Bai 2 mot so ky thuat chung

mục tiêu học tập Yªu cÇu nêu được 9 kỹ thuật chính sử dụng trong bào chế thuốc: cân, đong, hoà tan, lọc, nghiền, tán chất rắn, rây, trộn, làm khô và tiệt khuẩn... Đong đo thể tích chất

Bµi 2

Mét sè kü thuËt chung trong bµo chÕ thuèc

mục tiêu học tập

Yªu cÇu nêu được 9 kỹ thuật chính sử dụng trong bào chế thuốc: cân, đong, hoà tan, lọc, nghiền, tán chất rắn, rây, trộn, làm khô và tiệt khuẩn

Cân là một trong những kỹ thuật cơ

bản, quan trọng trong pha chế, sản

Nếu cân không đúng sẽ dẫn đến hậu quả nghiêm trọng:

- Không hình thành dạng thuốc mong

muốn.

- Không đảm bảo chất lượng của chế

phẩm.

- Không đủ liều gây ra kém hiệu quả

trong điều trị hoặc quá liều, không an

toàn hay ngộ độc.

1.1.Các loại cân sử dụng trong

pha chế, sản xuất thuốc

a) Cân đĩa (cân Roberval):

 b)Cân kỹ thuật (cân quang kỹ thuật):

 có sức cân từ 0,01 – 200 g, độ nhạy từ

5 – 10 mg, độ chính xác tới 1mg.

 Cân kỹ thuật có thể dùng để cân các

dược chất độc, dược chất có khối lượng nhỏ, cần có độ chính xác cao.

c) Cân chính xác (cân phân tích):

Thường dùng cân này để cân các loại dược chất độc mạnh, các mẫu định lượng với khối lượng nhỏ, c©n có độ chính xác cao Độ nhạy của cân

thường là 1/10mg

 Phổ biến các loại sau:

Cân chính xác không có đệm không khí hãm dao động

cân chính xác có đệm không khí hãm dao động

Cân điện 1 hoặc 2 quang

 d)Cân điện tử hiện số:

 Bao gồm cả cân kỹ thuật và cân phân

tích, dùng trong nghiên cứu, sản xuất

và kiểm nghiệm

 Cần bảo quản cân điện tử trong điều

kiện xác định về nhiệt độ, độ ẩm.

1.2.Các phương pháp cân

Nếu sử dụng cân cơ học, thường dùng hai phương pháp là cân đơn và cân

kép

Trong thực tế hiện nay, chủ yếu sử

dụng cân điện tử, vì vậy cần tuân theo các quy trình thao tác chuẩn (SOP),

trên cơ sở một số thao tác sau:

Kiểm tra, chuẩn hoá cân bằng quả cân chuẩn trước khi cân, hoặc định kỳ

không cân vượt quá sức cân của cân ghi trên cân

Ghi lại kết quả bằng cách nối cân với máy in (nếu có)

1.3.Một số nguyên tắc cần chú ý khi

cân dược chất:

Khi cân cần phải tuân theo một số nguyên tắc sau:

Lựa chọn cân và phương pháp cân thích hợp

Kiểm tra độ tin cậy và độ nhạy của cân

Bố trí quả cân, vật cân cho thuận tay, dễ quan sát

Khi cân không được để dược chất trực tiếp lên đĩa cân

Dược chất độc phải cân bằng cân kỹ thuật hay cân chính xác

Khi cân, động tác phải nhẹ nhàng, giữ cân

sạch sẽ trong và sau khi cân

cần thẩm định lại cân và chuẩn hoá lại theo quy định.

2 Đong đo thể tích chất

lỏng

 2.1.Dụng cụ dùng để đong (hút) chất lỏng

 Ống đong : Dùng để đong dược chất, dung

môi ở thể lỏng trong khi pha chế

 Trong bào chế hay dùng các loại ống đong có

dung tích 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1000ml ứng với nhiệt độ ghi trên ống (thường là 20oC)

Một số ống đong có nút mài dùng để

đong các dược chất dễ bay hơi

Khi đong dược chất lỏng nên dùng ống đong có dung tích thích hợp để đảm bảo chính xác, nhất là với các chất có độ

nhớt cao, dÔ dính dụng cụ như siro, dầu thực vật, glycerin, propylen, Không

nên đong chất lỏng lúc còn nóng để hạn chế sai số.

Cốc có chân:

dùng để đong chất lỏng, thường có dung tích 100, 500, 1000ml

Cách sử dụng giống như ống đong nhưng không chính xác bằng Trong pha chế nhỏ, thường dùng cốc chân

để hoà tan dược chất.

Bình cầu:

Khi cần đong một lượng chất lỏng chính xác, độ nhớt không cao và khi cần điều chỉnh thể tích chính xác một dung dịch, người ta dùng các bình cầu có vạch với dung tích thích hợp:

50, 100, 250, 500, 1000ml,

Pipet: gồm 4 loại

+ Pipet khụng cú vạch: dựng để lấy một lượng nhỏ chất lỏng mà khụng cần chớnh xỏc để điều chỉnh thể tớch, điều chỉnh pH của dung dịch v.v

+ Pipet cú bầu (có vạch): thường dựng để hỳt một lượng chất lỏng nhất định một

cỏch chớnh xỏc: 1, 2, 5, 10ml, Hay

dựng trong phõn tớch định lượng

+ Pipet chớnh xỏc cú chia vạch: chia tới

1/10, 1/20, hay 1/100 ml dựng để hỳt

chất lỏng tương đối chớnh xỏc.

+ Micopipet: là pipet tự động, có thể hút chính xác tới 1/1000ml

Buret:

các loại buret dung tích 5, 10, 20, 25ml được dùng để lấy chất lỏng hoặc định lượng bằng phương pháp thể tích.

Ống đếm giọt hợp thức:

 là ống đếm giọt có kích thước đầu ống

như sau: đường kính trong 0,6 mm;

Khi đếm giọt phải cầm ống thẳng đứng,

để cho chất lỏng rơi tự do từng giọt một

Khối lượng của từng giọt chất lỏng phụ

thuộc vào sức căng bề mặt và nhiệt độ

của chất lỏng Ví dụ:

 Ở 20oC:

 1 gam nước cất tương đương với XX giọt,

 1 gam dung dich nước tương đương với khoảng XX giọt,

 1 gam ethanol tương đương khoảng LX giọt,

 1 gam dầu tương đương khoảng L giọt.

Ngoài ra đôi khi người ta còn dùng

những dụng cụ đo lường đơn giản để phân liều thuốc lỏng như thìa và cốc.

2.2.Một vài điểm lưu ý khi sử dụng

dụng cụ và tiến hành đong rót chất lỏng

 Trước khi rót cần lau kỹ miệng chai, lọ bằng

một khăn sạch để tránh bụi bẩn rơi vào

thuốc

 Cầm chai quay phía nhãn lên trên để tránh

dược chất bẩn rơi ra nhãn và tiện kiểm tra

tên cần lấy

 Nên dùng một đũa thuỷ tinh kê vào miệng

chai để hướng dòng chất lỏng chảy gọn vào dụng cụ đựng

Trước khi ngừng rót, quay chai thuốc

khoảng ½ vòng, dùng đũa thuỷ tinh gạt qua miệng chai để tránh chất lỏng rơi

bẩn ra ngoài chai Dùng khăn lau sạch miệng chai rồi mới đậy nút.

Cần chuẩn hoá dụng cụ đo thể tích theo quy định để đảm bảo tính đúng, tính

chính xác của dụng cụ và phép đo.

Không sấy những dụng cụ đo thể tích

chính xác sau khi rửa (bình định mức,

pipet chính xác ), nên để khô tự nhiên.

3.Hoà tan

Hoà tan là một kỹ thuật cơ bản nhất khi bào

chế các dung dịch thuốc

Tuỳ theo bản chất của dược chất và dung môi

mà chọn nhiệt độ hoà tan thích hợp để hoà tan nhanh dược chất trong dung môi:

+ Hoà tan ở nhiệt độ phòng (18oC – 30oC)

+ Hoà tan nóng (50oC – 80oC)

+ Hoà cách thuỷ (98oC – 100oC)

+ Hoà tan cách cát hay cách dầu (> 100oC)

Đa số các trường hợp, độ tan của một

chất rắn (hay một chất lỏng) trong một chất lỏng tăng theo nhiệt độ,

nhưng cũng có ngoại lệ như Calci citrat, calci glycerophotphat, metyl cellulose,

độ tan giảm khi nhiệt độ hoà tan tăng.

 Với các chất dễ bay hơi (các tinh dầu ) hoặc chất tan không bền với nhiệt (Natri hydrocacbonat) cần hoà tan ở nhiệt độ phòng.

Để làm tăng tốc độ hoà tan, người ta sử dụng biện pháp khuấy trộn.

Khi lựa chọn máy khuấy để hoà tan dược chất trong dung môi nên tham khảo một

số thuộc tính như:

- Lượng chất tan và dung môi.

- Kích thước tiểu phân của chất tan.

- Độ nhớt của chất tan và môi trường hoà tan

- Chênh lệch về tỷ trọng giữa chất tan

và dung môi.

Thiết bị sử dụng để hoà tan:

Trong phòng thí nghiệm

Trong sản xuất công nghiệp, thường

dùng hệ thống pha chế kín, dung tích từ hàng trăm đến hàng chục ngàn lít

4.1.Vật liệu dùng để lọc

Loại vật liệu Đặc tính và sử dụng Tiệt khuẩn

- Bông thấm nước, vải.-

Giấy lọc Lọc dịch chiết và dung dịch keo

Lọc vô khuẩn

Nhiệt khô, nhiệt ẩm

Lọc ỏp suất giảm (lọc hỳt chõn khụng).

- Phải có bộ lọc riêng: máy hút (vòi nư ớc) -

bình trung gian - bình lọc ( phểu đục lỗ

Buchner)

Vật liệu lọc: giấy lọc (lấy tủa), màng lọc, phễu thủy tinh (lấy dịch)

thể dùng máy nén khí không dầu hoặc khí

nén như khí nitơ, khí carbonic

Khi lọc các chất lỏng bay hơi cần đậy kín phễu.

Thường gạn hay lọc sơ bộ kết tủa trước khi cho vào phễu để lọc trong hoặc lọc vô khuẩn

Với màng lọc: Cần kiểm tra tình trạng nguyên vẹn của màng, thấm ướt màng lọc bằng dung môi trước khi lọc

5.Nghiền, tán chất rắn

 Nghiền, tán dược chất và tá dược rắn

là một trong những giai đoạn cơ bản đầu tiên để bào chế các dạng thuốc, nhất là các dạng thuốc rắn, bán rắn như thuốc bột, thuốc viên, thuốc mỡ, hỗn dịch

 Để có thể lựa chọn các thiết bị nghiền tán phù hợp, cần căn cứ vào một số

thuộc tính của chất rắn:

Độ cứng, độ đàn hồi, độ bở, độ ẩm, tính nhạy cảm với nhiệt

Kích thước của tiểu phân chất rắn trước

và sau khi nghiền tán.

Hình dạng của tiểu phân chất rắn.

5.1 Thiết bị dung cho phòng thí nghiệm

- Cối được dùng để nghiền tán, trộn

những khối lượng nhỏ chất rắn

Thuyền tán:

5.2 Thiết bị dùng trong công nghiệp

Dùng các loại máy xay, nghiền khác nhau:

- Máy nghiền bột siêu mịn: phân chia dược

chất rắn tới kính thước micromet bằng áp lực cao, dùng làm nguyên liệu bào chế thuốc mỡ

và hỗn dịch tra mắt, hỗn dịch tiêm

Rây nhằm mục đích tách riêng và

phân loại bột có kích thước tiểu phân khác nhau sau khi đã nghiền, tán

6.1 Cỡ rây

 Dược điển Việt Nam 3 quy định số rây và kích thươc mắt rây như ghi ở bảng sau

Số rây và kích thước mắt rây theo Dược điển Việt

6.2 Phương tiện rây

 Trong phòng thí nghiệm và trong sản xuất công nghiệp, sử dụng nhiều thiết

 Trộn là một kỹ thuật cơ bản nhằm làm cho nhiều chất rắn , nhão, lỏng phối

hợp với nhau thật đồng nhất

Để có thể trộn được các hỗn hợp một cách tốt nhất, cần chú ý: độ mịn, tỷ

trọng và tỷ lệ của các thành phần

 Trong phòng thí nghiệm thường sử dụng cối, chày để trộn các thành phần dược

chất, tá dược với khối lượng nhỏ

Cũng có khi dùng một số thiết bị trộn

theo nguyên lý trục xoắn hoặc theo

nguyên lý rơi tự do.

7.1 Trong sản xuất công nghiệp, sử

dụng các loại thiết bị như:

a) Thiết bị trộn nguyên lý rơi tự do: là các thùng bằng thép hoặc polyme có nắp kín, trong đó

b) Máy trộn cao tốc:

 Tuỳ thuộc vào cấu trúc, tính chất của chất cần làm khô, tuỳ theo độ bền của dược chất với nhiệt và oxy của không khí, tuỳ theo mức độ

khô cần đạt được mà lựa chọn phương pháp

cũng như phương tiện làm khô thích hợp

8.1 Sấy bằng không khí nóng

a) Thiết bị sấy không liên tục:

+ Tủ sấy tĩnh: Nguồn nhiệt có thể là than, điện, khí đốt, dầu hay nước

+ Thiết bị sấy tầng sôi:

Thời gian sấy nhanh, hạn chế sự tiếp xúc của

nguyên liệu với nhiệt và oxy không khí Ngày nay, thiết bị sấy tầng sôi được sử dụng nhiều trong công nghệ sản xuất các dạng thuốc rắn Một số máy sấy tầng sôi có thêm chức năng tạo hạt và bao hạt, bao viên.

b)Thiết bị sấy liên tục (máy sấy ngược

dòng):

Hoạt động theo nguyên tắc: chất cần sấy đưa vào máy sấy liên tục ở một đầu thoát ra đầu kia ở trạng thái khô

Không khí nóng được đưa vào theo

chiều ngược lại Loại này có ưu điểm là năng suất cao, khô đều.

8.2 Sấy khô dưới áp lực

Ví dụ: Tủ sấy chân không có:

- Hệ thống đốt nóng bằng điện trở hoặc tia hồng ngoại

- Máy hút chân không làm giảm áp suất trong

buồng sấy

8.3 Làm khô trên trụ

 Thường dùng để làm khô trực tiếp chất lỏng

đến trạng thái khô Các máy làm khô trên trụ

được cấu tạo bằng một hay nhiều trụ, được đun nóng ở phía trong bằng hơi nước áp suất cao

(140-150oC) trục quay với tốc độ thích hợp

Chất lỏng được làm khô được trải trên diện tích

bề mặt của trục quay Nước bốc hơi và để lại

một màng mỏng, chất khô sẽ được tách rời

bằng một lưỡi dao, sau đó nghiền thành bột

Thiết bị này thích hợp để điều chế cao khô

 Ngoài ra còn có loại máy sấy khô

trên trụ dưới áp lực giảm để sấy khô các chế phẩm chứa hoạt chất kém

bền với nhiệt như enzym hay nội tiết tố.

8.4 Làm khô bằng phương pháp sấy

phun Nguyên tắc: dịch cần làm khô được phun thành

 Trong một số trường hợp đặc biệt, để tránh mọi

hư hỏng do oxy hoá, quá trình sấy phun có thể thực hiện trong một dòng khí trơ

 Về nguyên tắc, máy sấy phun gồm các bộ

phận:

- Bình chứa dịch và bơm dịch đến đầu phun

- Đầu phun nối với máy nén khí

- Buồng làm khô với dòng khí nóng

- Bình chứa sản phẩm khô

phun dùng để làm khô các loại tá dược,

cao khô, một vài loại bột phủ tạng, enzym, bột dùng trong viên nén dập thẳng, bột để pha tiêm, xông hít

8.5 Đông khô

 Đông khô là kỹ thuật làm khô do sự thăng hoa nước đá của các dung dịch, hỗn dịch, mô động vật hay thực vật ở điều kiện nhiệt độ thấp áp suất giảm

 Mục đích đông khô:

hoặc chế phẩm

8.5.1 Quá trình đông khô

 Quá trình đông khô qua 3 giai đoạn:

- đông lạnh

- làm khô sơ cấp

- và làm khô thứ cấp

Giai đoạn đông lạnh:

+ là giai đoạn đầu tiên của quá trình đông khô ở giai đoạn này, phần lớn nước được tách ra khỏi dược chất và tá dược, hệ

tách thành nhiều pha.

+ Quá trình đông lạnh phải làm nhanh, sản phẩm phải được đông cứng tức thì, nếu

đông lạnh chậm vừa làm huỷ hoại các

mô, vừa làm biến chất protein trong các sản phẩm sinh học.

+ Để làm đông lạnh nhanh, có thể sử dụng tuyết carbonic (-80oC)hoặc nitơ lỏng (-

90oC).

Giai đoạn làm khô sơ cấp: nhiệt độ được duy trì dưới nhiệt độ phá vỡ cấu trúc sản phẩm cần làm khô Nói chung, nhiệt độ

trong giai đoạn này không nên vượt quá –

15oC, áp suất buồng duy trì từ 0,05

mmHg đến 0,2 mm Hg.

Giai đoạn làm khô thứ cấp: nhằm loại bỏ lượng nước không đông lạnh, hấp phụ

trong khuôn bằng cách khử hấp phụ, làm giảm hàm ẩm còn lại tới mức thấp nhất

có thể, thường khoảng 2-5%, để đảm bảo

độ ổn định của chế phẩm trong quá trình bảo quản.

8.5.2 Thiết bị đông khô

Có nhiều loại dùng trong phòng thí nghiệm hoặc trong công nghiệp

8.6 Làm khô bằng chất hút

ẩm

Kỹ thuật làm khô bằng chất hút ẩm được thực hiện ở nhiệt độ phòng, điểm khác biệt với các phương pháp làm khô nói trên là hơi nước được giữ lại bằng một hoá chất háo nước được gọi là chất hút ẩm

Thực hiện trong một dụng cụ kín (bình hút ẩm hay thùng kín), chất hút ẩm được cho vào

phần dưới, ngăn cách bằng một vật liệu thích hợp, rồi cho chất cần làm khô lên trên

Một số chất hút ẩm và khả năng hút ẩm

9 Kỹ thuật tiệt khuẩn

 Tiệt khuẩn là kỹ thuật được sử dụng để diệt

hoặc loại các vi sinh vật sống nhiễm trong

nguyên liệu bán thành phẩm, thành phẩm,

dụng cụ, thiết bị hay không khí Trong ngành dược, tiệt khuẩn được áp dụng với: thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc nhỏ mắt, bông băng, chỉ khâu, dụng cụ phẫu thuật, dụng cụ pha chế bao bì dùng cho thuốc vô khuẩn và các yêu

cầu khác



Tuỳ theo tính chất của chất cần diệt

khuẩn, mục tiêu và điều kiện sản xuất

mà áp dụng các phương pháp tiệt khuẩn khác nhau.

9.1 Tiệt khuẩn bằng nhiệt

9.2 Tiệt khuẩn bằng phương pháp lọc

9.3 Tiệt khuẩn bằng bức xạ

9.4 Tiệt khuẩn bằng khí và xông hơi

9.1 Tiệt khuẩn bằng nhiệt

Nhiệt độ (oC) Thời gian tối thiểu

cẩn thiết (phút)

9.1.1 Tiệt khuẩn bằng nhiệt khô( tñ sÊy)

 Nguồn nhiệt dùng cho các thiết bị tiệt

khuẩn bằng sức nóng khô thường là than, củi, điện, dầu .

bằng nhiệt độ khô theo DĐVN 3

Để kiểm tra quy trình tiệt khuẩn bằng

nhiệt khô, có thể dùng chỉ thị sinh học (ví dụ: Bào tử Bacillus subtilis ATCC 9372)

Trong trường hợp tiệt khuẩn để loại chí

nhiệt tố, áp dụng đối với dụng cụ thuỷ

tinh, phải đưa nhiệt độ tới 220oC và cần

sử dụng nội độc tố kháng nhiệt thay thế cho chỉ thị sinh học.

9.1.2 Tiệt khuẩn bằng nhiệt

ẩm

- Phương pháp Tyndal thường áp dụng cho

dung dịch thuốc tiêm không bền ở nhiệt độ

cao Tiến hành tiệt khuẩn 3 lần ở nhiệt độ

trong khoảng 70-80oC thời gian 1 giờ, mỗi lần cách nhau 24 giờ Lần thứ nhất diệt các vi cơ sống, lần thứ hai diệt các vi cơ phát triển lại từ nha bào, lần thứ ba diệt các vi cơ còn sót lại từ nha bào

Phương pháp tiệt khuẩn này rất tốn thời gian

và có nguy cơ gây chí nhiệt tố, vì vậy thường kết hợp diệt khuẩn bằng phương pháp Tyndal với dùng thêm chất sát khuẩn và không áp

dụng phương pháp này để tiệt khuẩn các dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch

- Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở 100oC:

Luộc sôi trực tiếp với nước hoặc tiệt

khuẩn bằng hơi nước ở áp suất thường (áp suất khí quyển) Để làm tăng nhiệt

độ lên vài độ, có thể hoà tan Natri

borat hoặc Natri cacbornat với nồng độ

từ 2-5%.