Oncology at a glance bản dịch

Nghỉ ngơi 50% thời gian 4 Hoàn toàn bất động Table 2.3 Thang điểm đánh giá thể trạng Karnofsky Điểm % Mô tả 100 Hoàn toàn bình thường 90 Có thể hoạt động bình thường, dấu hiệu hay triệ

Trang 1

Khái quát

Dịch bởi Trần Khánh Luân

SV ĐH Y DƯỢC HUẾ

Trang 2

Senior Lecturer in Medical Oncology and Cancer Education Department of Medical Oncology

Newcastle University Freeman Hospital Newcastle upon Tyne UK

A John Wiley & Sons, Ltd., Publication

Trang 3

Wiley-Blackwell is an imprint of John Wiley & Sons, formed by the merger of Wiley’s global Scientific, Technical and Medical business with Blackwell Publishing

Registered office: John Wiley & Sons, Ltd, The Atrium, Southern Gate, Chichester, West Sussex, PO19 8SQ, UK

Editorial offices: 9600 Garsington Road, Oxford, OX4 2DQ, UK

The Atrium, Southern Gate, Chichester, West Sussex, PO19 8SQ, UK 111 River Street, Hoboken, NJ 07030-5774, USAFor details of our global editorial offices, for customer services and for information about how to apply for permission

to reuse the copyright material in this book please see our website at www.wiley.com/ wiley-blackwell

The right of the author to be identified as the author of this work has been asserted in accordance with the UK Copyright, Designs and Patents Act 1988

All rights reserved No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted, in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise, except as permitted by the UK Copyright, Designs and Patents Act 1988, without the prior permission of the publisher

Designations used by companies to distinguish their products are often claimed as trademarks All brand names and product names used in this book are trade names, service marks, trademarks or registered trademarks of their respective owners The publisher is not associated with any product or vendor mentioned in this book

Limit of Liability/Disclaimer of Warranty: While the publisher and author(s) have used their best efforts in preparing this book, they make no representations or warranties with respect to the accuracy or completeness of the contents of this book and specifically disclaim any implied warranties of merchantability or fitness for a particular purpose It is sold

on the understanding that the publisher is not engaged in rendering professional services and neither the publisher nor the author shall be liable for damages arising herefrom If professional advice or other expert assistance is required, the services of a competent professional should be sought

Library of Congress Cataloging-in-Publication Data

Dark, Graham

Oncology at a glance / Graham G Dark

p ; cm – (At a glance)Includes bibliographical references and index ISBN 978-1-118-36969-2 (pbk : alk paper)

I Title II Series: At a glance series (Oxford, England)

[DNLM: 1 Medical Oncology–methods 2 Neoplasms–diagnosis 3 Neoplasms–therapy QZ200]

616.99'4–dc23

2012044643

A catalogue record for this book is available from the British Library

Wiley also publishes its books in a variety of electronic formats Some content that appears in print may not be available

in electronic books

Cover image: Corbis

Cover design by Meaden Creative

Set in Times 9/11.5pt by Toppan Best-set Premedia Limited

1 2013

Trang 4

CONTENTS

Contributors

Preface

Abbreviations

Scientific foundation of oncology

1 The global burden of cancer 9

2 The nomenclature of oncology 11

3 Environmental determinants of cancer 13

4 The hallmarks of cancer I 15

5 The hallmarks of cancer II 17

6 The hallmarks of cancer III 19

7 The hallmarks of cancer IV 21

8 Cancer genetics and inherited cancer 23

Clinical aspects 9 Communicating with cancer patients 26

10 Presenting problems in a patient with cancer 27

11 Paraneoplastic syndromes 29

12 Metabolic emergencies in cancer patients 32

13 Oncological emergencies 34

14 Investigation and management of metastatic disease 37

15 Tumour markers 40

16 Screening for cancer 42

17 Imaging in oncology 44

18 Approach to treatment and response assessment 47

19 Principles of surgical oncology 50

20 Pharmacology of anticancer agents 53

21 Principles of radiotherapy 56

22 Adverse effects of treatment 58

23 Management of nausea 61

24 Analgesia 64

25 Clinical trials in cancer patients 67

26 The role of multidisciplinary teams 70

27 End of life care 72

Specific cancers 28 Carcinoma of unknown primary 74

29 Breast cancer 77

30 Lung cancer 81

31 Mesothelioma 85

32 Oesophageal cancer 87

33 Gastric cancer 92

34 Colorectal cancer 96

35 Pancreatic cancer 100

36 Hepatobiliary cancer 104

37 Ovarian cancer 106

38 Endometrial cancer 110

39 Cervical cancer 113

40 Germ cell tumours 117

41 Prostate cancer 119

42 Bladder and renal cancer 124

43 Head and neck cancer 128

44 Thyroid cancer 130

45 Bone cancer and sarcoma 133

46 Skin cancer 136

47 Cancers of the central nervous system 138

48 Neuroendocrine tumours 140

49 Leukaemia 143

50 Hodgkin’s lymphoma 146

51 Non-Hodgkin’s lymphoma 148

52 Myeloma 150

53 Childhood cancers 151

Case studies and questions 157

Answers to case studies 161

Glossary 166

Trang 5

Trang 6

PREFACE

Oncology is a discipline that embraces a number of scientific

fields It is at the cutting edge of technology with regard to

developments in therapeutic approaches It is a stimulating and

intellectual challenge to not only deliver the therapies of today

but also to research and develop the treatments of tomorrow

Research is embedded within the specialties and reflects the

origins within academic departments The delivery of

high-quality chemotherapy and radiotherapy services is an important

political target and there has been considerable financial

investment by the government in expanding cancer services in

the UK For the undergraduate medical student oncology can be

overwhelm- ing, and often the exposure to patients with cancer

can be quite frag- mented in the undergraduate curriculum Most

student rotations will focus on the diagnostic processes as

patients with cancer present to general medical and surgical

firms, possibly as acute admissions or via outpatients with a

variety of presenting symptoms Other schools will provide

specific rotations in the oncology department and this text is to

provide the core knowledge to underpin such a learning

experience.

The clinical practice of oncology is the application of a

foundation of sciences, including: anatomy, to interpret

radiological imaging; physiology, for the impact of a multisystem

disease; pharmacology, to design, deliver and monitor systemic

anticancer treatments; molecular biology, for the development of

viable targets of therapy and to under- stand the mechanisms of

carcinogenesis, genetic risk and resistance to therapy; cell

biology, the process of metastasis, vascular invasion and

microenvironment of the tumour and how this can affect

outcome and approaches to therapy; pathology, to recognise the

features of a disease that can affect all systems of the body.

Oncology is therefore the clinical application of the

knowledge of science that underpins so much of clinical medicine

and does so in an evidence-based manner This requires clarity of

understanding, a fas- tidious approach to investigation of the

patient to obtain a diagnosis, and effective communication with

the patient, their family and others within the multidisciplinary

team There are frequent challenges, as sometimes the

investigations do not produce a definitive answer and yet a clear

plan of management is required for the benefit of the patient.

For many, oncology seems like a depressing specialty and yet

there is so much reward for those involved in the care of complex

patients The satisfaction of demonstrating clinical improvement

after the intellectual challenge of getting the right diagnosis,

planning the right treatment, given the context of the patient

and their disease, having communicated understanding to the

patient to explain what is likely to happen in the future and

having had opportunity to address their concerns and fears, is a

reward for many clinicians involved in the management of

patients with complex problems, especially those with cancer.

The origins of medical oncology as a specialty lie in the

management of haematological and paediatric malignancies It

began as a small research-oriented specialty and clinical

research remains an important feature of the specialty Over the

past 20 years, enormous developments have taken place in the

medical management of cancer, particularly in the development

of therapies for the common solid tumours Today, medical

oncology is a broad-based clinical specialty It ensures that for common cancers, state-of-the-art therapies of estab- lished efficacy are delivered on a national basis, within a framework of care, tailored for the patient as an individual Medical oncologists increasingly see patients at the beginning of their cancer journey for consideration of adjuvant and neoadjuvant therapies They work as part of a multidisciplinary team and are able to advise on all aspects of oncological treatment, including its integration with surgery and radiotherapy as well as having the skills to deliver specialist medical therapy.

Clinical oncology arose from the discovery of radiation and

therapeutic irradiation, but most practitioners also deliver chemotherapy In recent years there have been considerable technological advances in the delivery of radiation treatment with intensity modulation, photon therapy and stereotactic radiotherapy.

New anticancer treatments are constantly in development by clinicians who are working at the interface between the clinic and the scientific foundations of knowledge There is therefore opportunity for individuals to develop an academic career as a clinician scientist with an interest in translational research that interfaces with the clinic.

This book is aimed at undergraduate students who will encounter patients with cancer throughout their clinical training and junior rotations In some centres there may be minimal opportunity to study within the oncology departments because clinical experience may be gained with the teams that refer patients to a multidisciplinary team, rather than with the oncologists who deliver the subsequent treatment.

In some medical schools, students will have the opportunity

to undertake a student-selected component (SSC) This is a period that allows personal learning outcomes to be defined and for individual students to explore either the depth or breadth of oncology practice During one such period an informal discussion about learning resources resulted in the concept and idea of this book A student focus group was used to identify the topics for inclusion and considerable attention was given to what is important for an undergraduate Therefore some topics are left out by intention because they were not relevant to such an audience.

The SSC students were encouraged to research and write a chapter in an area of their own interest that reinforced their experience during the attachment This project has allowed them

to develop the skills of writing in a concise manner, while ensuring that the resulting text remained appropriate for the target audience We are grateful to the student reviewers for their attention to detail and for providing con- structive comments that have improved the content and allowed the project to remain focused.

This book is not a detailed reference text about cancer but instead has been written to provide a basic foundation of knowledge to underpin successful clinical training in cancer medicine for undergraduates of medicine and to provide an understanding of the principles of treatment approaches used for common cancers in oncology practice.

Graham G Dark

Trang 7

ABBREVIATIONS

5-HIAA 5-hydroxyindoleacetic acid

5-HT 5-hydroxytryptamine (serotonin)

5-HTP 5-hydroxytryptophan

ACTH adrenocorticotrophic hormone

ADH antidiuretic hormone or vasopressin

ALL acute lymphoblastic leukaemia

AML acute myeloid leukaemia

ATP adenosine triphosphate

BCC basal cell carcinoma

BCG Bacillus Calmette–Guérin

CACS cancer anorexia and cachexia syndrome

CD cluster of differentiation

CDK cyclin-dependent kinase

CHART continuous hyperfractionated radiotherapy

CHRPE congenital hypertrophy of the retinal

pigment epithelium

CIN cervical intraepithelial neoplasia

CINV chemotherapy-induced nausea and

vomiting

CLL chronic lymphocytic leukaemia

CML chronic myeloid leukaemia

COCP combined oral contraceptive pill

CTC common toxicity criteria

CUP carcinoma of unknown primary

CVA cerebrovascular accident

DCIS ductal carcinoma in situ

DLT dose-limiting toxicity

DNA deoxyribonucleic acid

DRR digitally reconstructed radiograph

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR epidermal growth factor receptor

EMA epithelial membrane antigen

ENT ear nose and throat

cholangiopancreatography

ESR erythrocyte sedimentation rate

FAP familial adenomatous polyposis

FIGO International Federation of Gynaecology and Obstetrics

FISH fluorescent in-situ hybridisation

FNA fine-needle aspiration

G-CSF granulocyte-colony stimulating factor

GFR glomerular filtration rate

HNPCC hereditary non-polyposis colorectal cancer

HOA hypertrophic osteoarthropathy

HTLV-1 human T-cell lymphotrophic virus-1

ICP intracranial pressure

IDA iron-deficiency anaemia

IGF insulin-like growth factor

IMRT intensity-modulated radiotherapy

IVC inferior vena cava

JVP jugular venous pressure

LCIS lobular carcinoma in situ

LCP Liverpool care pathway

LEMS Lambert–Eaton myasthenic syndrome

Trang 8

LFT liver function tests

LHRH luteinising hormone-releasing hormone

MALT mucosa-associated lymphoid tissue

MSCC malignant spinal cord compression

NER nucleotide excision repair

NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug

NSCLC non-small cell lung cancer

NSGCT non-seminomatous germ cell tumour

PEFR peak expiratory flow rate

PEG percutaneous endoscopic gastrostomy

PET positron emission tomography

PTHrP parathyroid hormone-related polypeptide

PTT partial thromboplastin time

RCC renal cell carcinoma

RECIST response evaluation criteria in solid tumours RNA ribonucleic acid

SCC squamous cell carcinoma

SCF supraclavicular fossa

SCLC small cell lung cancer

SCT stem cell transplant

SD stable or static disease

SIAD syndrome of inappropriate antidiuresis

SPECT single photon emission computed tomography

SpR specialist registrar

TCC transitional cell cancer

TENS transcutaneous electrical nerve stimulation

TGF-α transforming growth factor alpha

TGF-β transforming growth factor beta

TSH thyroid-stimulating hormone

TURBT transurethral resection of bladder tumour

TURP transurethral resection of the prostate

TYA teenager and young adult

U&E urea and electrolytes

UMN upper motor neurone UTI urinary tract infection

VAT video-assisted thoracoscopy

VEGF vascular endothelial growth factor

WHO World Health Organization

Trang 9

The global burden of cancer Scientific foundation of oncology Tran Khanh Luan HUMP

1 GÁNH NẶNG TOÀN CẦU DO BỆNH LÝ UNG THƯ

Figure 1.1 Gánh nặng kinh tế toàn cầu do bệnh lý ung thư

GÁNH NẶNG TOÀN CẦU DO BỆNH LÝ UNG THƯ

Ung thư là một gánh nặng đáng kể cho nền kinh tế toàn

cầu và hiện là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ ba trên

toàn thế giới Ước tính đến năm 2030, sẽ có 26 triệu case

ung thư mới được phát hiện và 17 triệu trường hợp ung

thư tử vong hằng năm

Sự phát triển của thế giới sẽ bị ảnh hưởng bởi ung thư,

vào năm 2008, các nước đang phát triển chiếm 56% các

trường hợp ung thư mới và 75% trường hợp tử vong do

ung thư Những trường hợp tử vong ở các nước có giới

hạn hoặc không được điều trị và có khoản đầu tư trong

chăm sóc sức khỏe tính theo đầu người ở mức thấp Ghi

nhận về vấn đề này, theo the Union of International

Cancer Control đã đưa ra tuyên ngôn ung thư thế giới -

the World Cancer Declaration vào năm 2009, nhằm đạt

được 11 tuyên bố vào năm 2020

Tuyên ngôn Ung thư Thế Giới - World Cancer

Declaration

• Cung cấp chương trình chăm sóc các bệnh lý ung

thư có thể điều trị cho tất cả các quốc gia

• Đánh giá và theo dõi gánh nặng ung thư trên toàn

cầu

• Giảm thiểu tình trạng sử dụng rượu bia, thuốc lá và

béo phì trên toàn cầu

• Phổ cập vaccine virus viêm gan B và HPV

• Cải thiện hiểu biết và thái độ của cộng đồng đối với ung thư

• Thực hiện chương trình tầm soát và phát hiện sớm ung thư

• Đánh giá các dịch vụ quản lý ung thư bao gồm có chẩn đoán, phục hồi chức năng và điều trị giảm nhẹ

• Kiểm soát đau

• Tăng cường các đợt tập huấn cho nhân viên chăm sóc sức khỏe

• Giảm thiểu số lượng các nhân viên chăm sóc sức khỏe ngành ung thư phải chuyển đổi ngành

• Cải thiện tỷ lệ sống của bệnh nhân ung thư

CÁC NƯỚC ĐANG PHÁT TRIỂN VÀ CÁC NƯỚC PHÁT TRIỂN

Các nước đang phát trển không có nguồn lực, cũng như chuyên môn hay thiết bị để thực hiện quản lý ung thư hiệu quả Bị giới hạn hoặc không thể thực hiện các chương trình tầm soát, và bệnh nhân ít cơ hội được điều trị ung thư và điều trị giảm nhẹ (đặc biệt là giảm đau cho bệnh nhân ung thư) Các nước có mức thu nhập thấp nhất có tỷ lệ sống khoảng 25% so với các nước có mức thu nhập cao nhất là 56%

Trang 10

The global burden of cancer Scientific foundation of oncology Tran Khanh Luan HUMP

Dự phòng do đó là chìa khóa đề có thể giảm thiểu tử vong

do ung thư bởi vì có thể tác động hiệu quả với mức chi phí

thấp nhất

Thuốc lá

Sử dụng thuốc là nguyên nhân có thể dự phòng lớn nhất

của ung thư và tử vong khi còn trẻ, ước tỉnh khoảng 1.3 tỷ

người trên toàn thế giới hiện đang hút thuốc Tỷ lệ hút cao

nhất ở nam giới tại các nước Đông Âu, các nước Liên Ban

Xô Viết, Trung Quốc và Indonesia Hút thuốc ở phụ nữ đang

giảm ở hầu hết các nước phát triển những vẫn còn giữ ở

mức cao hay thậm chí là tăng ở một số nước Nam, Trung

Tâm và Đông Âu Việc sử dụng thuốc là giảm ở nhiều quốc

gia công nghiệp, có sự dịch chuyển sang các quốc gia đang

phát triển, đặc biệt là ở phụ nữ

Thuốc lá góp phần hình thành khoảng 3 triệu bệnh lý

ung thư (phổi, họng mũi, thanh quản, bàng quang và thận),

có thể dự phòng bằng cách bỏ thuốc Ung thư phổi là ung

thư phổ biến nhất trên toàn thế giới kể từ năm 1985 và

trường hợp có hút thuốc chiếm hơn 20% tử vong do ung

thư trên toàn cầu, 80% trường hợp ung thư phổi ở nam giới

và 50% trường hợp ung thư phổi ở phụ nữ trên toàn thế

giới

Lối sống

Tương tự như thuốc lá, béo phì, ít vận động thể lực và

chế độ dinh dưỡng nghèo nàn là nguyên nhân xác định của

một số loại ung thư Chế độ dinh dưỡng “đóng góp” khoảng

3 triệu trường hợp tử vong do ung thư mỗi năm (dạ dày,

đại tràng, thực quản, vú, gan, họng mũi và tuyến tiền liệt);

thay đổi chế độ dinh dưỡng – hạn chế mỡ động vật và thịt

đỏ, gia tăng chất xơ, trái cây tươi và rau quả, cũng như

tránh tình trạng béo phì – có thể giảm những nguy cơ này

Tăng đáng kể tỷ lệ của béo phì (BMI lớn hơn 30 ở người

trưởng thành) xảy ra trên toàn cầu từ những năm 1980 Xu

hướng tăng cân và béo phì thậm chí là “mạnh mẽ” hơn ở

trẻ em so với người trưởng thành và xảy ra không chỉ ở các

nước có nền kinh tế phát triển mà còn ở nước có nguồn thu

nhập trung và thậm chí là thấp Điều này được góp phần gia

tăng lên bởi thức ăn giàu calorie và tình trạng giảm vận

động

Nhiễm trùng

Nhiễm trùng mạn chiếm khoảng 18% trường hợp ung

thư trên toàn thế giới; ung thư phổ biến nhất gồm có ung

thư cổ tử cung, dạ dày và gan; do HPV, Helicobacter pylori

và virus viêm gan B và C theo trình tự Những tác nhân này

phổ biến hơn ở các nước đang phát triển, do đó tỷ lệ mắc

những bệnh lý ung thư này cao gấp ba lần (26% so với 8%

ở các nước phát triển)

Ung thư cổ tử cung là nguyên nhân thứ tư của tử vong

do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới, với 80% trường hợp

ở các nước đang phát triển Tỷ lệ nhiễm HPV có thể giảm

do sử dụng bao cao su, và trong những năm gần đây đó là

việc sử dụng vaccine HPV Rwanda trở thành quốc gia đầu

tiên của châu Phi áp dụng chủng ngừa HPV và đưa chương

trình tầm soát ung thư cổ tử cung vào áp dụng

Tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư dạ dày có chiều hướng

giảm trong vòng 50 năm qua, tuy vậy thì bệnh lý này vẫn là

nguyên nhân gây tử vong do bệnh lý ung thư hàng đầu (65%

ở các nước đang phát triển) Nhiễm trùng tái phát hay mạn

tính H.pylori là nguyên nhân chính của viêm dạ dày mạn và

loét dạ dày, gia tăng nguy cơ hình thành u lympho dạ dày

và ung thư đoạn xa dạ dày Nguyên nhân chính xác của tình trạng giảm tỷ lệ mắc của ung thư dạ dày là không xác định nhưng được cho là bao gồm có thay đổi chế độ ăn, và giảm

tình trạng nhiễm H.pylori

Hơn 80% trường hợp ung thư gan xảy ra ở các nước đang phát triển, với hơn 55% trường hợp xảy ra ở Trung Quốc Trên toàn thế giới, 75% trường hợp ung thư gan và 50% trường hợp tử vong là do nhiễm mạn HBV hoặc HCV Vaccine ngừa HBV hiện tại là phương án có hiệu quả về kinh

tế nhất để giảm tỷ lệ mắc ung thư gan Hơn ¾ thành viên của WHO áp dụng chủng ngừa vaccine viêm gan B vào lịch tiêm chủng cho trẻ em

NHỮNG THÁCH THỨC

Dự phòng chủng ngừa một số loại vaccine có thể dự

phòng một số bệnh lý ung thư, từ đó có thể giảm đi gánh nặng do ung thư mang lại (vaccine ngừa HBV, HPV)

Giáo dục là cốt lõi trong dự phòng Giáo dục về về

ung thư để có thể tiến hành chẩn đoán sớm, quản lý tốt hơn bằng tầm soát và tiến hành điều trị phù hợp Tuy vậy cách tiếp cận này vẫn còn nhiều hạn chế

Phương tiện điều trị đối với ung thư gồm có phẫu

thuật, xạ trị và hóa trị, tất cả vẫn có giá thành khá đắt đỏ và thường chưa có ở một số nước đang phát triển Liệu pháp đích còn quá đắt và do đó vẫn chưa có thể áp dụng rộng rãi

Điều trị khỏi trường hợp có thể điều trị Điều trị giảm nhẹ luôn cần thiết trong hầu hết điều

trị ung thư, không với mục đích điều trị khỏi bệnh, mà chủ yếu kiểm soát triệu chứng bệnh nhân Thuốc giảm đau còn hạn chế, chỉ 9% morphine trên toàn thế giới được sử dụng tại các nước đang phát triển Ở một số vùng tại châu Phi, bệnh nhân phải đi bộ hơn một ngày đường mới có thể đến với quầy thuốc chỉ để nhận đơn thuốc 5 năm Vẫn tồn tại quan điểm không đúng về các vấn đề mà giảm đau opioid mang lại cho bệnh nhân

Chăm sóc bệnh nhân trong giai đoạn cuối đời

không tốn kém nhưng lại cần nguồn lực từ chính gia đình hay người chăm sóc

Trang 11

The nomenclature of Oncology Scientific foundation of oncology Tran Khanh Luan HUMP

2 DANH PHÁP TRONG UNG THƯ

Table 2.1 Danh pháp của khối u

Tế bào mầm U quái trưởng thành – mature teratoma / dạng

nang – dermoid cyst

U quái chưa trưởng thành – immature teratoma

U tinh bào tinh toàn – seminoma/u nghịch mầm – dysgerminoma

Bạch cầu hạt -

granulocyte

Bệnh bạch cầu dòng tủy

Gan Hepatic adenoma Hepatocellular carcinoma

Bạch cầu tủy xương Bệnh bạch cầu dòng lympho – lymphocytic leukemia Bạch cầu hạch bạch huyết U lympho – lymphoma

Da U nhú – papilloma Ung thư biểu mô tế bào vảy – squamous cell

carcinoma Ung thư biểu mô tế bào đáy – basal cell carcinoma

Hắc tố da Bớt – naevus Ung thư hắc tố - melanoma

Biểu mô vảy Squamous papilloma Squamous cell carcinoma

Biểu mô chuyển tiếp –

transitional epithelium

Transitional papilloma Transitional cell carcinoma

Table 2.2 Thang điểm đánh giá thể trạng theo nhóm

nghiên cứu ung thư miền Đông – Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG)

Điểm Mô tả

0 Người khỏe mạnh, có khả năng hoạt động bình

thường không có bất kỳ giới hạn và không cần sử dụng

thuốc giảm đau

1 Không thể làm việc gắng sức hay có thể làm việc gắng

sức nhưng cần sử dụng thuốc giảm đau

2 Có thể đi lại và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể

lao động

Nghỉ ngơi <50% thời gian

3 Chỉ có khả năng chăm sóc giới hạn bản thân

Nghỉ ngơi >50% thời gian

4 Hoàn toàn bất động

Table 2.3 Thang điểm đánh giá thể trạng Karnofsky

Điểm (%) Mô tả

100 Hoàn toàn bình thường

90 Có thể hoạt động bình thường, dấu hiệu hay triệu

chứng nhỏ

80 Hoạt động bình thường với sự cố gắng, có một số

dấu hiệu hoặc triệu chứng của bệnh

70 Tự chăm sóc bản thân, không thể tiến hành các

hoạt động sinh hoạt bình thường trong nhà hay làm công việc có tính chất hoạt động

60 Đôi khi cần trợ giúp, nhưng có thể tự chăm sóc

hầu hết nhu cầu bản thân

50 Cần trợ giúp nhiều và chăm sóc y tế thường

xuyên

40 Mất khả năng hoạt động: cần chăm sóc và trợ

giúp đặc biệt

30 Mất khả năng hoạt động trầm trọng: nhập viện

nhưng chưa phải sắp chết

20 Rất nặng: cần nhập viên và điều trị tích cực

Trang 12

The nomenclature of Oncology Scientific foundation of oncology Tran Khanh Luan HUMP

Chẩn đoán ung thư thường xác định sau khi đánh giá

mô bệnh học từ mẫu sinh thiết hay cắt bỏ Kết quả nên

được làm rõ theo từng trường hợp lâm sàng và hội chẩn

giữa các bác sĩ ung bướu và giải phẫu bệnh Các đặc điểm

mô bệnh học của ung thư bao gô có: hình thái tế bào bất

thường; gia tăng tần suất nguyên phân, tế bào đa nhân,

tăng DNA nhân và tăng tỷ lệ nhân/tế bào chất, cấu trúc của

mô giảm tính tổ chức so với các mô gốc Kết quả mô bệnh

học sẽ trình bày những đặc điểm chính về đại thể (kích

thước khối u, kích thước và số lượng hạch bạch huyết) và

các biểu hiện vi thể (giai đoạn khối u, bờ, xâm lấn mạch máu

– bạch mạch, tần suất nguyên phân, nhuộm hóa mô miễn

dịch)

Khối u thường xâm lấn màng đáy, nhưng những trường

hợp chưa có tình trạng đó được gọi là khối u tại chỗ - in

situ Không xâm lấn nhưng cho thấy những đặc điểm khác

của ung thư Các đặc điểm trên mô bệnh học cho biết được

giai đoạn trong trình tự tiến triển từ loạn sản đến ung thư

DANH PHÁP KHỐI U

Hậu tố -oma (Tiếng Hy Lạp, có nghĩa là sưng – swelling)

được sử dụng trong các khối u lành tính, mặc dù một số

không phải là khối u (như granuloma) Nếu khối u ác tính

sẽ có hậu tố là –carcinoma (Tiếng Hy Lạp, có nghĩa là con

cua – crab) được sử dụng đối với các khối u biểu mô và –

sarcoma được sử dụng đối với khối u có nguồn gốc từ mô

liên kết Table 2.1 giới thiệu một số thuật ngữ thường gặp

được sử dụng trong các khối u lành tính và ác tính

Tiền tố được sử dụng để biểu thị nguồn gốc mô của khối

u, như adeno- đối với biểu mô tuyến, osteo- đối với xương,

lipo- đối với mô mỡ, angio- đối với mạch máu… Có 4 mô

chính: biểu mô; mô liên kết; mô lympho và mô máu; tế bào

mầm Tế bào mầm sử dụng thuật ngữ terato- Các khối u

khác, do thời gian sử dụng quá lâu, nên tiếp tục sử dụng

Người phát hiện (như Hodgkin, Kaposi)

Đôi khi có nhiều hơn một loại mô ung thư hiện diện tại

một cơ quan (như carcinosarcoma) hay trong cùng một loại

biểu mô (ung thư biểu mô vảy tuyến) Trong một số ung

thư biểu mô, mô ung thư có thể không phù hợp với phân

loại đã xác định và thường được định nghĩa là carcinoma

not otherwise specified

PHÂN ĐỘ - GRADE

Khối u được phân độ dựa theo mức độ biệt hóa, tốc độ

tăng trưởng, thường từ 1-3, độ 3 là mức biệt hóa thấp nhất,

và là khối u có tốc độ phân chia nhanh nhất Khối u càng

tương đồng với mô gốc thì mức độ biệt hóa càng tốt (độ 1),

trong khi đó thì khối u tăng trưởng và tốc độ nguyên phân

cao lại là khối u có độ biệt hóa kém (độ 3) Thuật ngữ

anaplastic – không biệt hóa được sử dụng để chỉ khối u có

độ biệt hóa rất kém, có rất ít đặc trưng của mô và thường

không bắt màu với các marker bề mặt

Phân độ khối là một yếu tố tiên lượng có ý nghĩa, với độ

1 có xu hướng tiên lượng tốt và độ 3 sẽ là tiên lượng xấu

Một số bệnh lý ác tính có đột biệt hóa tốt và các tế bào ác

tính do đó không thể phân biệt với khối u lành hay thậm chí

với các tế bào bình thường Trong những trường hợp này,

phát hiện mối liên hệ tế bào bất thường trở nên đặc biệt

quan trọng trong chẩn đoán chính xác

TẾ BÀO HỌC

Đánh giá tế bào có thể hữu ích trong chẩn đoán ở bệnh nhân được sinh thiết kim nhỏ (FNA) đối với khối u có thể sờ thấy Phân tích tế bào học dịch có thể được tiến hành đối với dịch báng, dịch màng phổi hay dịch não tủy và có thể chẩn đoán trong một số trường hợp Tuy nhiên, sai sót trong việc lấy mẫu có thể dẫn đến kết quả âm tính giả trong khi đó thì nhiễm trùng hay abscess có thể gây kết quả dương tính giả Tế bào học có thể đánh giá các tế bào từ đờm giải, nước tiểu, cổ tử cung, tràn dịch màng phổi và báng

Bất thường của mỗi tế bào ung thư có thể giúp chẩẩn đoán, đặc biệt là gia tăng số lượng nguyên phân và các đặc trưng tế bào liên quan đến tình trạng biệt hóa tế bào khối

u Các đặc trưng tế bào học của bệnh lý ác tính bao gồm có thay đổi tình trạng phân cực của tế bào, tế bào khối u có

kích thước lớn, gia tăng tỷ nhân/tế bào chất, tính đa hình – pleomorphism (thay đổi trong hình dáng và kích thước) của

tế bào khối u và nhân của chúng; kết cụm chất nhiễm sắc của nhan và phân bố chất nhiễm sắc dọc màng nhân tế bào, nhân lớn, nguyên phân không điển hình và tế bào khổng lồ với một hay nhiều nhân

PHÂN TÍCH NHIỄM SẮC THỂ – CYTOGENETIC ANALYSIS

Một số khối u có thay đổi nhiễm sắc thể điển hình có thể hỗ trợ chẩn đoán Ví dụ về danh pháp nhiễm sắc thể -

9q31, đang đề cập đến nhiễm sắc thể số 9, (q) vai dài (vai

ngắn là [p])m vùng xa với tâm động – centromere và đoạn trọng vùng này (1) Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang – fluorescent in sity hybridisation (FISH) có thể hữu ích trng

một số ung thư đặc hiệu, như sarcoma Ewing, khối u ngoại

bì thần kinh ngoại biên – peripheral neuroectodermal có

chuyển đoạn giữa NST 11 và 22 – t(11;22)(q24;q12)

PHÂN GIAI ĐOẠN KHỐI U - STAGE

Giai đoạn khối u là thuật ngữ để chỉ mức độ lan rộng của khối u, và là hệ thống phân loại được sử dụng dựa trên kích thước khối u nguyên phát (T), hạch bạch huyết (N) và

di căn xa (M) Phân giai đoạn TNM thay đổi theo từng loại bệnh lý ác tính khác nhau và một số ung thư có cách tiếp cận trong phân giai đoạn khác với hệ thống TNM (như FIGO trong ung thư buồng trứng, và Ann Arbor trong u lympho)

THỂ TRẠNG

Một trong những yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến kế hoạch điều trị và tiên lượng đó là thể trạng của bệnh nhân Cần đánh giá dự vào chức năng, khả năng chăm sóc

và vận động Thể trạng liên quan đến tiên lương và khả năng dung nạp với điều trị và một số thang điểm được sử dụng, thường gặp là ECOG (Table 2.2) và thang điểm Karnofsky (Table 2.3)

Bệnh nhân với thể trạng ở mức 3 hoặc 4 không dung nạp với điều trị cũng như ở mức 0,1 hay 2 và thật vậy một

số liệu pháp hóa trị toàn thân có thể rút ngắn thời gian sống

ở những bệnh nhân này

Trang 13

The hallmarks of cancer I Scientific foundation of oncology Tran Khanh Luan HUMP

3 NHỮNG YẾU TỐ MÔI TRƯỜNG QUYẾT ĐỊNH TRONG UNG THƯ

Table 3.1 Ảnh hưởng của môi trường lên quá trình sinh ung thư – carcinogenesis

Ung thư bàng quang

Hóa chất Hóa trị (melphalan, cyclophosphamide) Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy

Hút thuốc Phơi nhiễm chất sinh ung Ung thư phổi, ung thư bàng quang

Nhiễm virus Virus herpes (EBV,HHV-8) Lymphoma Burkitts, ung thư họng mũi,

sarcoma Kaposi

Nhiễm khuẩn Helicobacter pylori Ung thư dạ dày, u lympho mô bạch huyết niêm

mạch dạ dày (MALT)

Nhiễm ký sinh

trùng

Các yếu tố dinh

dưỡng

tế bào hắc tố

Hormone Steroid đồng hóa – androgenic anabolic

steroids

Ung thư biểu mô tế bào gan

Table 3.2 Ảnh hưởng của kiểm soát hormone – hormone manipulation lên nguy cơ ung thư

Thuốc tránh thai đường uống phối hợp

Liệu pháp thay thế hormone

Không sinh đẻ và đẻ ít Ung thư buồng trứng Giảm nguy cơ Tăng nguy cơ (nhỏ) Tăng nguy cơ

Ung thư nội mạc tử cung Giảm nguy cơ Tăng nguy cơ nếu chỉ sử

dụng ostrogen

Tăng nguy cơ

Trang 14

CÁC YẾU TỐ MÔI TRƯỜNG

Phần lớn ung thư hình thành từ sự tương tác phức tạp

giữa các yếu tố di truyền và phơi nhiễm với các tác nhân

sinh ung môi trường Hầu hết những yếu tố khởi phát từ

môi trường được phát hiện bằng các nghiên cứu dịch tễ,

nghiên cứu sự phân bố của ung thư theo độ tuổi, giới, tầng

lớp xã hội, địa lý và các bệnh kèm khác nhau (Table 3.1)

Đôi khi những tác nhân này đưa đến những nguyên nhân

phân tử và tế bào của bệnh lý ác tính, nhưng đối với nhiều

ung thư rắn có bằng chứng của cơ chế bệnh sinh đa yếu tố

thậm chí là khi đã xác định được nguyên nhân cụ thể

PHÓNG XẠ

Hầu hết tác nhân gây ung thư vật lý là phóng xạ, tồn tại

trong môi trường và có thể có khả năng ion hóa hoặc

không Phóng xạ có khả năng ion hóa là phóng xạ năng

lượng cao và gồm có tia gamma, phân rã phóng xạ như tia

alpha, và tia X trong chẩn đoán hình ảnh Phóng xạ không

có khả năng ion hóa ít năng lượng hơn và bao gồm có tia

UV từ mặt trời và sóng cao tần từ các thiết bị điện

Phóng xạ năng lượng cao, sóng cao tần gây tổn thương

cấu trúc tế bào và DNA Một số mô, như tủy xương, tuyến

giáp và mô vú đặc biệt nhạy với tác động của phóng xạ ion

hóa

Phóng xạ không ion hóa vẫn còn khả năng kích thích các

hạt electron, gây ra những thay đổi hóa học lên mô đích

UVB là loại đáng kể nhất trong nhóm này Tuy nhiên, UVC

cũng có khả năng ảnh hưởng lên DNA, nhưng được hấp thu

nhanh chóng trên không khí, do đó ảnh hưởng không đáng

kể Tia UV tạo ra đột biến các base thymine nằm liền kề liên

kết với nhau là mất liên kết hydro bổ sung giữa các base

nito của hai mạch, làm tháo xoắn chuỗi DNA xoắn kép Sự

tháo xoắn này bình thường được sửa chữa bởi cơ chế

nucleotide excision repair (NER) Bệnh nhân mắc khô da

sắc tố - xeroderma pigmentosum mất cơ chế sửa chữa này,

do đó sẽ đưa đến bệnh lý ác tính trên da do tia UV Tỷ lệ

ung thư lớn hơn ở quần thể dân số có ít sắc tố trên da bởi

vì melanin hấp thu tia UV và hoạt động như một tấm chắn

tế bào Bỏng nắng nghiêm trọng ở người trẻ là yếu tố nguy

cơ đáng kể đối với sự hình thành ung thư hắc tố sau này

HÓA CHẤT

Nhiều hóa chất có thể gây ung thư và được xếp vào các

chất sinh ung, hoạt động trên các bước khác nhau, gồm có

khởi đầu, kích thích và tiến triển Khởi đầu cần sự sao chép

của các tế bào mà tổn thương DNA do hóa chất gây ra

không được sửa chữa, và phơi nhiễm đơn thuần với một

tác nhân sinh ung có thể là đủ Kích thích là quá trình có thể

hồi phục cần phơi nhiễm tác nhân thêm nhiều lần, thường

với ngưỡng liều đáp ứng – dose response threshold, gây ra

tăng sinh chọn lọc, thường không kèm với đột biến DNA

Tiến triển là quá trình không thể hồi phục, liên quan đến

những thay đổi DNA phức tạp đa dạng, như thay đổi NST

và thay đổi hình thái tế bào, có thể phát hiện ở mức vi thể

Nhiều chất sinh ung có ái lực mạnh với điện tử -

electrophile như vinyl chloride, aflatoxin, N-hydroxylated

chuyển hóa từ thuốc nhuộm azo và alkyldiazonium từ

nitrosamines

Hút thuốc

Thành phần hóa học của thuốc lá là các chất sinh ung và đặc biệt là gia tăng nguy cơ ung thư phổi, họng mũi, thực quản và ung thư bàng quang Tuy có mối liên hệ với rất

nhiều bệnh lý ung thư nhưng ngoại trừ ung thư nội mạc tử cung - thuốc lá cho thấy tác dụng bảo vệ 90% trường hợp

ung thư phổi trực tiếp là do thuốc lá, và tỷ lệ tử vong do ung thư phổi cao gấp 30 lần ở người hút thuốc so với người không hút thuốc Cần lưu ý rằng hút thuốc lá thụ động vẫn

gia tăng nguy cơ đáng kể

NHIỄM TRÙNG

Nhiễm trùng là yếu tố quan trọng nhất dẫn đến gánh nặng toàn cầu do bệnh lý ung thư, với khoảng 1.5 triệu trường hợp ung thư (15%) mỗi năm (cổ, dạ dày, bàng quang

và u lympho) do nhiễm trùng Mối liên hệ giữa nhiễm trùng

và ung thư lần đầu được xác minh vào năm 1911 bởi Peyton Rous, nghiên cứu sự hình thành sarcoma ở gà Sau nhiễm HIV, hệ thống miễn dịch yếu đi không thể đáp ứng với yếu

tố sinh ung virus Khi nhiễm HIV, những trường hợp mắc human herpes virus (HHV) 8 sẽ hình thành sarcom Kaposi

và hội chứng Castleman Phần lớn virus herpes khác có liên quan đến ung thư, phần lớn là Epstein Barr virus gây u lympho Hodgkin hay u lympho Burkitt

Virus u nhú HPV 16, 18, 31 và 45 là yếu tố nguyên nhân của ung thư cổ tử cung, và virus viêm gan B và C được xác định là nguyên nhân của ung thư biểu mô tế bào gan Phần lớn nhiễm ký sinh trùng có liên quan đến ung thư đó là sốt

rét có liên quan đến u lympho Burkitt và sáng máng – Schistosoma japonicum có liên quan đến ung thư đại trực tràng, ung thư tế bào gan và lymphoreticular cancers, và

S.hematobium với ung thư bàng quang Viêm mạn tính

được cho là đóng vai trò trung tâm trong cả hai trường hợp Nhiễm khuẩn mạn như nhiễm lao có liên quan đến gia tăng nguy cơ của hình thành ung thư

3.2) Nguy cơ của ung thư vú có liên quan đến thời gian tiếp xúc với estrogen, gia tăng nguy cơ khi đẻ ít, dậy thì sớm, mãn kinh muộn, và tiếp xúc kéo dài với estrogen khi áp dụng liệu pháp thay thế hormone COCP không gia tăng nguy cơ bởi vì được sử dụng tại thời điểm estrogen có trong

cơ thể một cách tự nhiên Ung thư buồng trứng liên quan với sự rụng trứng, do đó mà nguy cơ gia tăng khi không sinh

đẻ nhưng giảm bằng cách sử dụng COCP, giảm 50% đối với

sử dụng COCP trong vòng 10 năm hoặc hơn Nguy cơ của ung thư nội mạc ở phụ nữ sau mãn kinh gia tăng do sử dụng liệu pháp thay thế hormone estrogen hay tamoxifen

DINH DƯỠNG VÀ LỐI SỐNG

Khoảng 30% bệnh lý ung thư và trên 70% ung thư đường tiêu hóa được cho là có liên quan đến chế độ dinh dưỡng kém và béo phì gia tăng nguy cơ ung thư Rượu có liên quan ung thư đường tiêu hóa, gan, vú và buồng trứng, thậm chí gây stress oxi hóa và tiếp xúc kéo dài với acetaldehyte, chất chuyển hóa chính của rượu Bệnh nhân

xơ gan do rượu gia tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan Thay đổi lối sống có thể thay đổi nguy cơ

Trang 15

4 CÁC ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN CỦA UNG THƯ - PHẦN I

Figure 4.1 10 Đặc điểm cơ bản của ung thư

Figure 4.2 Tiến triển của khối u qua nhiều giai đoạn - một loạt quá trình mở rộng dòng tế bào và thay đổi di truyền liên tục

Adhesion – bám dính

Signalling - tạo tín hiệu

Growth factors – các yếu tố tăng trưởng

Apoptosis - chết tế bào theo chương trình

Angiogenesis – tân tạo mạch máu

Tái lập chương trình chuyển

hóa năng lượng

8

Trang 16

10 ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN CỦA UNG THƯ (Figure 4.1)

Có vẻ như mọi sinh vật đều bị hay có thể bị ảnh hưởng

bởi ung thư Các nhà cổ bệnh lý học xác minh được tổn

thương có tính chất ung thư ở xương dài của khủng long

trước khi có Homo sapiens Edwin Smith đã biết đến ung

thư vú, và người Ai Cập Cổ đã biết đến ung thư ở người

Sự hình thành và tăng trưởng của ung thư là một quá

trình nhiều bước, trong suốt quá trình này thì đột biệt xảy

ra một cách liên tục dẫn đến hình thành các tế bào ung thư

Đối với các tế bào, để trở thành một tế bào ác tính thành

công, chúng cần phải có những đặc trưng của một tế bào

ác tính Có một số đặc trưng của tế bào ác tính, từ đó tập

lại tạo nên đặc điểm cơ bản – hallmark của ưng thư, cần để

tế bào ung thư có thể tồn tại, tăng sinh và lan tỏa thành

công, những đặc điểm này sẽ được thảo luận trong liên tục

4 chapter

1 Hệ gen mất ổn định và đột biến

Hệ gen mất ổn định chắc chắn là yếu tố quan trọng

không phải bàn cãi đối với hình thành tế bào ung thư Đột

biến gen ngẫu nhiên xảy ra liên tục khắp tất cả các tế bào

của cơ thể nhưng những thay đổi này hiếm khi có liên quan

đến thay đổi kiểu hình đáng kể Đôi khi, đột biến dễ xảy ra

đối với một dòng tế bào đơn độc, cho phép tăng sinh vượt

trội của những tế bào này trong môi trường mô tại chỗ Quá

trình sinh ung nhiều bước diễn ra như là kết quả của một

loạt quá trình mở rộng dòng tế bào tiền ung thư, được khởi

phát bởi đột biến gen ngẫu nhiên

Những thay đổi và đột biến nhỏ có thể xảy ra liên tục

nhưng cơ chế sửa chữa DNA tế bào rất hiệu quả và do đó

tất cả đột biến đều được sửa chửa mà không gây ra bất kỳ

sự thay đổi nào trên kiểu hình Do đó, tỷ lệ đột biến toàn

bộ vẫn giữ ở mức thấp Tuy nhiên, ở các tế bào ung thư,

tích lũy các đột biến có thể gia tăng bởi hệ thống giám sát

bình thường theo dõi tính toàn bộ của gen và tránh được

chết theo chương trình Vì vậy, có thể trở nên nhạy với các

tác nhân đột biến hay thất bại trong cơ chế sửa chữa DNA

2 Tế bào không chết

Có ba cơ chế trong quá trình chết tế bào xảy ra ở mô

khỏe mạnh

Chết theo chương trình – apoptosis thường được

phát hiện giảm đáng kể ở trong các khối u, đặc biệt là

những khối u có độ ác tính cao hoặc kháng điều trị Chết

theo chương trình gồm có các yếu tố điều hòa ngược dòng

– upstream regulatory elements, nhạy với các tín hiệu

proapoptotic nội sinh và ngoại sinh, và các thành phần kích

thích tác dụng xuống – downstream effector components,

tiến hành chết theo chương trình

Trong đáp ứng với tín hiệu từ các yếu tố điều hòa ngược

dòng, các yếu tố kích thích dòng tháp ly giải protein và dị

hóa tế bào, dẫn đến chết tế bào theo chương trình

Chết tế bào theo chường trình có thể từ đa kích thích

hay thực ra là từ loại bỏ các yếu tố tồn tại như IL-3 và

IGF-1

Thiếu các yếu tố tồn tại đặc biệt quan trọng trong quá

trình phát triển do chính điều này dự phòng các tế bào di

chuyển đến các vùng hay cấu trúc sai bị trí Các tín hiệu trực

tiếp gây chết tế bào có thể là do tương tác giữa các cytokine

và thụ thể bề mặt tế bào Ngoài ra, nếu có mất cân bằng giữa các yếu tố cần đối với tăng sinh bình thường, như khi

cyclin E được hoạt hóa mà không cần đến cyclin D, điều này

có thể đưa đến chết theo chường trình Yếu tố điều hòa quan trọng nhất của chết tế bào theo chương trình dó là

gen ức chế u TP53 TP53 thường được mô tả như là người

bảo hộ của hệ gen bởi vì có khả năng gây chết tế bào nhằm đáp ứng với mức độ tổn thương gen đáng kể Các yếu tố

kích hoạt chết theo tế bào thông qua TP53 đó là tổn thương

tế bào, đặc biệt là do tổn thương DNA do hóa trị, tổn

thương oxi hóa và UV Khi chức năng ức chế TP53 mất đi ở

tế bào ung thư, thành phần kiểm soát trung tâm của chết theo chương trình bị bất hoạt

Các tế bào ung thư hầu hết đều mất chức năng của gen

TP53 Các yếu tố khởi phát khác bao gồm có gia tăng trình

diện các yếu chống lại chết tế bào theo chương trình

(Bcl-2, Bcl-xL) hay các tín hiệu tồn tại, các yếu tố proapoptotic

(Bax, Bim, Puma)

Tự thực bào – autophagy là quá trình dị hóa khi mà các thành phần tế bào bị dị hóa bởi tiêu thể - lysosomal machinery trong tế bào Đây là một cơ chế sinh lý quan

trọng, thường xảy ra tại một số it các tế bào nhưng có thể xảy ra trong đáp ứng với stress môi trường, đặc biệt là trong trường hợp thiếu dinh dưỡng nặng

Ngược lại, ngoài thiếu dưỡng, thì xạ trị và hóa trị độc tế bào gia tăng mức độ tự thực bào – có tác dụng bảo vệ tế bào đối với các tế bào ác tính Một số tế bào ung thư stress nghiêm trọng cho thấy “lùi bước” trước quá trình này để đi vào thời kỳ ngủ động có hồi phục Đáp ứng này có thể cho hép tồn tại và thậm chí là tái tăng trưởng ở một khối u giai đoạn muộn sau khi đã điều trị với các thuốc kháng ung thư

Hoại tử - necrosis là quá trình chết sớm của tế bào

và được đặc trưng bởi sự giải phóng các thành phần của tế bào vào môi trường mô tại chỗ Ngược với chết theo chương trình Tế bào hoại tử dẫn đến thu hút các tế bào miễn dịch tới vị trí mô tổn thường

Có bằng chứng rất mạnh cho thấy những tế bào này có khả năng kích thích khối u, do cho thấy khả năng tăng sinh mạch, tăng sinh tế bào và xâm lấn mô ra môi trường xung quanh Ngoài ra, các tế bào hoại tử giải phóng các yếu tố kích thích, từ đó gia tăng tăng trưởng các tế bào lân cận và

có thể góp phần hình thành ung thư Như một hệ quả, tế bào hoại tử trong quần thể tế bào ung thư có thể kích thích hay ức chế quá trình sinh ung

Trang 17

The hallmarks of cancer II Scientific foundation of oncology Tran Khanh Luan HUMP

5 CÁC ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN CỦA UNG THƯ - PHẦN II

3 Duy trì tín hiệu tăng sinh

Một trong những đặc trưng của tế bào ung thư đó là

khả năng duy trì tín hiệu tăng sinh ngoài mức mong đợi

thông thường ở môt tế bào bình thường Các mô khỏe

mạnh duy trì cân bằng thông qua điều hóa nghiêm ngặt các

tín hiệu kích thích tăng trưởng, đáp ứng phù hợp với quá

trình phân chia của tế bào thông qua chu kỳ tế bào Những

cơ chế này bị rối loạn ở các tế bào ung thư Các tín hiệu kích

thích tăng trưởng thường liên quan đến các yếu tố tăng

trưởng, có khả năng gắn với thụ thể yếu tố tăng trưởng ở

bề mặt tế bào Khi gắn với thụ thể sẽ hoạt hóa dòng tháp

tín hiệu qua trung gian tyrosine kinase, kích thích tế bào

tăng sinh và phát triển Có một số con đường khác nhau

trong tế bào ung thư có thể đạt khả năng duy trì tăng sinh:

- Sản xuất quá mức ligands yếu tố tăng trưởng;

- Sản xuất quá mức thụ thể yếu tố tăng trưởng;

- Sản xuất các thụ thể bị biến đổi cấu trúc; có thể tạo ra

tín hiệu mà không cần gắn với ligand;

- Hoạt hóa còn đường tín hiệu nội bào – không phụ

thuộc ligand

Chu kỳ tế bào

Chu kỳ tế bào gồm có 4 phase được kiểm soát một cách

chặt chẽ: G1 (gap 1) , S (tổng hợp DNA – DNA synthesis),

G2 (gap 2) và M (nguyên phân – mitosis/meiosis) Các tế

bào bình thường liên tục tăng trưởng và đi vào giai đoạn im

lặng được gọi là pha G0 một khi quần thể tế bào này đầy

đủ Phase đầu tiên (G1) diễn ra cho đến khi tiến hành tổng

hợp DNA, trong giai đoạn này chủ yếu chuẩn bị cho việc

nhân đôi DNA Các tế bào ở phase G0 và G1 rất nhạy với các

tín hiệu tăng trưởng nhưng một khi chúng đến điểm giới

hạn thì sẽ chuyển sang giai đoạn tổng hợp DNA – phase S Các tế bào cho thấy có thể dừng lại tại một số thời điểm trong phase G1 khi đáp ứng với một số tín hiệu ức chế tăng

trưởng Các tác nhân phân bào – mitogenic signals kích

thích quá trình chuyển từ phase G1 sang phase S bằng cách tận dụng phosphoryl hóa sản phẩm của gene nguyên bào

võng mạc – retinoblastoma gene product (pRb) Sau đó thì

tiến vào giai đoạn tổng hợp DNA – pha G2 trước khi tiến vào giai đoạn nguyên phân – pha M, trong phase G2 cho phép sửa chữa các sai sót xảy ra trong quá trình nhân đôi DNA và do đó dự phòng khả năng nhân lên của những sai sót đó Mặc dù thời gian của mỗi giai đoạn có thể thay đổi, phụ thuộc vào loại mô và tế bào, nhưng hầu hết các tế bào

ở giai đoạn G0 tại bất kỳ thời điểm nào

Điều hòa chu kỳ tế bào

Chu kỳ tế bào được điều hòa bởi một số các cơ chế phân

tử, quan trọng nhất được biết đến đó là cyclins và kinase

phụ thuộc cyclin – cyclin dependent kinases (CDKs) Cyclin

gắn với CDK, và được điều trị bởi hoạt hóa và bất hoạt quá trình phosphoryl hóa, với hai điểm checkpoint chính đó là tại thời điểm chuyển từ G1/S và G2/M Những gene có khả năng ức chế quá trình này đóng một phần vai trò quan trọng trong dự phòng sinh u và do đó được xem là các gen

ức chế khối u (như TP53, TP21, TP16) Các sản phẩm của

gene này bất hoạt phức hợp cyclin-CDK và do đó có khả năng dừng chu kỳ tế bào

Bản chất phức tạp của kiểm soát chu kỳ tế bào khiến nó rất dễ rối loạn, có thể dẫn đến hình thành tế bào ác tính Điều này có thể là do giảm độ nhạy với các cytokines ức chế

tăng trưởng, giảm biệt hóa, giảm quá trình lão hóa – senescence hay giảm chức năng của các chất ức chế CDK

Figure 5.1 Điều hòa chu kỳ tb

Figure 5.2 Các mảnh và gia đình ErbB

- Xạ trị

thương DNA

- Hóa chất

- Ức chế

tiếp xúc –

contact inhibition

Trang 18

The hallmarks of cancer II Scientific foundation of oncology Tran Khanh Luan HUMP

Một đặc trưng của tế bào ác tính đó là mất tính giới hạn

trước khi bước vào phase S, do đó các tế bào với DNA tổn

thương không có thời gian ngừng lại để sửa chữa, mà thay

vào đó là tiến hành nhân đôi gen bị tổn thương và tích lũy

những thay đổi trong di truyền từ đó đưa đến tăng sinh

trong các thế hệ tiếp theo

Hiểu biết về chu kỳ tế bào là điều thiết yếu trong phát

triển nhiều hóa chất có đích là tế bào ung thư Các tế bào

đang nhân đôi rất dễ tổn thương do hóa chất hoặc xạ trị

Một số ví dụ bao gồm có các chất chống chuyển hóa ngăn

sự kết hợp giữa purine và pyrimidine kết hợp thành DNA

trong phase S, và ngăn cản sự hình thành của thoi vô sắc –

mitotic spindle poisons Một số chất khác như kháng sinh

và các thuốc alkyl hóa ảnh hưởng lên chu kỳ tế bào theo các

cách không đặc hiệu

Kích thích chu kỳ tế bào

Nhiều tế bào ung thư sản xuất các yếu tố tăng trưởng

kích thích tăng sinh tế bào do vòng feedback dương, quá

trình được biết đến là kích thích tự thân – autocrine

stimulation Một số ví dụ bao gồm có yếu tố thay đổi tăng

trưởng – transforming growth factor alpha (TGF-α) và yếu

tố tăng trưởng từ tiểu cầu – platelet – derived growth

factor (PDGF) Quá trình từ phase G1 sang phase S được

điều hòa bởi cyclin D-, cyclin E- và cycline A- Cyclin type D

phospho hóa pRb - đáp ứng đó là thúc đẩy phase G1 và

quay trở lại vào chu kỳ tế bào từ phase G0 Cyclin E gắn với

CDK2 và kích thích chuyển sang phase G1 khi kết hợp với

cyclin D và làm dễ cho việc chuyển sang phase S (Figure

5.1)

Các tế bào ung thư khác gia tăng trình diện thụ thể yếu

tố tăng trưởng do khuếch đại gene hoặc trình diện thụ thể

bất thường Điều này dẫn đến tăng trưởng tế bào bất

thường trong khi đáp ứng với kích thích của yếu tố tăng

trưởng sinh lý hay thậm chí là không có kích thích từ các

yếu tố tăng trưởng Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô –

epidermal growth factor receptor (EGFR) thường trình

diện quá mức ở các khối u phổi và đường tiêu hóa; thụ thể

HER2 thường trình diện quá mức trong ung thư vú Cả hai

thụ thể đều hoạt hóa Ras-Raf-MAP kinase pathway, gây

tăng sinh tế bào, và những tác động này có vai trò thiết yếu

trong sự phát triển liệu pháp đích mới đối với những thụ

thể này Một ví dụ của tín hiệu tăng trưởng không phụ

thuộc yếu tố kích thích xảy ra trong trường hợp đột biến

RAS, hiện diện trong khoảng 30% bệnh lý ung thư và gây

hoạt hóa MAP kinase từ đó dẫn đến tăng sinh tế bào bất

thường

4 Tránh ức chế tăng sinh tế bào

Một đặc trưng quan trọng hơn của tế bào ung thư đó là

khả năng tránh các chương trình ức chế tăng trưởng tế bào,

hàu hết phụ thuộc vào hoạt động của gen ức chế khối u

Chức năng của TP53 và Rb đó là thành phần kiểm soát trung

tâm trong mạng lưới điều hòa tế bào Chúng có khả năng

dừng chu kỳ tế bào hay gây chế tế bào nếu chúng có quá

nhiều tổn thương trong hệ gen hay suboptimal

extracellular growth conditions xảy ra Các tế bào ung thư

có khả năng tăng sinh không phụ thuộc vào những yếu tố

ức chế này

Ở mô khỏe mạnh, tiếp xúc tế bào - tế bào trong quần thể tế bào dày đặc cũng hoạt động như một yếu tố ức chế tăng sinh tế bào Cơ chế này được biết đến với tên gọi cơ

chế tiếp xúc – contact inhibition, thường mất trong nhiều

tế bào ung thư

Các yếu tố tăng trưởng có thể điều chỉnh điều hóa chu

kỳ tế bào và gây hoạt hóa các yếu tố ức chế CDK, gây ức chế các chất CDK

Đột biến tại các protein ức chế thường gặp trong bệnh

lý ung thư Giảm đi điểm giới hạn bởi phosphoryl hóa pRb

có thể được phát hiện tại các khối u người, do rối loạn điều hòa pRb, giảm ức chế chuyển từ phase G1 sang phase S

Các đột biến ở thành viên của gia đình gene KIP ít gặp ở

khối u người hơn; tuy nhiên phá vỡ chức năng p53 sẽ ảnh hưởng lên p21; từ đó gây ra những ảnh hưởng lên sự kết hợp giữa sửa chữa DNA và dừng chu kỳ tế bào, dẫn đến các

tế bào bị ảnh hưởng sẽ có khả năng tích lũy các khiếm khuyết trong hệ gen Giảm điều hòa p21 và p27, có thể được phát hiện ở khối u với chức năng p53 bình thường, tương ứng với khối u cấp độ cao và tiên lượng xấu

5 Khả năng nhân đôi “vô hạn”

Đối với tế bào ung thư có khả năng tạo thành khối u đại thể, chúng cần có khả năng tăng sinh không giới hạn

Những đoạn DNA lặp lại ở đầu mút nhiễm sắc thể - telomeric DNA sequences, có khả năng bảo vệ và ổn định

các đầu mút nhiễm sắc thể, đóng vai trò trung tâm trong giới hạn nhân đôi Trong suốt quá trình nhân đôi ở tế bào bình thường, các đoạn telomere này ngắn dần Quá trình ngắn dần này được cho là cơ chế dừng nguyên phân và

thậm chí là phân bào Telomerase, một enzyme

polymerase đặc hiệu, thêm các nucleotide vào các đoạn telomere, từ đó cho phép tiếp tục phân chia tế bào và do

đó dự phòng ngừng nhân đôi tế bào quá sớm Enzyme telomerase hầu hết không hiện diện trong các tế bào bình thường nhưng lại hiện diện với lượng đáng kể ở bất kỳ bệnh

lý ung thư nào

Trang 19

The hallmarks of cancer III Scientific foundation of oncology Tran Khanh Luan HUMP

6 CÁC ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN CỦA UNG THƯ - PHẦN III

6 Tân tạo mạch

Tất cả ung thư đều cần hệ thống mạch máu đầy đủ chức

năng để đảm bảo tăng trưởng liên tục và sẽ không thể phát

triển hơn 1mm3 mà không kèm với hình thành mạch máu

nuôi dưỡng Khối u cần cung cấp các chất dinh dưỡng và

oxy cũng như cần thải các sản phẩm chuyển hóa và CO2

Điều này cần hình thành một mạch máu mới, được định

nghĩa là quá trình tân tạo mạch – angiogenesis (Figure 6.1)

Ở người trưởng thành, quá trình tạo mạch bình thường

phần lớn không hoạt động, nhưng trong một số trường hợp

sinh lý, như trong lành vết thường, chu kỳ kinh ở phụ nữ thì

quá trình tạo mạch được “bật lên” Mạch máu được hình

thành do khối u là bất thường và không có được hình thái

phát triển bình thường Có những đặc trưng như sau:

Tân tạo mạch phụ thuộc vào sự sản xuất các yếu tố tăng

tạo mạch – angiogenic growth factors, yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu – vascular endothelial growth factor (VEGF) và yếu tố tăng trưởng nội mạch nguồn gốc tiểu cầu – platelet derived endothelial growth factor (PDGF) là hai

yếu tố đặc trưng nhất Trong quá trình phát triển của khối

u, chuyển hướng tạo mạch – angiogenic switch được hoạt

Figure 6.1 Cơ chế tân sinh mạch của khối u

(c) Mạch máu khối u bất thường (d) Xâm lấn và di căn

- Tăng tốc độ tăng trưởng

Trang 20

The hallmarks of cancer III Scientific foundation of oncology Tran Khanh Luan HUMP

hóa và duy trì, khiến mạch máu bình thường không hooạt

động nay tiếp tục hình thành nên các mạch máu mới giúp

duy trì sự tăng trưởng của khối u Quá trình tân tạo mạch

được kiềm soát cân bằng bởi các yếu tố kích thích và ức chế

như TSP-1, gắn với các thụ thể màng trên tế bào nội mạc và

tạo ra các tín hiệu ức chế

Rất nhiều tế bào có thể duy trì tình trạng tân tạo mạch

Những tế bào này gồm có các tế bào ngoại mạch – pericyte

và một số các tế bào có nguồn gốc tủy xương, như đại thực

bào, bạch cầu trung tính, dưỡng bào và các tế bào tiền thân

dòng tủy – myeloid progenitors

Nắm rõ cơ chế tân tạo mạch trong bệnh lý ung thư

nhằm phát triển các thuốc đích lên các phân tử tạo mạch

hoặc thụ thể của chúng Một số ví dụ bao gồm có

bevacizumab (kháng thể kháng VEGF) và sunitinib (một

phân tử nhỏ ức chế thụ thể PDGF) Bevacizumab cho thấy

cải thiện tỷ lệ sống đối với ung thư buồng trứng, vú và đại

tràng di căn; trong khi sunitinib hữu ích trong điều trị ung

thư tế bào thận và lựa chọn thứ hai trong điều trị khối u

chất nền tiêu hóa

7 Khả năng xâm lấn và di căn

Xâm lấn và di căn là những quá trình phức tạp trải qua

rất nhiều bước không liên tục Khởi đầu bằng xâm lấn mô

tại chỗ sau đó là thâm nhiễm vào mạch hay bạch mạch gần

đó của các tế bào ung thư Các tế bào ung thư cuối cùng sẽ

thông qua đường máu hoặc đường bạch mạch để di căn

đến các cơ quan xa trong cơ thể, có thể di căn vi thể và dần

sẽ phát triển thành những tổn thương đại thể (Figure 6.2)

Các tế bào ung thư trải qua rất nhiều lần biến đổi khi

các tế bào này trải qua các giai đoạn khác nhau của quá

trình xâm lấn và di căn Những biến đổi này bao gồm có

những thay đổi ở hình dáng tế bào cũng như những thay

đổi trong “ái tính” với các tế bào lân cận và chất nền ngoại

bào xung quanh

Cadherin – 1 (cadherin E hay biểu mô) là một

glycoprotein bám dính tế bào – tế bào phụ thuộc calci –

calcium dependent cell – cell adhesion Gia tăng trình diện

cadherin 1 được ghi nhận như là một “đối vận” của xâm lấn

hay di căn và khối u tại chỗ thường bị ức chế sản xuất

cadherin-1

Đột biến ở gen mã cho CDH1 có liên quan đến ung thư

buồng trứng, tuyến giáp, đại trực tràng, vú và dạ dày Giảm

sản xuất cadherin-1 do ức chế hay đôi khi những đột biến

bất hoạt CDH1 được ghi nhận trong các bệnh lý ung thư ở

người, và điều này hỗ trợ cho giả thuyết CDH1 đóng vai trò

quan trọng trong ức chế xâm lấn và di căn

Giảm Cadherin-1 sẽ làm giảm độ bám dính của tế bào

với các mô, dẫn đến gia tăng tính di động của tế bào Điều

này cho phép các tế bào ung thư vượt qua màng đáy và

xâm lấn và các mô xung quanh Trình diện cadherin-1 được

sử dụng bởi các bác sĩ giải phẫu bệnh nhằm phân biệt giữa

các thể khác nhau của ung thư vú Khi so sánh ung thư biểu

mô dạng ống xâm lấn, ghi nhận giảm trình diện cadherin -1

và thậm chí là không hiện diện trong phần lớn ung thư biểu

mô dạng thùy khi đánh giá trên hóa mô miễn dịch –

immunohistochemistry

Chuyển tiếp giữa nhu mô - biểu mô dẫn đến hình thành

các dòng khối u mới của các tế bào ung thư – ở các dòng

mới này cho thấy những đặc điểm tương tự với tế bào khối

u nguyên phát Các tế bào biểu mô bị biến đổi có thể có khả năng xâm lấn, không chết theo chương trình và có khả năng lan rộng Các tế bào ung thư có thể có đồng thời khả năng xâm lấn và di căn

Trang 21

The hallmarks of cancer IV Scientific foundation of oncology Tran Khanh Luan HUMP

7 CÁC ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN CỦA UNG THƯ - PHẦN IV

8 Tái lập chương trình chuyển hóa năng lượng

Tăng sinh không kiểm soát của các tế bào ác tính không

chỉ nhờ vào cơ chể kiểm soát chu kỳ tế bào mà còn cần điều

chỉnh chuyển hóa năng lượng tế bào

Trong môi trường hiếu khí, quá trình phosphoryl hóa oxi

hóa trở thành con đường chuyển hóa chính trong sản xuất

năng lượng; các tế bào sử dụng glucose, đầu tiên chuyển

thành pyruvate bằng con đường đường phân và sau đó là

thành CO2 tại vi thể Trong môi trường kỵ khí, quá trình

đường phân sẽ tạo ra ATP

Các tế bào ung thư tái lập chương trình chuyển hóa

năng lượng để giới hạn năng lượng dành cho quá trình

đường phân thậm chí là khi có oxy Được gọi là đường phân

hiếu khí – aerobic glycolysis Tăng các chất vận chuyển

glucose như GLUT1 là cơ chế chính để có thể đạt được

đường phân hiếu khí

Quá trình tái lập chương trình chuyển hóa năng lượng

này cho thấy một nghịch lý đó là tổng năng lượng sản xuất

từ quá trình đường phân thấp hơn đáng kể (18 lần) so với

từ quá trình phosphoryl hóa oxi hóa Một số bệnh lý ung

thư được phát hiện có hai con đường tạo năng lượng khác

nhau Một nhóm gồm có các tế bào phụ thuộc glucose, bài

tiết ra lactate, còn nhóm còn lại thu nhận và sử dụng lactate

được sản xuất bởi các tế bào lân cận

Tuy nhiên, hiện tại đã xác định được rõ đáp ứng viêm

do khối u sẽ kích tích sự hình thành khối u và tiến triển của bệnh lý ung thư Dãn mạch do viêm dẫn đến gia tăng lưu lượng dòng máu đến u, trong khi đó thì tăng tính thấm mạch máu dẫn đến thoát mạch các protein huyết thanh và dịch vào mô, biểu hiện triệu chứng sưng phù

Các cytokine có thể ảnh hưởng đến mạch máu, cho phép sự di chuyển của các tế bào bạch cầu (phần lớn là bạch cầu trung tính), di chuyển từ mạch máu đến mô –

được biết với tên gọi là hiện tượng thoát mạch – extravasation Các cytokine viêm cũng gia tăng trình diện

P-selectin, hay cadherin-1 trên bề mặt tế bào nội mạc, từ

đó khiến các tế bào bạch cầu lăn trên bề mặt các tế bào nội mạc Các ligand của globulin miễn dịch như ICAM-I và VCAM-I tăng trên các tế bào nội mạc Các tế bào bạch cầu sau đó gắn chặt với các tế bào nội mạc của khối u thông qa các thụ thể integrin đối với các ligand globulin miễn dịch

Sự di chuyển qua lớp nội mạch xảy ra thông qua quá

trình xuyên mạch – diapedesis Sự dịch chuyển của tế bào bạch cầu trong mô dựa vào khả năng hóa hướng động – chemotaxis Một khi đi vào khoảng kẽ của mô, các bạch cầu

Figure 7.1 Yếu tố từ tế bào viêm góp phần hình thành ung thư

EMT = epithelial – mesenchymal transformation: chuyển dạng biểu mô – nhu

Trang 22

The hallmarks of cancer IV Scientific foundation of oncology Tran Khanh Luan HUMP

gắn với protein chất nền ngoại bài thông qua các integrin

và CD44 nhằm mất vị trí hiện tại

Ngoài các chất trung gian từ tế bào, còn có hệ thống bổ

thể được hoạt hóa bởi vi khuẩn, và hệ thống đông máu và

tiêu sợi huyết được hoạt hóa bởi tình trạng hoại tử, và có

thể gặp trong bỏng và chấn thương, cũng như ung thư Các

phân tử hoạt tính sinh học như yếu tố tăng trưởng và các

yếu tô tiền tạo mạch có thể được giải phóng bởi các tế bào

miễn dịch vào môi trường xung quanh khối u Đặc biệt thì

giải phóng các chất oxy hóa – có tính gây đột biến - sẽ gia

tăng quá trình phát triển hệ gen của các tế bào ung thư

xung quanh, tăng tốc độ tăng trưởng và góp phần vào tiến

triển của ung thư

10 Tránh được sự tấn công của hệ miễn dịch

Một đặc điểm cơ bản của bệnh lý ung thư đó là khả

năng thoát khỏi hệ thống miễn dịch Các tế bào ung thư liên

tục đưa vào hệ thống tuần hoàn các kháng nguyên bề mặt,

kích thích đáp ứng miễn dịch bao gồm tế bào T độc, tế bào

giết tự nhiên và đại thực bào Khi đó hệ thống miễn dịch sẽ

giám sát liên tục và giới hạn các tế bào chuyển dạng ác tính

Tuy nhiên, thiếu hụt trong sự phát triển hay chức năng

của Tc CD8+, Th1 CD4+ hay tế bào giết tự nhiên có thể dẫn

đến gia tăng tỷ lệ hình thành ung thư Ngoài ra, các tế bào

ung thư có thể tránh được sự tấn công của hệ thống miễn

dịch bằng khả năng bất hoạt các thành phần của hệ thống

miễn dịch Điều này được cho là thông qua việc gia tăng

“tuyển mộ” tế bào viêm, bao gồm có tế bào T điều hòa, và

các tế bào ức chế có nguồn gốc tủy, cả hai đều các tác dụng

chống lại hoạt động của tế bào Tc (Figure 7.1)

Ung thư sẽ hình thành và tiển triển khi giảm khả năng

nhận biết của hệ thống miễn dịch, giảm tính nhạy do thoát

khỏi các tác động của tế bào miễn dịch và do rối loạn chức

năng miễn dịch, thường là thông qua các chất trung gian

gây viêm

Trang 23

Cancer genetics and inherited cancer Scientific foundation of oncology Tran Khanh Luan HUMP

8 DI TRUYỀN HỌC TRONG UNG THƯ VÀ CÁC BỆNH LÝ UNG THƯ DI TRUYỀN

Table 8.1 Các hội chứng dễ mắc các bệnh lý ung thư di truyền

Hội chứng Cowden Ung thư vú, tuyến giáp, đường tiêu hóa, tụy Trội PTEN

Đa polyp tuyến có tính chất

gia đình

Hội chứng Fanconi Bệnh bạch cầu, ung thư thực quản, da, u gan Lặn FACA, FACC,

FACD

Ung thư đại tràng không đa

polyp di truyền

MLH1, PMS1, PMS2

Hội chứng Li-Faumeni Sarcoma, ung thư vú, phổi, đại tràng, bệnh bạch cầu, u

thần kinh đệm, vỏ tuyến thượng thận

MEN-2 Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, u tủy thượng thận Trội RET

U sợi thần kinh loại 1 Sarcom xơ thần kinh, u tủy thượng thận, u thần kinh

đệm thị giác

U sợi thần kinh loại 2 U thần kinh tiền đình – vestibular schwnannoma Trội NF2

Họi chứng ung thư tế bào

thận dạng nhú

Hội chứng Peutz-Jeghers Ung thư đại tràng, hồi tràng, vú, buồng trứng Trội STK11

U nguyên bào võng mạc Nguyên bào võng mạc, saarcom xương, ung thư phổi tế

U Wilm U nguyên bào thận, u nguyên bào thần kinh, u nguyên

bào gan, sarcom cơ vân

Trang 24

Figure 8.1 Phả hệ - pedigree của bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường

Figure 8.2 Phả hệ của bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường

NGUYÊN LÝ CỦA DI TRUYỀN TRONG UNG THƯ

Di truyền trong ung thư bao gồm có hai yếu tố liên quan

nhưng có bản chất di truyền khác biệt, đó là đột biến dòng

tế bào mầm – germline mutation và đột biến mắc phải hay

đột biến dòng tế bào sinh dưỡng – somatic mutation

Đột biến dòng tế bào mầm – germline mutations lf

những thay đổi di truyền ở DNA tại thời điểm hình thành

phổi thai Hệ quả, là những thay đổi này ảnh hưởng lên tất

cả tế bào của cơ thể, bao gồm có các tế bào mầm và giao

tử; và có thể ảnh hưởng lên thế con của cá thể này Đột

biến tế bào mầm ở những gen gây ung thư có liên quan đến

những hội chứng ung thư di truyền

Đột biến dòng tế bào sinh dưỡng – somatic

mutations là những thay đổi di truyền xảy ra tại DNA ở các

tế bào sinh dưỡng trong cơ thể Trái ngược với đột biến

dòng tế bào mầm, đột biến tế bào sinh dưỡng chỉ ảnh

hưởng lên các tế bào bị đột biến và thế hệ tế bào của những

tế bào này, và không được phát hiện tại các mô không bị

ảnh hưởng Những thay đổi này không di truyền và không

hiện diện ở các tế bào mầm hay giao tử và do đó đột biến

dòng tế bào sinh dưỡng đóng vai trò quan trọng ở các bệnh

lý ung thư rải rác – sporadic cancers

Trên thực tế thì đột biến soma và đột biến dòng tế bào

mầm có thể ảnh hưởng lên cùng một gene giống nhau Ví

dụ, một số đột biến ở gen APC thường gặp trong ung thư

đại trực tràng rải rác, nhưng những đột biến trên cùng gene

này cũng phát hiện trong một số trường hợp có tính chất

gia đình của ung thư đại trực tràng có di truyền đột biến

APC dòng tế bào mầm (đa polyp tuyến có tính chất gia

đình)

Việc phát hiện ra đột biến ở trên từng bệnh nhân cho ta hiểu rõ về cơ chế phân tử của ung thư từ đó có thể phân loại được khối u và thuận tiện cho việc phát triển các liệu pháp đích Trình diện quá mức HER2 ở ung thư vú sẽ có khả năng kháng với các liệu pháp điều trị thông thường với hóa

trị taxane nhưng lại nhạy với điều trị bằng kháng sinh đơn dòng trastuzumab (Herceptin), và xét nghiệm HER 2 hiện

nay được tiến hành thường quy trên lâm sàng

GENE GÂY UNG THƯ NHƯ THẾ NÀO

Một lượng lớn các quá trình sinh học đặc trưng trong các tế bào ung thư, thường là:

- tăng sinh không cần yếu tố tăng trưởng

- không đáp ứng với ức chế tăng sinh

- tránh được chết theo chương trình và lão hóa tế bào

- khả năng tân tạo mạch để nâng cao khả năng sinh trưởng

- xâm lấn mô xung quanh và di căn Tăng trưởng và tăng sinh tế bào dưới sự kiểm soát chặt chễ ở tế bào và mô bình thường; và mất đi sự kiểm soát này có thể dẫn đến hình thành ung thư Gen ức chế khối u

và gen sinh ung là hai nhóm gene khi bị đột biến được xác định là nguyên nhân gây ung thư

Nam bị bệnh

Nữ bị bệnh Nam mang gen thuần chủng

Nữ mang gen thuần chủng

Nam dị hợp tử - heterozygous male

Nữ dị hợp tử - heterozygous female

Nam đồng hợp tử (bị bệnh)

Nữ đồng hợp tử (bị bệnh) Nam thuần chủng

Nữ thuần chủng

Trang 25

GEN SINH UNG

Gen sinh ung là các gen tiền ung thư bị đột biến, với

chức năng bình thường đó là kích thích tăng sinh tế bào

Hầu hết mã cho các yếu tố tăng trưởng, thụ thể yếu tố tăng

trưởng, dẫn truyền tín hiệu hay yếu tố phiên mã, và khi bị

đột biến có thể trở nên hoạt hóa quá mức hay nhạy với các

tín hiệu không mang tính hoạt hóa Những thay đổi sinh

ung tăng chức năng và từ đó đưa đến tăng sinh tế bào

không kiểm soát Đột biến gen sinh ung thuộc dạng đột

biến trội, từ không hoạt động sang hoạt động

GEN ỨC CHẾ KHỐI U

Khi làm việc hiệu quả, chức năng của các gen ức chế

khối u đó là ức chế tăng sinh tế bào Có thể là những gene

kiểm soát chu kỳ tế bào, sửa chữa DNA, kích hoạt chết theo

chương trình hay điều hòa telomerase Đột biến ở những

gen ức chế khối u là những đột biến làm mất chức năng

Đột biến gen ức chế khối u là những đột biến lặn Trong

trường hợp ung thư di truyền, một thiếu sót được di truyền

như một đột biến dòng tế bào mầm và do đó hiện diện trên

tất cả tế bào – first hit Trong đột biến dòng tế bào sinh

dưỡng, thường chỉ một hay một số ít tế bào bị ảnh hưởng

– second hit Hiện tượng này lần đầu được trình bày bởi

Alfred Knudson vào năm 1971

Một khía cạnh gây nhầm lẫn về ung thư di truyền liên

quan đến gen ức chế khối u đó là trên thực tế thì đôi khi

tuân theo hình thái di truyền trội mặc dù đột biến lặn Giả

thuyết two hit có thể giúp giải thíc sự nghịch lý này

QUÁ TRÌNH SINH UNG ĐA BƯỚC

Phần lớn ung thư ở người (90%) không có tính chất gia

đình hay là do hậu quả của đột biến di truyền được xác

định Tuy nhiên, thì nhiều khối u rải rác lại có đặc trưng bởi

sự hiện diện của các đột biến soma có thể xảy ra trước hình

thành bệnh lý ung thư và quá trình này được biết đến như

là quá trình sinh ung đa bước Hiện tượng này xảy ra trong

nhiều loại u nhưng đặc biệt có tính đặc trưng rất rõ đối với

ung thư đại trực tràng khi đột biến gen APC dẫn đến hình

polyp lành tính kèm tăng sản và tiến triển từ u tuyến sang

ung thư biểu mô nếu như đột biến khác vẫn xảy ra mà

không được sửa chữa

HỘI CHỨNG UNG THƯ DI TRUYỀN

Những bệnh lý ung thư di truyền sẽ có mỗi hình thái di

truyền đặc hiệu (xem Table 8.1) Khai thác chi tiết tiền sử là

cần thiết để phát hiện ra những bệnh nhân có bất thường

về gen và nguy cơ với ung thư Cá nhân có nghi ngờ bất

thường di truyền nên được tiến hành đánh giá phù hợp

Hội chứng ung thư di truyền trội trên nhiễm sắc thể

thường

Một số hội chứng ung thư di truyền biểu hiện theo hình

thái di truyền trội Có thể quan sát hình thái di truyền ở

Figure 8.1 Hội chứng Lynch được xem là một ví dụ rõ về

hội chứng ung thư di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường,

do khiếm khuyết di truyền ở một trong những gen sửa lỗi

trên DNA Đặc trưng bởi gia tăng nguy cơ hình thành ung

thư đại trực tràng, dạ dày, nội mạc tử cung và buồng trứng

Hội chứng ung thư di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường

Hình thái di truyền có thể quan sát ở Figure 8.2 Một ví

dụ về hội chứng ung thư di truyền lặn trên nhiễm sắc thể

đó là hội chứng thất điều – giãn maco mạch, gây ra bởi đột

biến ở gen ATM Gen này mã cho protein kinase thiết yếu cho hoạt động của protein p53 Hội chứng này có liên quan

đến gia tăng nguy cơ của bệnh lý ác tính huyết học và ung thư vú

Trang 26

Communicating with cancer patients Clinical aspects Tran Khanh Luan HUMP

9 GIAO TIẾP VỚI BỆNH NHÂN UNG THƯ

Table 9.1 Các kỹ năng giao tiếp cần có

Dấu hiệu định hướng – sign posting Định hướng mục tiêu và kế hoạch cho

cuộc hội thoại

Ghi nhận những mong muốn

“Mục đích của cuộc trò chuyện hôm nay đó là…”

Biết lắng nghe – active listening Cho phép bệnh nhân nói trong khi bạn

lắng nghe và tạo ra những động viên

để có thể trao đổi một cách thuận lợi hơn

Khi bắt đầu cuộc hội thoại hãy hỏi một câu hỏi mở và để cho bệnh nhân trả lời tối thiểu một phút Gật đầu và sử dụng những từ như “vâng” hay “uh-huh” để khuyến khích bệnh nhân tiếp tục

Phản hồi – reflecting Lặp lại những từ và cụm từ của bệnh

nhân nhằm xác định lại và tăng tính chính xác trong lời nói của bệnh nhân

Nếu bệnh nhân nói “Tôi cảm thấy sự khác biệt”, chỉ lặp lại từ “khác biệt đó là” và chờ đợi Điều này sẽ khuyến khích bệnh nhân trả lời một cách thận trọng và chi tiết hơn

Giao tiếp không lời nói – non verbal

cues và ngôn ngữ cơ thể - body

language

Sử dụng tư thế, tông giọng, tốc độ…

để truyền đặt ngôn ngữ mà không cần

sử dụng lời nói

Bệnh nhân có thể ngồi khoanh tay hay hướng mắt xuống nền nhà, cho thấy rằng họ đang không thoải với về chủ

đề hay tình huống đang diễn ra

Tóm tắt giữa và cuối cuộc hội thoại –

internal/final summary

Tóm lại điểm mấu chấu tại bất kỳ thời

điểm nào trong cuộc hội thoại – internal và cuối cuộc hội thoại

“Trước khi nói về việc điều trị, tôi sẽ tóm tắt lại những vấn đề chính của…”

Sử dụng cụ Sử dụng các phương tiên khác để

truyền đạt thông tin đến bệnh nhân

Sử dụng tờ rơi, nhóm hỗ trợ và website nhằm cho bệnh nhân thời gian để “tiêu thụ” những thông với tốc

độ của mình

Biểu hiện thấu cảm – empathy Thấu hiếu tình trạng hiện tại của bệnh

nhân, quan điểm và cảm giác của họ như thế nào để có thể giao tiếp hiệu quả hơn

Sử dụng những câu như “điều này thật khó khăn cho bạn”, “tôi biết điều này khó khăn đến nhường nào”, những phải cẩn thận để tránh thể hiện giả tạo quá mức

Table 9.2 Vượt qua các chướng ngại trong giao tiếp

Chướng ngại trong giao tiếp Cách tiếp cận hiệu quả

Ngôn ngữ và khả năng hiểu

biết

Tránh sử dụng thuật ngữ y khoa hay giải thích nó ngay sau khi sử dụng

Quan điểm cá nhân Duy trì tính chuyên môn trong mọi thời điểm và không cho phép ý kiến cá nhân ảnh

hưởng đến cuộc đối thoại

Oncology at a Glance - Bản Dịch

Trang 27

Presenting problems in a patient with cancer Clinical Aspects Tran Khanh Luan HUMP

10 CÁC VẤN ĐỀ LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ

Figure 10.1 Thăm khám lâm sàng ở bệnh nhân nghi ngờ mắc ung thư

Table 10.1 Các đặc điểm tại chỗ của bệnh lý ác tính

Các triệu chứng Vị trí khối u nguyên phát thường gặp

Tắc nghẽn đường thở, thở rít, ho, nhiễm trùng hay tái phát Phế quản, tuyến giáp

Đau hoặc gãy xương bệnh lý Xương (sarcom xương, di căn xương từ vú, tuyến tiền liệt, phế

quản, tuyến giáp, thận) Thay đổi thói quen đường ruột, đau bụng hoặc khó chịu Đại tràng, trực tràng, buồng trứng

dạ dày, thực quản, nội mạc tử cung, tuyến tiền liệt, ung thư cổ tử cung, u nội tiết thần kinh, thận

Nuốt đau – odynophagia, chóng no, nôn Phế quản, thực quản, dạ dày, trực tràng, đại tràng, buồng trứng Bất thường trên da U hắc tố, ung thư biểu mô tế bào đáy, tất cả thể ung thư da

CÁC ĐẶC ĐIỂM BIỂU HIỆN CỦA UNG THƯ

Trong giai đoạn sớm của ung thư, số lượng các tế bào

ác tính vẫn còn ít và bệnh nhân thường chưa biểu hiện triệu

chứng Với sự tăng trưởng của khối u, các dấu hiệu hoặc

triệu chứng tại chỗ sẽ hình thành do những tác động của

khối u và/hoặc sự xâm lấn các mô tại chỗ (Table 10.1) Khi

khối u tiếp tục tiến triển, các triệu chứng có thể biểu hiện

ở các cơ quan do di căn xa hoặc các biểu hiện không do di

căn do sản xuất các hormone bởi khối u hay đáp ứng miễn dịch với kháng thể hiện diện trong các tế bào khối u Các biểu hiện thường gặp sẽ được thảo luận ở phần dưới, gợi ý cách tiếp cận để phát hiện ra một bệnh nhân nghi ngờ mắc ung thư

- Thay đổi nhân cách

- Các dấu hiệu của tiểu não

- Nhược cơ

Xương

- Đau cảm ứng xương khu trú

– focal bone tenderness

(xương vùng chậu, cột sống, xương dài)

- Đau cảm ứng cổ tay (HOA)

Trang 28

Presenting problems in a patient with cancer Clinical Aspects Tran Khanh Luan HUMP

Các đặc điểm chung khi thăm khám

Sụt cân mà bệnh nhân không cố tình áp dụng các biện

pháp giảm cân là một đặc trưng của ung thư tiến triển,

nhưng có thể do các nguyên nhân khác như ngộ độc giáp –

thyrotoxicosis, bệnh lý viêm mạn tính và nhiễm trùng mạn

Sốt có thể xảy ra ở bất kỳ bệnh lý ung thư nào, có thể thứ

phát do nhiễm trùng, cũng có thể là nguyên phát trong

bệnh lý Hodgkin, lymphoma, leukemia, ung thư thận và ung

thư gan Biểu hiện sụt cân không kiểm soát hoặc sốt cần

phải kiểm tra để loại trừ ung thư tiềm ẩn.Tăng cân gặp ở

bệnh nhân có báng hoặc hội chứng Cushing (see chapter

11) Bệnh nhân mất máu đáng kể có thể biểu hiện tím tái

do thiếu máu, có thể do khối u nguyên phát ở đường tiêu

hóa hoặc đường sinh dục nữ

Ngón tay dùi trống - Finger clubbing là một đặc

điểm của nhiều loại ung thư, đặc biệt là ung thư phổi tế bào

nhỏ, mặc dù cho các nguyên nhân lành tính được ghi nhận

Ngón tay dùi trống có thể là biểu hiện của bệnh xương khớp

phì đại – hypertrophic osteoarthropathy (HOA) - với phản

ứng màng xương tại khớp cổ tay và cổ chân (đặc biệt là

trong ung thư phổi tế bào vảy, chapter 30)

CÁC TÁC ĐỘNG TẠI CHỖ

Bướu hay khối có thể sờ được, được phát hiện bởi

bệnh nhân hoặc bác sĩ có thể là dấu hiệu đầu tiên của ung

thư Khối u nguyên phát của tuyến giáp, vú, tinh hoàn và da

thường được phát hiện theo cách này, trong khi đó các

hạch có thể sờ thấy ở cổ, bẹn hay nạch có thể gợi ý tình

trạng lan rộng của khối u Một khối u có thể gây đau hoặc

khó chịu – sẽ cảnh báo cho bệnh nhân và bác sĩ biết

Khám hạch bạch huyết toàn thân là cần thiết, bởi vì

ung thư sẽ lan tràn qua hệ thống bạch huyết Đặc biệt quan

trọng khi có sự hiện diện của khối u, thì phải khám thật cẩn

thận các hạch tại chỗ, tại vùng Hạch nách và hạch thượng

đòn gặp trong ung thư vú, phổi, thực quản và dạ dày, trong

khi các hạch bẹn, đùi thường gặp trong ung thư âm đạo,

âm hộ, cổ tử cung và tử cung

Xuất huyết có thể từ các tổn thương ác tính trên bề

mặt niêm mạc như dạ dày, ruột, bàng quang, phế quản

hoặc thận và có thể gây xuất huyết vi thể hoặc đại thể, ở

một số trường hợp gây mất máu và mất lượng sắt đáng kể

Bất thường trên da như thay đổi sắc tố, kích thước

hoặc đặc các đặc điểm của tổn thương trên da nên được

đánh giá Những thay đổi trên da có thể biểu hiện do bệnh

lý ác tính như một tác động không di căn của ung thư (see

chapter 11)

Thay đổi chức năng

Khó nuốt có thể là do ung thư thực quản dạ dày hoặc ít

gặp là ung thư phổi Mang tính đặc trưng, triệu chứng tiến

triển và khó nuốt thức ăn đặc hơn so với thức ăn lỏng Tổn

thương tại chỗ ở ruột non hoặc ruột già có thể thay đổi thói

quen đường ruột, từ tiêu chảy cho đến táo bón Táo bón có

thể dẫn đến tắc ruột, gây buồn nôn, nôn và đau bụng Ung

thư buồng trứng có thể gây chèn ép ruột và biểu hiện tương

tự Tắc nghẽn đường thở, nhiễm trùng hô hấp tái phát, ho

hoặc thở rít có thể là do ung thư phổi hoặc hiếm gặp là do

chèn ép bởi khối u tuyến giáp Chóng no – early satiety là

một đặc điểm của di căn gan (thường do ung thư phế quản,

dạ dày, thực quản, đại tràng hay trực tràng) nhưng có thể chỉ do báng đơn thuần

Tắc nghẽn các tạng dạng ống

Tắc nghẽn một tạng dạng ống có thể dẫn đến vàng da

(đường mất ở ung thư biểu mô đường mật – cholangiocarcinoma, ung thư tụy), thận ứ nước – hydronephrosis (niệu quản trong ung thư cổ tử cung), tắc

ruột (ung thư đại trực tràng), tắc phế quản (ung thư phổi), nghẽn niệu đạo (ung thư tiền liệt tuyến), phù bạch huyết ở tay hoặc chân (xâm lấn hạch bạch huyết)

CÁC TÁC ĐỘNG KHI DI CĂN

Vàng da, biểu hiện vàng da gợi ý tắc nghẽn đường mật

sau gan hoặc xâm lấn trong gan Vàng da trước gan do tan máu tự miễn là một đặc điểm hiếm gặp của lymphoma Vàng da tắc nghẽn thường gặp ở ở ung thư tụy, dạ dày và ung thư đại trực tràng, ngoài ra còn gặp trong ung thư biểu

mô đường mật

Khám vú, ở bệnh nhân nữ có thể biểu hiện di căn rộng,

đau xương hoặc đông đặc phổi tại vùng, thăm khám vú cần phải thăm dò vị trí nguyên phát Thăm khám vú bình thường là không đủ để chẩn đoán loại trừ ung thư

Đau hoặc gãy xương Biểu hiện của đau cảm ứng tại

chỗ ở các xương trục và xương ngoại biên nên được đánh giá bởi vì di căn có thể gây triệu chứng khó chịu và suy giảm chức năng của xương Các nguyên nhân thường gặp bao gồm có: ung thư vú, phổi, tuyến giáp và ung thư thận Ung thư nguyên phát của xương như sarcoma xương có thể biểu hiện với đặc trưng cho bệnh hoặc đau có thể bỏ sót

chẩn đoán như viêm tủy xương – osteomyelitis

Báng và tràn dịch Sản sinh ra dịch tiết có thể gây báng

gặp trong ung thư buồng trứng, tụy và ung thư dạ dày Tràn dịch màng phổi có thể gặp ở hầu hết ung thư có di căn đến phổi hoặc màng phổi, nhưng cũng có thể gặp đối với ung thư buồng trứng, vú, phổi, màng phổi và dạ dày

Tạng lớn - organomegaly di căn đến một tạng nào đó

có thể gây tăng kích thước (gan hay lạch lớn) hoặc thay đổi trong cấu trúc của các tạng khi sờ vào (gan lớn, có gồ nhỏ gặp trong hội chứng carcinoid) Gan lách lớn, với hạch bệnh

lý gợi ý khả năng là bệnh lý hạch tăng sinh như lymphoma

Non metastasis manifestations of cancer: xem chapter

11

Trang 29

Paraneoplastic syndrome Clinical Aspects Tran Khanh Luan HUMP

11 HỘI CHỨNG CẬN U

Table 11.1 – Sản xuất hormone lạc chỗ bởi các khối u

ACTH Hội chứng Cushing Ung thư phổi tế bào nhỏ (Small cell lung cancer –

SCLC)

Yếu tố X hoạt hóa Tình trạng tăng đông (hội chứng

Trousseau)

Buồng trứng, tụy, vú, tuyến tiền liệt

ý thức

SCLC, lymphoma, ung thư phổi k tế bào nhỏ (NSCLC)

Erythropoietin Đa hồng cầu Ung thư thận, gan, u nguyên bào mạch máu tiểu

não – cerebellar hemangioblastoma, u tử cung – uterine fibroids (lành tính)

hypophosphataemic osteomalacia

U trung mô – mesenchymal tumor

Gastrin Loét dạ dày U tiết gastrin – gastrinoma (hội chứng Zollinger –

Ellison)

Glucagon Hồng ban di chuyển hoại tử -

migratory necrolytic erythema,

mất cơ

U tiết glucagon – glucagonoma

b-hCG Nữ hóa tuyến vú – gynaecomastia Khối u tế bào mầm

Ostrogen Nữ hóa tuyến vú Ung thư tế bào Sertoli-Leydig của buồng trứng hoặc

tinh hoàn, u gan

PTHrP Tăng Calci máu NSCLS (tế bào vảy), ung thư vú, thận, đa u tủy xương

Serotonin Hội chứng carcinoid U carcinoid hoặc u nội tiết thần kinh

Vasoactive intestinal

peptide (VIP)

Tiêu chảy phân nước – watery diarrhoea, hạ kali máu

U tiết VIP (hội chứng Werner-Morrison)

Ung thư có thể biểu hiện các triệu chứng và dấu hiệu

không trực tiếp liên quan đến ung thư Những tập hợp

triệu chứng và dấu hiệu đó tạo nên các hội chứng cận u và

ảnh hưởng ở nhiều mức độ khác nhau, thông qua sự thiếu

hụt của các yếu tố bình thường, các chất được sản xuất từ

khối u, hoặc đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với khối u

SẢN XUẤT HORMONE LẠC CHỖ

Ở một số trường hợp, biểu hiện đầu tiên của ung thư

đó là gây ra bất thường chuyển hóa cơ thể do sản xuất các

hormone “lạc chỗ” bởi các tế bào khối u, bao gồm có

insulin, ACTH, ADH, FGF23, erythropoietin, PTHrP, và các

gonadotropins (Table 11.1) Nếu ung thư được điều trị

thành công, các sản phẩm hormone lạc chỗ này sẽ mất đi

và các bất thường trong chuyển hóa sẽ được giải quyết

Hội chứng Cushing có thể hình thành từ u tuyến yên (bệnh Cushing), steroid ngoại sinh, hoặc u tuyến thượng thận (bệnh Cushing), nhưng 20% trường hợp là do sản xuất ACTH lạc chỗ Bệnh nhân có thể thường biểu hiện các đặc trưng lâm sàng của tình trạng tăng cortisol và hạ kali máu, kiềm chuyển hóa kèm với yếu cơ, tăng huyết áp, phù, nhầm lẫn suy giảm ý thức, kháng glucose và tăng cân Chẩn đoán có thể khẳng định bằng ước tính cortisol trong nước tiểu 24h, ACTH huyết thanh cao (>200pg/mL) và không giảm nồng độ ACTH sau test dexamethasone liều cao Hầu hết trường hợp (>50%) có liên quan đến ung thư phổi tế bào nhỏ và khối u nội tiết thần kinh (15%), như u tủy

thượng thận – phaeochromocytoma, khối u carcinoid, u nguyên bào thần kinh – neuroblastoma, ung thư biểu mô giáp thể tủy – medullary cell carcinoma of the thyroid

Trang 30

Hội chứng carcinoid hình thành là do sản xuất

serotonin, thông thường là từ các tế bào

enterochromaffin ở ống tiêu hóa, tụy và phổi Serotonin

và kinin bình thường được tiết vào tuần hoàn cửa và trải

qua vòng chuyển hóa đầu tiên tại gan, và do đó không vào

được tuần hoàn hệ thống để gây ra các triệu chứng Tuy

nhiên, nếu vị trí nguyên phát nằm ngoài tuần hoàn cửa

hoặc bệnh nhân có tiến triển di căn đến gan sau đó giải

phóng trực tiếp vào tuần hoàn hệ thống Tình trạng này sẽ

đưa đến các triệu chứng đỏ da vận mạch – vasomotor

flushing, tiêu chảy, khò khè, sốt và đau bụng Các biến

chứng mạn bao gồm có hở van ba lá – tricuspid

incompetence, xơ gan, bệnh khớp và bệnh pellagra do

thiếu hụt tryptophan Chẩn đoán bởi đánh giá nồng độ

5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) trong mẫu nước tiểu

24h - một sản phẩn chuyển hóa của 5-HT

(hydroxytryptamin hay serotonin)

CÁC BIỂU HIỆN THẦN KINH

Là nhóm bệnh lý liên quan đến ung thư được cho là do

đáp ứng miễn dịch đối với các kháng nguyên trên các tế bào

ung thư, từ đó hình thành các phản ứng chéo với mô thần

kinh hoặc mô cơ Những biểu hiện này hiếm gặp nhưng sẽ

có tính chất đặc trưng và có thể biểu hiện ở một số bệnh

nhân trước khi ung thư được chẩn đoán Ngoài ra, di căn

cần phải được loại trừ Ung thư thường có liên quan nhất

đó là ung thư phổi (tế bào nhỏ và không tế bào nhỏ), tụy,

vú, tuyến tiền liệt, buồng trứng, và lymphoma Bệnh thần

kinh ngoại biên có thể xảy ra và do thoái hóa sợi trục –

axonal degeneration hoặc hủy myelin – demyelination

Viêm não tủy – encephamyelitis có thể xảy ra, đặc biệt ở

những bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ, và có thể biểu

hiện các triệu chứng khác nhau phụ thuộc vào vùng não bị

ảnh hưởng Thoái hoá tiểu não có thể biểu hiện yếu nhẹ -

quite debilitating và thường khởi phát nhanh chóng các

triệu chứng thất điều tiểu não, giật nhãn cầu, và loạn ngôn

Hội chứng nhược cơ Lambert – Eaton (LEMS) do ung thư

gặp ở khoảng 60% trường hợp và là do sự hình thành kháng

thể kháng lại kênh calci trước synap Biểu hiện yếu cơ gốc

chi, giảm khi gắng sức Mới khởi phát nhược cơ – như sa mí

mắt nên cân nhắc khả năng bệnh lý ác tính

Khi biểu hiện do phản ứng tự miễn đối với các kháng

nguyên khối u, thì điều trị thành công ung thư có thể loại

bỏ kháng nguyên nhưng kháng thể của đáp ứng miễn dịch

vẫn còn Do vậy, ảnh hưởng của hội chứng cận u có thể tiếp

tục và yếu cơ nhẹ mặc dù điều trị thành công ung thư

CÁC BIỂU HIỆN TRÊN DA

Nhiều loại ung thư biểu hiện trên da mà không do di căn

đến tổ chức này Ngứa có thể là biểu hiện của lymphoma,

leukemia, và khối u thần kinh trung ương Bệnh gai đen –

acanthosis nigricans, có đặc trưng là dày và đen vùng da ở

các nếp gấp và nếp nhăn, có thể dự báo trước nhiều năm

bệnh ung thư và đặc biệt là nhóm ung thư thực quản dạ

dày Pemphigus có thể gặp trong lymphoma, sarcoma

Kaposi và khối u tuyến ức Bạch biến – vitiligo liên quan đến

ung thư hắc tố - melanoma, có thể là quan trung gian đáp

ứng miễn dịch với các tế bào hắc tố - melanocytes

Viêm cơ bì – dermatomyositis có liên quan đến các

bệnh lý ác tính trong 40% trường hợp, do vậy cần phải khảo

sát khả năng ung thư ở bệnh nhân này Thường gặp nhất là

ung thư thực quản dạ dày, phổi, đại trực tràng, buồng trứng, và ung thư vú Thể thiếu niên ít có liên quan đến ung thư hơn

Hồng ban hình khuyên – erythema gyratum repens biểu hiện giống với vân gỗ - wood grain, là một gợi ý cao

đến bệnh lý ung thư (vú, phổi, cổ tử cung, đường tiêu hóa)

Gần như một nửa bệnh nhân mắc bệnh Paget ngoài vú – extramammary Paget, thường gặp ở vùng sinh dục, hậu

môn có bệnh lý ác tính kèm theo, thường gặp nhất là ung thư vú, tử cung, trực tràng, bàng quang, âm đạo và tuyến tiền liệt Một số biểu hiện trên da thứ phát do hormone lạc

chỗ, bao gồm có chứng rậm lông – hirsutism và dấu hiệu

trên da của hội chứng Cushing

CÁC BIỂU HIỆN HUYẾT HỌC

Bao gồm các bất thường ở nhiều mức độ khác nhau trên

số lượng các tế bào máu có thể gây ra triệu chứng Bất thường phổ biến nhất là thiếu máu, thông thường là thiếu

máu đẳng sắc hồng cầu bình thường – normocytic, normochromic aneamia của bệnh lý mạn tính Thiếu máu

nhược sắc, hồng cầu nhỏ là do thiếu máu thiếu sắt, nguyên nhân là do mất máu mạn ở ung thư ruột, và thiếu máu tan

máu có liên quan đến leukemia Tăng bạch cầu – leukocytosis có thể là do giải phóng các cytokine, đặc biệt

ở trong bệnh lymphoma, ung thư dạ dày, phổi , tụy và não Tăng bạch cầu ái toan có liên quan đến bệnh Hodgkin và u

sùi dạng nấm – mycosis fungoides Giảm bạch cầu và giảm

ba dòng tế bào máu ngoại vi – pantocytopenia là hình thái

cận u hiếm gặp và thường là do điều trị ung thư gây ra Bệnh nhân ung thư thường sẽ có tình trạng tăng đông

– prothrombotic tendency được biết đến với tên gọi là hội

chứng Trousseau, biểu hiện là huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc là thuyên tắc phổi, đôi khi vẫn xảy ra dù đã kháng đông

thích hợp Nguy cơ cao nhất đó là ung thư biểu mô tuyến – adenocarcinoma, đặc biệt là tuyến tụy, buồng trứng, vú và

tuyến tiền liệt

CÁC BIỂU HIỆN TIÊU HÓA

Sụt cân, chán ăn và buồn nôn là những biểu hiện thường gặp ở bệnh nhân ung thư Tạo nên hình thái cận u phổ biến

nhất - hội chứng chán ăn suy kiệt ung thư – cancer anorexia cachexia syndrome (CACS) Hơn một nửa bệnh nhân có

khối u đặc ác tính sẽ có biểu hiện sụt cân Giảm trên 10% trọng lượng cơ thể sẽ có tiên lượng không tốt Nguyên nhân được cho là do đa yếu tố, nhưng chủ yếu là các cytokin tiền viêm được giải phóng bởi đáp ứng của cơ thể với khối u Tình trạng này bị làm nghiêm trọng lên bởi gia tăng nhu cầu chuyển hóa cơ bản do sự tăng trưởng của khối và bởi tình trạng nôn do hóa trị hoặc ung thư ảnh hưởng đến hệ tiêu hóa, do gây tắc nghẽn hoặc sau phẫu thuật cắt bỏ Nồng độ albumin huyết thanh thấp cho thấy mức độ nghiêm trọng của CACS và điều trị sẽ là hỗ trợ dinh dưỡng Steroid được cho là kích thích cảm giác thèm ăn nhưng sử dụng tốt nhất

là trong thời gian ngắn để giảm thiểu nguy cơ gia tăng yếu

cơ gần thân Ung thư ảnh hưởng đến ruột có thể dẫn đến gia tăng tính thấm niêm mạc, loét hoặc tắc hệ bạch huyết, tất cả đều đưa đến mất protein qua ruột - giảm protein máu và đưa đến hình thành báng và phù ngoại biên

Trang 31

BIỂU HIỆN Ở THẬN

Lắng đọng phức hợp miễn dịch có thể gây ra các vấn đề

ở cầu thận Ước tính khoảng 10% bệnh nhân có hội chứng

thận hư vô căn có bệnh lý ác tính, hầu hết là ung thư dạ

dày, phổi và gan Lymphoma, bệnh máu ác tính và khối u

tạng đặc có thể gây ra các bệnh thận khác nhau

CÁC HỘI CHỨNG CẬN U KHÁC

Bệnh xương khớp phì đại – hypertrophic

osteoarthropathy (HOA) - kết hợp giữa ngón tay dùi trống

và viêm màng xương – periostosis, thường gây cảm giác

khó chịu tại cổ tay và cổ chân Đây là biểu hiện đặc trưng

của ung thư phổi tế bào vảy nhưng cũng gặp ở ung thư di

căn phổi, ung thư ruột và thực quản dạ dày

Sốt là một triệu chứng không đặc hiệu của ung thư và

khoảng 30% bệnh nhân ung thư có sốt tại một số thời điểm,

bởi sự giải phóng cytokine của khối u Thường gặp nhất là

ở trong bệnh leukemia Một điều quan trọng đó là phải loại

trừ nhiễm trùng huyết đối với sốt không rõ nguyên nhân ở

bệnh nhân ung thư, đặc biệt là ở bệnh nhân đang điều trị

bằng hóa chất có tác dụng ức chế tủy xương, và bệnh nhân

có tình trạng giảm bạch cầu trung tính Một số hình thái sốt

đặc trưng cho bệnh lý ác tính như sốt Pel-Ebstein vào buổi

tối trong bệnh Hodgkin

Trang 32

Metabolic emergencies in cancer patients Clinical Aspects Tran Khanh Luan HUMP

12 CẤP CỨU CHUYỂN HÓA Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ

TĂNG CALCI MÁU

Tăng calci máu là biến chứng chuyển hóa thường gặp

nhất của bệnh lý ác tính Biến chứng này xảy ra trên 40%

bệnh nhân ung thư và dự báo một tiên lượng xấu cho bệnh

nhân Đặc biệt thường gặp ở đa u tủy xương, ung thư vú,

phổi, thận, đầu cổ, và lymphoma Trong 80% trường hợp

liên quan đến ung thư là do sự sản xuất parathyroid

hormone – related peptide (PTHrP) của khối u PTHrP tác

động lên xương, thận và hệ thống tiêu hóa làm tăng nồng

độ calci huyết thanh Còn 20% trường hợp còn lại là do tái

hấp thu xương tại chỗ từ quá trình tiêu xương do các tế bào

ác tính

Biểu hiện lâm sàng là không đặc hiệu, và có thể “giả” nặng lên do tiến triển của bệnh (Figure 12.1) Nên sử dụng giá trị calci huyết thanh hiệu chỉnh để đánh giá:

Corrrect Ca ++ = Serum Ca ++ + [40 – serum albumin(g/L)*0.02]

Phương pháp điều trị chính vẫn là sử dụng lượng lớn thể tích dịch truyền tĩnh mạch, sau đó là biphosphonate như pamidronate Có thể bình thường hóa nồng độ calci lên đến 80% bệnh nhân như có thể mất đến 3 ngày Trong 20% trường hợp còn lại, điều trị thay thế bao gồm có các đồng vận với somatostatin như octreotide, calcitonin và

Giảm magie máu

Figure 12.1 Đặc điểm lâm sàng của cấp cứu chuyển hóa ở bệnh nhân

ung thư

Figure 12.2 Các nguyên nhân gây giảm magie máu Figure 12.3 Hội chứng tiêu u

Trang 33

Metabolic emergencies in cancer patients Clinical Aspects Tran Khanh Luan HUMP

mithramycin Dừng các thuốc có thể làm tăng nồng độ calci

như lợi tiểu thiazide

HỘI CHỨNG CHỐNG BÀI NIỆU KHÔNG PHÙ HỢP

Giảm natri máu thường gặp ở bệnh nhân ung thư tiến

triển; tuy nhiên, biểu hiện cô đặc nước tiểu kết hợp với

huyết thanh nhược trương gợi ý bất thường bài tiết nước

tự do và chẩn đoán hội chứng chống bài niệu không phù

hợp (inappropriate antidiuresis [SIAD]) Thuật ngữ này (so

với SIADH) phù hợp hơn bởi vì trường hợp không bài tiết

ADH được ghi nhận ở khoảng 15% trường hợp Các triệu

chứng đáng kể xảy ra khi mà nồng độ natri huyết thanh

dưới 125mmol/L, và có thể tiến triển đến triệu chứng lơ mơ

– stupor, hôn mê và co giật

Các tiêu chuẩn chẩn đoán chính đó là:

- Áp lực thẩm thấu huyết thanh < 275 mosmol/kg H2O;

- Natri huyết thanh < 135mmol/L

- Áp lực thẩm thấu nước tiểu > 100mosmol/kg H2O;

- Tỷ thể tích huyết thanh/thể tích dịch ngoại bào bình

thường;

- Nồng độ natri nước tiểu cao (>20mmol/L)

Các tiêu chuẩn phụ đó là:

- Bất thường water load test (không thể bài tiết > 90%

20mL/kg nước nạp vào cơ thể trong 4h, và/hoặc thất bại

trong việc hòa loãng nước tiểu xuống <100mosmol/kg H2O)

- Tăng nồng độ arginine vasopressin huyết thanh

Đối với bệnh nhân giảm natri máu bình thể tích –

euvolemic hyponatraemia, điều trị bằng bổ sung dịch và

domeclocycline Nước muối ưu trương có thể giúp điều

chỉnh tình trạng hạ natri máu nhưng nên sử dụng thận

trọng Điều trị bệnh lý ác tính có thể giảm tiết ADH lạc chỗ

và cải thiện các triệu chứng trên bệnh nhân

GIẢM MAGIE MÁU

Giảm magie máu thường xảy ra do mất qua đường tiêu

hóa hoặc qua ống thận Kèm với hạ kali máu xảy ra trên

60% trường hợp do có cùng chung cơ chế như tiêu chảy

Trong trường hợp mất magie máu nặng (<0.5mmol/L), sẽ

có tình trạng hạ calci máu, bởi vì PTH sẽ tăng tiết khi có sự

hiện của mức magie máu thấp

Bệnh nhân biểu hiện triệu chứng ở nhiều mức độ liên

quan đến các kích thích thần kinh - thần kinh cơ và rối loạn

nhịp tim Các triệu chứng có thể là do tình trạng hạ kali và

hạ calci máu kèm theo, bệnh nhân có thể biểu hiện của toan

chuyển hóa Bệnh nhân có thể kích thích, mất phương

hướng và trải qua quãng thời kỳ của rối loạn tâm thần, co

giật thậm chí là hôn mê Rối loạn nhịp thường gặp nếu như

có tồn tại bệnh lý tim trước đó

Sinh hóa huyết thanh, bao gồm có nồng độ calci,

creatinine và magie ion nên được đánh giá bởi vì một phần

magie gắn vào protein huyết thanh

Tốc độ điều chỉnh sẽ phụ thuộc vào mức độ nặng của

triệu chứng và bệnh nhân có thể cần phải truyền tĩnh mạch

chậm với liều 50mmol trong vòng 8-24h Magie điều chỉnh

chậm trong tế bào và tăng đột ngột nồng độ magie huyết

thanh – là sự điều hóa tái hấp thu magie tại quai Henle, sẽ

gây chuyển dịch sang bài tiết magie và một lượng lớn magie

bổ sung vào sẽ bị mất đi Do vậy một khi bệnh nhân không còn triệu chứng, thì vẫn nên tiếp tục duy trì cung cấp magie bằng đường uống

HỘI CHỨNG LY GIẢI KHỐI U

Phá hủy cấp tính một lượng lớn tế bào có liên quan đến các hệ quả chuyển hóa, và được gọi là hội chứng tiêu u Hội chứng này liên quan đến khối u lớn, nhạy với hóa trị bao gồm có lymphoma, leukemia, và khối u tế bào mầm khi nó

di căn Hiếm gặp hơn, có thể xảy ra tự phát Phát vỡ cấu trúc tế bào dẫn đến giải phóng kali, phosphate, các acid nucleic và purines, có thể dẫn đến hạ calci máu, tăng phosphate máu, tăng ure máu, và tăng kali máu thoáng qua Giải phóng calci và phosphate vào máu hiếm khi gây

ra hệ quả nghiêm trọng Tuy nhiên, calci và phosphate có thể kết tủa và gây suy giảm chức năng thận Phá vỡ các acid nhân dẫn đến tăng ure máu và tình trạng nếu không được điều trị thích hợp, có thể gây biến chứng suy thận do lắng đọng các tinh thể acid uric ở hệ thống ống thận

Bệnh nhân hình thành suy thận cấp và biểu hiện với các triệu chứng liên quan với các bất thường điện giải, bao gồm

có mệt mỏi, buồn nôn, nôn, rối loạn nhịp tim, suy tim, ngất, cơn tetany, co giật và tử vong đột ngột

Sinh hóa huyết thanh nên được theo dõi thường xuyên mỗi 48-72h sau khi điều trị ở bệnh nhân có nguy cơ Tăng nồng độ kali huyết thanh có thể là marker sinh hóa sớm nhất, nhưng LDH trước điều trị có tương quan với kích thước khối u và có thể cho thấy nguy cơ cao Bổ sung dịch

và duy trì thể tích nước tiểu tốt nên được thực hiện trong suốt quá trình điều trị Dự phòng với allopurinol nên được cân nhắc và urate oxidase tái tổ hợp (rasburicase) có thể được sử dụng để giảm nồng độ acid uric khi mà các phương

án điều trị khác thất bại Bổ sung dịch phù hợp tối quan trọng bởi vì có tác dụng hòa loãng lên dịch ngoại bào, cải thiện cân bằng điện giải, và tăng thể tích tuần hoàn, cải thiện lọc máu ở thận Ở bệnh nhân nguy cơ cao, bổ sung dịch nên được bắt đầu 24 h trước khi điều trị

Kiềm hóa nước tiểu không được thực hiện thường quy nhưng có thể sử dụng kèm với theo dõi thận trọng để giảm hình thành tinh thể acid uric Nếu như phương pháp điều trị bình thường thất bại, lọc máu nên được cân nhắc trong giai đoạn sớm để dự phòng tiến triển suy thận không hồi phục

Trang 34

Oncological Emergencies Clinical Aspects Tran Khanh Luan HUMP

13 CẤP CỨU TRONG UNG THƯ

Table 13.1 So sánh các đặc điểm của chèn ép tủy sống, nón tủy và chùm đuôi ngựa

Yếu cơ Đối xứng và nặng Đối xứng và nhiều mức độ Không đối xứng và có thể

nhẹ

Phản xạ gân xương Tăng hoặc mất phản xạ gân

gối và phản xạ duỗi bàn chân

Tăng phản xạ gân gối, giảm phản xạ duỗi bàn chân

Giảm phản xạ gân gối và phản xạ duỗi bàn chân

Giảm cảm giác Đối xứng, mức cảm giác Đối xứng, vùng yên ngựa Không đối xứng, hình thành

kiểu rễ thần kinh

Sepsis giảm bạch cầu trung tính

- Rối loạn chức năng ruột

- Đại tiện không kiểm soát

Hội chứng chùm đuôi ngựa

- Đau thần kinh tọa - sciatic pain

- Rối loạn chức năng bàng quang

- Liệt dương - impotence

- Dị cảm vùng yên ngựa - saddle anaethesia

- Giảm trương lực cơ vòng

- Yếu cơ mông

Figure 13.1 Các đặc điểm lâm sàng của cấp cứu trong ung thư

Figure 13.2 Tiếp cận đối với sepsis giảm bạch cầu trung tính

Trang 35

NEUTROPENIC SEPSIS - NHIỄM TRÙNG HUYẾT GIẢM

BẠCH CẦU TRUNG TÍNH

Giảm bạch cầu trung tính được định nghĩa là số lượng

bạch cầu trung tính trong máu ngoại vi dưới 0.5*10 9 /L

(theo định nghĩa mới nhất thì giảm bạch cầu trong máu là

khi số lượng bạch cầu dưới 1.5*109/L, còn giá trị dưới

0.5*109/L là giảm bạch cầu trung tính ở mức nặng), là một

biến chứng thường gặp do điều trị Khi kèm với sốt trên 38

độ C, được gọi là giảm bạch cầu trung tính có sốt – febrile

neutropenia Nhiễm trùng có thể nhanh chóng tiến triển

đến tử vong, do vậy phát hiện sớm và nhanh chóng điều trị

là điều tối quan trọng Nên nghi ngờ khả năng cao ở tất cả

bệnh nhân vừa điều trị hóa trị, và mặc dù còn những

nguyên nhân gây sốt khác ở bệnh nhân ung thư, nhưng

nhiễm trùng nên luôn được nghi ngờ cho đến khi có bằng

chứng loại trừ Giảm bạch cầu trung tính có thể xảy ra sau

xạ trị nếu như một lượng lớn thể tích tủy xương bị nhiễm

xạ, hoặc có thể là một phần của tình trạng giảm ba dòng tế

bào máu ngoại vi – pancytopenia do xâm lấn ác tính vào

tủy xương

Điều trị ban đầu nên bao gồm có tầm soát tình trạng

nhiễm trùng: cấy máu (ngoại vi và từ mạch máu trung tâm

nếu có), cấy nước tiểu giữa dòng (MSU), x quang ngực, và

nuôi cấy sản phẩm từ que lấy mẫu – swab (họng, đường

mạc máu trung tâm) Không đánh giá vi sinh bổ sung nào có

hữu ích trong khi chưa xác định được tiêu điểm nhiễm

trùng

Cách tiếp cận chuẩn đó là sau đó bắt đầu sử dụng kháng

sinh theo kinh nghiệm dựa trên từng bệnh viện và dựa trên

tình trạng kháng kháng sinh tại địa phương Liệu pháp theo

kinh nghiệm đầu tay đó là tazocin hoặc meropenem đơn

độc, hoặc kết hợp với gentamicin Metronidazole có thể

được thêm vào nếu như nghi nhiễm vi khuẩn kỵ khí, và

flucoxicillin, vancomycin hoặc teicoplanin nếu như nghi

nhiễm vi khuẩn Gram dương Kháng sinh nên thay đổi dựa

theo kết quả nuôi cấy, mặc dù thường cho kết quả âm tính

Nếu không có đáp ứng sau 36-48h, sự lựa chọn kháng sinh

phù hợp nên tham khảo ý kiến của bác sĩ khoa truyền nhiễm

và nên cân nhắc điều trị kháng nấm G-CSF thường không

được sử dụng thường quy ở tất cả bệnh nhân giảm bạch

cầu trung tính và các hướng dẫn sử dụng đã được công bố

trong trong các guideline cụ thể

TẮC TĨNH MẠCH CHỦ TRÊN

Tắc tĩnh mạch chủ trên do các khối u trung thất thường

gặp ở ung thư phổi, đặc biệt là ung thư phổi tế bào nhỏ

(SCLC), nhưng cũng gặp trong lymphoma, khối u tế bào

mầm, và di căn từ các khối u khác Cũng có thể do huyết

khối, đặc biệt là ở bệnh nhân có đặt catheter tĩnh mạch

trung tâm

Biểu hiện khá âm thầm, trong vòng vài tuần đến vài

tháng theo kích thước của khối u, mặc dù có thể xảy ra cấp

tính Các triệu chứng bao gồm có: đau đầu, màu da chuyển

sậm màu vùng ngực, cánh tay, mặt, phù biểu hiện ở tay và

mặt; kết hợp với giãn tĩnh mạch cổ và tay Các đặc điểm

khác bao gồm có phù thanh quản hoặc sưng lưỡi, thay đổi

tình trạng nhận thức và tràn dịch màng phổi (thường gặp ở

bên phải hơn)

Mức độ nặng phụ thuộc vào tốc độ tắc nghẽn và sự hiện diện của các vòng tuần hoàn phụ bù trừ Dòng máu ở tĩnh mạch phụ có thể giúp khẳng định chẩn đoán Một đặc điểm quan trọng đó là áp lực tĩnh mạch cảnh tăng nhưng không

đập – non pulsative Bệnh nhân có thể biểu hiện khó thở

khi nghỉ hoặc thở rít có thể nghe được Đánh giá chủ yếu vẫn là CT ngực có thuốc cản quang

Bệnh nhân nên ngồi thẳng, tình trạng khó thở được điều trị bằng oxy Opioid có thể được sử dụng để giảm đau

và làm giảm đi bớt tình trạng khó thở Liều cao steroid với dexamethasone nên được bắt đầu để giảm tình trạng phù xung quanh khối u

Chẩn đoán loại mô khối u nên được tiến hành khẩn trương, nếu có thể, bời vì một vài loại u có thể gây tắc nghẽn tĩnh mạch chủ trên được điều trị tốt bằng hóa trị hơn

là xạ trị (như lymphoma, khối u tế bào mầm) Đối với hầu hết khối u thì điều trị tối ưu đó là đặt stent tĩnh mạch chủ trên sau đó tiến hành xạ trị trung thất, với các triệu chứng thuyên giảm trên 90% bệnh nhân trong vòng 2 tuần

Chèn ép thường xảy ra do ăn lan ra phía sau của di căn cột sống hoặc xâm lấn các phần di căn cạnh cột sống về phía các lỗ gian đốt sống Vị trí là ở đốt sống ngực trong 70% trường hợp, đốt sống thắt lưng ở 20% trường hợp, đốt sống

cổ ở 10% trường hợp

Triệu chứng sớm nhất của chèn ép tủy sống đó là đau cột sống, đặc biệt là khi ho và khi nằm thẳng người Các dấu hiệu bao gồm có thay đổi cảm giác một hoặc hai khoanh da phía dưới mức bị chèn ép, tiến triển yếu vận động xa vị trí chèn ép và cuối cùng đó rối loạn cơ vòng Chèn ép ở đầu xa

có thể gây ra hội chứng nón tủy – conus medullaris hoặc chèn ép chùm đuôi ngựa – caudal equina (Table 13.1) Biểu

hiện các dấu hiệu của neuron vận động trên ở hai bên nên được cân nhắc là chèn ép tủy sống cho đến khi loại trừ Chèn ép tủy sống nên được điều trị cấp cứu và bệnh nhân nên bắt đầu sử dụng liều cao steroid (dexamethasone 16mg IV và 8mg uống hai lần một ngày) MRI khẩn cấp nên được tiến hành và hội chẩn với ngoại thần kinh X quang thẳng có thể cho thấy gãy thân xương cột sống nhưng bỏ sót trên 20% trường hợp

Trang 36

Điều trị dựa trên phát hiện nhanh và đáp ứng để dự

phòng khả năng tiến triển đến các vấn đề thần kinh không

hồi phục Phẫu thuật giải quyết chèn ép là phù hợp ở bệnh

nhân chèn ép tủy sống một bên và bệnh lý rất giới hạn ở

cột sống hoặc một vị trí khác Nếu như biểu hiện ung thư

lần đầu, thì trong quá trình phẫu thuật có thể lấy mẫu để

làm mô bệnh học Các chỉ định khác đối với phẫu thuật đó

là tình trạng xương mất vững hoặc chèn ép tái phát sau xạ

trị ở bệnh nhân không có di căn lan rộng

Ở các bệnh nhân khác, xạ trị khẩn cấp nên được tiến

hành, mặc dù các triệu chứng có thể nặng dần trước khi cải

thiện do phù gây ra bởi xạ trị Đáp ứng với liệu pháp không

phẫu thuật và thời gian sống sau điều trị có thể thay đổi

dựa vào loại u khác nhau

Mức độ của rối loạn thần kinh trước điều trị là một yếu

tố dự đoán mạnh cho tiên lượng điều trị Khả năng di

chuyển có thể được bảo tồn trên 80% bệnh nhân còn khả

năng di chuyển khi biểu hiện, nhưng liệt hai chân –

paraplegia, liệt tứ chi – quadriplegia và mất chức năng

ruột hoặc bàng quang là những hậu quả có thể xảy ra của

chèn ép tủy nếu như chẩn đoán muộn hoặc không điều trị,

một khi đã mất, thì chức năng thần kinh không thể hồi phục

ở hầu hết bệnh nhân

Khoảng 30% bệnh nhân sẽ sống trong vòng 1 năm và

chìa khóa để điều trị thành công đó là cảnh giác cao đối với

các dấu hiệu và triệu chứng; đặc biệt là mới khởi phát đau

lưng hay rối loạn chức năng vận động, để có thể chẩn đoán

và điều trị sớm

Trang 37

Investigaton and management of metastasis disease Clinical Aspects Tran Khanh Luan HUMP

14 ĐÁNH GIÁ VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DI CĂN

Di căn là một đặc trưng của bệnh lý ác tính và xảy ra qua

con đường bạch huyết đến các hạch vùng và qua đường

máu đến các cơ quan ở xa Ung thư di căn là nguyên nhân

chính gây tử vong ở bệnh nhân mắc ung thư và cũng là

thành phần thể hiện tình trạng của bệnh lý ác tính Đối với

phần lớn bệnh nhân, mục đích của điều trị trong giai đoạn

này chỉ là giảm nhẹ triệu chứng, nhưng điều trị đơn thuần

tình trạng di căn có thể sẽ có tác dụng điều trị

DI CĂN NÃO

Di căn não xảy ra ở khoảng 10-30% bệnh nhân trưởng

thành và 6-10% trẻ em mắc ung thư và là một thành phần

quan trọng thể hiện được tình trạng bệnh lý ác tính hiện

tại Ung thư thường di căn đến não gồm có ung thư vú, ung

thư phổi, ung thư hắc tố, ung thư đại tràng Hầu hết ảnh

hưởng đến nhu mô não nhưng có thể ảnh hưởng đến các

dây thần kinh sọ não, mạch máu và các cấu trúc nội sọ Tỷ

lệ sống trung bình nếu không điều trị là 1 tháng Steroid có

thể gia tăng thời gian sống lên 2-3 tháng và xạ trị toàn não

là 3-6 tháng Bệnh nhân di căn não là một biểu hiện của

khối u nguyên phát chưa được phát hiện có thời gian sống

trung bình là 13.4 tháng Các loại u ảnh hưởng đến tiên

lượng: ung thư vú có tiên lượng tốt hơn so với ung thư đại

trực tràng

Chẩn đoán dựa trên CT hoặc MRI có thuốc Viêm màng não

do ung thư biểu mô – carcinomatous meningitis có thể

được xác định bằng phát hiện các tế bào ác tính trong dịch

não tủy và được điều trị bằng hóa trị tiêm nội tủy - intrathecal Điều trị di căn não bao gồm có steroid liều cao

đối với tình trạng phù do u, thuốc chống co giật đối với tình trạng co giật, xạ trị toàn não và hóa trị Phẫu thuật có thể được cân nhắc đối với các di căn đơn ổ, và có thể chữa khỏi,

xạ phẫu định vị - stereotactic radiotherapy có thể được cân

nhắc đối với bệnh nhân di căn đơn ổ tại vị trí mà phẫu thuật không thể can thiệp đến

Di căn phổi thường được phát hiện dựa trên xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh và tiếp cận điều trị phụ thuộc vào mức

độ ăn lan trong phổi và vị trí khác Đối với tổn thương đơn

ổ, phẫu thuật cắt hình chêm – wedge resection rộng rãi nên

Ung thư thường gặp

- Ung thư đại trực tràng (60%)

- Viêm màng do ung thư biểu mô biểu hiện bệnh

thần kinh rễ tủy sống và thần kinh sọ

- Ung thư phổi (8%)

- Ung thư giáp (5%)

Trang 38

Xạ trị, hóa trị, hoặc liệu pháp nội tiết có thể được sử dụng

như là liệu pháp toàn thân, và các lựa chọn điều trị phụ

thuộc vào chẩn đoán ung thư nguyên phát

DI CĂN GAN

Di căn ở gan có thể là biểu hiện duy nhất hoặc là một

trong những biểu hiện giới hạn thời gian sống của bệnh đối

với nhiều bệnh nhân mắc bệnh lý ác tính khác nhau Bệnh

nhân thường được đánh giá do các xét nghiệm chức năng

gan cho kết quả rất rối loạn hoặc một bất thường được

phát hiện trên chẩn đoán hình ảnh Trong những trường

hợp chọn lọc, tiến hành cắt bỏ khối u di căn có thể được

tính đến, đặc biệt là trong trường hợp di căn đơn ổ Trong

ung thư đại tràng, cắt bỏ thành công di căn gan sẽ cải thiện

tỷ lệ sống 5 năm từ 3% lên 30-40% Các kỹ thuật khác như

nút hóa chất động mạch - transarterial chemoembolism

(TACE) hoặc đốt bằng sóng cao tần – radiofrequency

ablation có thể được sử dụng, áp dụng đối với di căn có số

lượng và kích thước nhỏ Nếu những cách tiếp cận điều trị

trên không khả thi, các triệu chứng có thể đáp ứng với hóa

trị toàn thân

DI CĂN XƯƠNG

Xương là vị trí di căn thường gặp đứng vị trí thứ ba, sau

phổi và gan Di căn xương là vấn đề điều trị ngày càng được

chú trọng trong các ung thư khác - những bệnh lý ung thư mà

thường mục tiêu điều trị không nhắm vào xương, do có khả

năng kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Vì vậy, điều trị hiệu

quả tình trạng di căn xương trở thành trọng tâm trong điều trị

trên bệnh nhân mắc nhiều loại ung thư không thể chữa được

Phương pháp nhạy để phát hiện di căn xương đó là xạ

hình xương, nhưng xét nghiệm này có thể âm tính giả ở

bệnh đa u tủy xương, do ức chế hoạt động tạo cốt bào –

osteoblastic, khi đó thì x quang phù hợp hơn Ở bệnh nhân

với tổn thương đơn ổ, sinh thiết là cần thiết nhằm chẩn

đoán mô bệnh học bởi vì khối u nguyên phát ở xương có

thể biểu hiện tương tự với di căn trên phim x quang

Can thiệp nhằm giảm đau, bảo tồn và phục hồi chức

năng, độ vũng của xương và kiểm soát khối u (ví dụ: giảm

bớt sự ảnh hưởng của khối u lên cấu trúc bình thường) Can

thiệp phẫu thuật có thể cần khi mà có bằng chứng của

xương mất vững (ví dụ gãy phía trước và phía sau xương

sống) hoặc dọa gãy (như tổn thương xương lớn tại các khớp

chịu tải) Biphosphonate tĩnh mạch (pamidronate,

zolendronic acid hoặc ibandronate) được sử dụng rộng rãi

trong điều trị bệnh nhân di căn xương và có tác dụng giảm

đau, và giảm các biến cố xương như gãy xương, tăng calci

máu Trong một số type ung thư, như ung thư vú và ung

thư tuyến tiền liệt, liệu pháp hormone có thể có hiệu quả

Xạ trị, xạ trị ngoài cơ thể hoặc các đồng vị phóng xạ hệ

thống - systemic radionucleotides (như strontium) có thể

hữu ích ở một số bệnh nhân Ung thư nhạy với hóa trị (như

ung thư biểu mô tuyến vú) thì điều trị toàn thân có thể hiệu

quả

TRÀN DỊCH MÀNG PHỔI ÁC TÍNH

Tràn dịch màng phổi ác tính là biến chứng thường gặp

của ung thư và 40% trường hợp tràn dịch màng phổi có

nguyên nhân là bệnh lý ác tính 80% tràn dịch màng phổi ác

tính là do ung thư phổi và ung thư vú, lymphoma và

leukemia Sự hiện diện của tình trạng tràn dịch thường định

hướng đến bệnh lý tiến triển và không thể điều trị khỏi được nữa

Chọc hút màng phổi – pleural aspirate là chìa khóa để

phát hiện các tế bào ác tính Dịch màng phổi ác tính thường

chứa máu và dịch tiết với tỷ LDH của dịch màng phổi so với huyết thanh >0.6 và tỷ protein dịch màng phổi so với huyết thanh >0.5 Điều trị nên tập trung vào giảm nhẹ các

triệu chứng và tập thích ứng với tình trạng sinh lý hiện tại của bệnh nhân cũng như thích ứng với tiên lượng hiện tại Chọc hút đơn thuần có thể là phương án điều trị phù hợp

ở bệnh nhân yếu với thời gian sống giới hạn Những bệnh nhân biểu hiện tràn dịch màng phổi ác tính như là biểu hiện ban đầu của ung thư vú, ung thư phổi tế bào nhỏ, khối u tế bào mầm, hoặc lymphoma, nên hút dịch và tiến hành hóa trị toàn thân để điều trị bệnh lý ác tính tại khoang màng phổi Các lựa chọn điều trị đối với bệnh nhân tràn dịch

màng phổi tái phát bao gồm có gây dính màng phổi – pleurodesis, cắt bỏ màng phổi – pleurectomy, và dẫn lưu khoang màng phổi phúc mạc – pleuroperitoneal shunt Lý

tưởng, gây dính màng phổi nên thực hiện một khi tái phát tràn dịch sau khi đã dẫn lưu ban đầu

BÁNG ÁC TÍNH

Tích tụ dịch trong khoang phúc mạc ở bệnh nhân mắc

bệnh lý ác tính hầu hết là do the peritoneum with serosal implants Sự hiện diện của báng ngay khi chẩn đoán ban

đầu có thể có tiên lượng đáng kể và nên được xem xét liệu

có các tế bào ác tính bằng đánh giá tế bào học Sự hiện của báng không nên ảnh hưởng đến quá trình đánh giá toàn trạng bệnh lý ác tính của bệnh nhân bởi vì khả năng điều trị khỏi bệnh lý ung thư vẫn còn có thể, phụ thuộc vào vị trí ung thư nguyên phát

Chẩn đoán thường dựa vào đặc điểm lâm sàng, nhưng siêu âm, MRI hoặc CT có thể có ích trong hướng dẫn việc

dẫn lưu dịch, đặc biệt là khi báng ở dạng túi - pocketed Các

nguyên nhân không ác tính bao gồm có suy tim xung huyết,

xơ gan, suy thận, giảm protein máu, nhiễm trùng và lạc nội

mạc tử cung – endometriosis Khoảng 10% bệnh nhân báng

mắc bệnh lý ác tính, mặc dù ở bệnh nhân ung thư ở giai

đoạn tiến triển thì đây là chẩn đoán có khả năng cao nhất

Đánh giá tế bào học được chỉ định khi mà chẩn đoán chính xác báng ác tính cần cho mục đích phân giai đoạn hoặc khi lên kế hoạch điều trị phẫu thuật Bệnh nhân báng ác tính thứ phát do ung thư buồng trứng có tiên lượng tốt hơn và

do vậy đánh giá một bệnh nhân nữ biểu hiện báng không

rõ căn nguyên nên tiến hành

Hầu hết điều trị là chọc dò dịch màng bụng – paracentesis, bao gồm sử dụng catheter indwelling (Pleurx) Lợi tiểu quai, hạn chế muối và lợi tiểu ức chế

aldosterone thường không hiệu quả bởi vì tình trạng giữ muối không gây ra báng ác tính Sử dụng albumin không cho thấy hiệu quả trong việc trì hoãn tái hình thành dịch hay hiệu quả hơn dịch tinh thể trong bồi phụ thể tích nội mạch sau khi dẫn lưu một lượng lớn dịch từ khoang phúc mạc

Trang 39

Các tiếp cận điều trị đối với báng ác tính bao gồm có lợi

tiểu, tạo shunt tĩnh mạch màng bụng – peritoneovenous,

phẫu thuật cắt bỏ khối u rộng trước khi tiến hành hóa trị tại

chỗ hoặc toàn thân hoặc trong phúc mạc Mặc dù một số

liệu pháp điều trị cho thấy kéo dài thời gian sống, nhưng

không có một nghiên cứu tuyệt đối nào chỉ ra được tính

hiệu quả hoặc tính vượt trội so với các liệu pháp điều trị

khác trong bất kỳ liệu pháp nào

CÁC VỊ TRÍ KHÁC

Di căn có thể xảy ở bất kỳ vị trí nào trên cơ thể, nhưng

các vị trí ở trên thường gặp trên lâm sàng Di căn da có thể

gây khó chịu mất thẩm mỹ đối với một số bệnh nhân, và xạ

trị tại chỗ có thể kiểm soát trong một vài trường hợp

Ảnh hưởng lên tim rất hiếm, nhưng bệnh lý màng ngoài

tim và tràn dịch màng ngoài tim lại gặp trong ung thư vú,

và ung thư buồng trứng, chiếm 75% trường hợp Điều trị

tương tự với báng ác tính - với dẫn lưu và điều trị toàn thân

bệnh lý ung thư

Trang 40

Tumour Markers Clinical Aspects Tran Khanh Luan HUMP

15 CÁC CHẤT CHỈ ĐIỂM KHỐI U

Table 15.1 Một số chất chỉ điểm khối u trong huyết thanh

Beta2 – microglobulin Đa u tủy xương (60%)

Lymphoma non-Hodgkin (15%)

Alpha – fetoprotein (AFP) Khối u tế bào mầm không tinh bào tinh hoàn (80%)

Ung thư biểu mô tế bào gan (50%)

Ung thư dạ dày ruột (10%) Ung thư vú (5%)

Ung thư phổi (5%)

Khối u nhầy buồng trứng (65%) Ung thư dạ dày (30%)

Ung thư đại tràng (30%)

Carcinoembryonic antigen (CEA) Ung thư đại trực tràng (đặc biệt khi di căn gan)

Ung thư dạ dày Ung thư vú Ung thư phổi

Human chorionic gonadotropin (Beta-hCG) Ung thư nguyên bào nuôi – choriocarcinoma (100%)

U tế bào mầm không tinh (50-80%)

U tinh bào tinh hòa (15%)

Neurone – specific enolase U nguyên bào thần kinh

Ung thư phổi tế bào nhỏ

Paraproteins (đơn dòng) Đa u tủy xương (98%)

Alkaline phosphatase nhau thai (PLAP) U tinh bào tinh hoàn (50%)

U nghịch mầm buồng trứng (50%)

Prostate – specific antigen (PSA) Ung thư tuyến tiền liệt

Ung thư đầu cổ tế bào vảy

CÁC PROTEIN HUYẾT THANH

Các chất chỉ điểm khối u là các protein được tiết ra bởi

tế bào ung thư và được phát hiện trong huyết thanh bệnh

nhân Một số chất có ý nghĩa theo dõi diễn biến bệnh và

một số có vai trò như yếu tố tiên lượng bệnh Các chất chỉ

điểm ung thư có thể được sử dụng trong tầm soát, chẩn

đoán, tiên lượng, theo dõi điều trị, chẩn đoán tái phát và

chẩn đoán hình ảnh tình trạng di căn Yêu cầu tối thiểu của

một chất chỉ điểm khối u đó là:

- Đáng tin cậy, nhanh, rẻ

- Độ nhạy cao (>50%) và độ đặc hiệu cao (>95%)

- Giá trị tiên đoán dương và âm tính cao – predictive

positive/negative values

TÍNH HỮU ÍCH TRONG LÂM SÀNG

Độ nhạy của một xét nghiệm được định nghĩa là phần

trăm bệnh nhân mắc bệnh có biểu hiện tăng giá trị chất chỉ

điểm – dương tính thật Độ đặc hiệu là phần trăm bệnh

nhân không mắc bệnh có chất chỉ điểm ở giá trị bình

thường – âm tính thật Giá trị tiên đoán dương là phần

trăm kết quả dương tính (tăng giá trị chất chỉ điểm) thuộc

nhóm dương tính thật Tỷ lệ dương tính giả là phần trăm

bệnh nhân không mắc bệnh nhưng giá trị các chất chỉ điểm

ung thư vẫn tăng Tỷ lệ âm tính giả là phần trăm bệnh nhân mắc bệnh nhưng giá trị chất chỉ điểm vẫn bình thường

HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN hCG là một glycoprotein được tạo ra tại hợp bào nuôi – syncytiotrophoblast của nhau thai, được sử dụng để chẩn đoán và theo dõi thai kỳ, bệnh lý nguyên bào nuôi thai kỳ - gestational trophoblastic disease và khối u tế bào mầm

Độ nhạy là 100% đối với ung thư nguyên bào nuôi - choriocarcinomas nhau thai và tinh hoàn và chữa trứng – hydatidiform moles, 48-86% đối với u tế bào mầm không tinh (tinh bào tinh hoàn – non seminomatous germ cell tumor [NSGCT]) và 7-14% đối với u tinh bào tinh hoàn Đây

là một chất được xem là gần đạt chỉ tiêu một chất chỉ điểm khối u nhất

ALPHA – FETOPROTEIN

Alpha – fetoprotein (AFP) được tổng hợp bởi túi noãn hoàng, gan, ruột và ở thai phần lớn protein này trong huyết thanh hoạt động như một protein vận chuyển giống

albumin – albumin like carrier protein Tăng giá trị này ở

mức trung bình gặp ở bệnh nhân ung thư tụy, đường mật,

dạ dày và phế quản cũng như đôi khi là ở bệnh nhân mắc bệnh lý gan không ác tính đang trong giai đoạn tân tạo gan

– hepatic regeneration

Định dạng
Số trang	168
Dung lượng	11,17 MB