

4.6 Cẩn thận khi dùng:

- Trong những trường hợp nhược cơ:

dù nhược cơ không phải là một chống

chỉ định của Myolastan, nhưng nên nhớ rằng các Benzodiazepine chỉ được dùng với sự theo dõi chặt chẽ của bác sỹ khi

bị bệnh này.

- Trường hợp suy hô hấp trung bình:

không nên dùng cho trẻ em Đối với

người lớn bác sỹ phải nghiên cứu liều dùng thích ứng.

- Cấm dùng rượu trong lúc điều trị.

- trường hợp suy thận/ hoặc và suy gan cần cân nhắc liều dùng cẩn thận

- Có thai và cho con bú.

Sự thoát thuốc qua hàng rào nhau thai và vào sữa đã được chứng minh đối với các Benzodiazepine có gây quái thai, nhưng không được xác nhận trong các

nghiên cứu dịch tể học Trong tình hình này không

nên dùng thuốc trong 3 tháng đầu của thai kỳ, tránh dùng liều cao trong 3 tháng cuối thai kỳ vì có khả

năng gây cho trẻ sơ sinh nhược cơ, thân nhiệt thấp và suy hô hấp Không nên sử dụng thuốc lúc cho con

bú.

- Đối tượng lái xe hay sử dụng máy móc: cần thận

trọng đặc biệt vì sợ gây ngủ gật ban ngày.

4.7 Tương tác thuốc:

Đồng vận với: - Các thuốc gây trầm cảm thần kinh cơ ( curare, các thuốc giãn cơ )

- Các thuốc gây trầm cảm thần kinh

trung ương ( đặc biệt một vài neuroleptic ).

Dùng cùng một lúc với các thuốc trên có thể làm tăng tác dụng an thần.

Nguy cơ xuất hiện hội chứng cai thuốc tăng nếu kết hợp Myolastan với Benzocizepine để chữa lo âu hoặc gây ngủ.

4.8 Tác dụng phụ:

Tuỳ theo liều dùng và sự mẫn cảm của từng người, có thể gây.

- Ngủ ( đặc biệt ở người già )

- Giảm trương lực cơ

- Cảm giác choáng váng chuyệch

choạng

- ở một vài bệnh nhân có thể gặp các

phản ứng trái ngược như cáu kỉnh, gây hấn hội chứng lẫn lộn.

-Nổi mẩn da ngứa

- Khi ngừng thuốc đột ngột, hội chứng cai thuốc

thường hay xảy ra với các benzodiazepine có thời

gian bán huỷ ngắn hơn là đối với các loại có thời

gian bán huỷ dài, với các triệu chứng.

+ Nhẹ: kích thích, lo âu, đau cơ, run rẩy, cơn mất ngủ

và ác mộng, nôn , buồn nôn.

+ Hạn hữu có thể nặng: co giật cơn đơn thuần, tình trạng cơn co giật cơ với hội chứng hỗn độn (có thể

xuất hiện sau vài ngày và thường trước đó xuất hiện các triệu chứng

nhẹ )

+ Bắt đầu bằng 1/2 viên vào buổi tối

+ Tăng dân fliều bằng cách thêm 1/2 viên / ngày Liều hiệu quả 75 - 100 mg / ngày, tức là:

Ngày đầu: 1/2 viên vào buổi tối.

Ngày 2: 1/2 viên sáng và chiều.

Ngày 3 : 1/2 viên sáng, trưa, chiều, cộng thêm 1/2

viên trước khi đi ngủ nếu cơn đau làm mất ngủ.

Đối với bệnh nhân nằm viện:

- Bắt đầu bằng một viên vào buổi chiều.

- Tăng dần mỗi ngày bằng 1/2 viên - 1

viên cho tới liều hữu hiệu thông thường

là 150 mg / ngày, tức là 1 viên sáng, trưa

và chiều.

- Trong một số trường hợp có thể tăng

liều tới 6, thận chí 8 viên một / ngày

- Liều trong ngày phải chia làm 3 tới 4

lần kể cả buổi tối nếu có cơn đau ban

đêm.

Liều dùng trẻ em: 4mg/kg/ ngày, rải ra

nhiều lần trong ngày Đối với trẻ em chỉ dùng khi thật cần thiết.

Thời gian điều trị: ( xem phần đề phòng ) Đối với người già: nên giảm liều 1/2 liều trung bình có thể là đủ

•Quá liều:

Trong trường hợp quá liều có thể gây hôn

mê, truỵ tim mạch và hô hấp, đặc biệt trong những trường hợp ngộ độc do dùng phối

hợp nhiều loại thuốc Không có thuốc chống đặc hiệu cho

Benzodiazepine.

Rửa dạ dày nếu mới ngộ độc Điều trị triệu chứng bằng hồi sức tim mạch và hô hấp.

histamin, giãn phế quản, giảm đau.

- Tác dụng an thần không phải do ức chế vỏ não mà là một số vùng trọng yếu dưới vỏ.

- Gây giãn cơ do tác dụng trung ương.

5.2 Dược động học:

Hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, tác dụng xuất hiện 15 - 30 phút sau khi

uống và nồng độ tối đa trong máu đạt

được sau 2 giờ, t/2 = 12 - 30 giờ.

- Tiền mê: Uống, tiêm bắp 100 - 200mg / ngày

Nếu tiêm tính mạch, cần pha loãng trong 10ml nước muối sinh lý