Nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung ương

Bài viết có nội dung trình bày về: Nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung ương, dịch tễ học, bệnh sinh, lâm sàng viêm màng não siêu vi, và cách điều trị vi hệ thần kinh trung ương... Mời các bạn cùng tham khảo bài viết.

NHIỄM SIÊU VI HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

Trần Quang Bính*

ĐẠI CƯƠNG

Nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung ương thể

hiện trên lâm sàng có thể là viêm màng não,

viêm não (viêm của nhu mô não) và viêm tủy

(viêm của tủy sống) Tỉ lệ bệnh mới thực sự của

loại nhiễm trùng này khó xác định vì chẩn đoán

chưa được quan tâm đúng mức, nhiều trường

hợp không được báo cáo, mặt khác do căn

nguyên gây bệnh là các virus đặc hiệu chưa được

xác định(6) Nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung

ương ít gặp và kết quả tương đối lành tính vì

bệnh có thể tự giới hạn Tuy vậy, nhiễm siêu vi

hệ thần kinh trung ương vẫn có khả năng gây tử

vong và tổn thương hệ thần kinh do mô não rất

nhạy cảm với tình trạng rối loạn chuyển hóa và

tổn thương thường hồi phục rất chậm và không

hoàn toàn

Viêm màng não vô trùng (Aseptic

meningitis) là một sự gọi tên nhầm lẫn thường

gặp của viêm màng não siêu vi phản ánh tình

trạng nhiễm virus gây ra viêm của các màng não

thường lành tính tự giới hạn(3) Viêm não phản

ánh tình trạng viêm của nhu mô não thường đi

kèm với tình trạng giảm ý thức hoặc thay đổi về

nhận thức và thường có những dấu hiệu thần

kinh khu trú Bệnh nhân thường được chẩn đoán

viêm màng não hoặc viêm não trên cơ sở những

đặc điểm nào chiếm ưu thế mặc dù viêm não

màng não thường được dùng chung cho những

trường hợp có triệu chứng trùng lắp Những

bệnh nhân viêm màng não có thể có cảm giác

không thoải mái, li bì, nhức đầu dữ dội, nhưng

chức năng não bộ bình thường Trong viêm não,

bất thường của chức năng não bộ thường gặp,

gồm cả thay đổi tình trạng tâm thần, khiếm

khuyết về chức năng vận động, cảm giác, rối

loạn giọng nói và cử động Động kinh và tình

trạng sau cơn co giật có thể gặp trong viêm

màng não đơn thuần, vì vậy không nên xem đây

là chứng cứ xác định viêm não(6) Viêm não siêu vi có thể là viêm não tiên phát hoặc viêm não hậu nhiễm Viêm não tiên phát có đặc trưng bằng sự xâm nhập của virus vào hệ thần kinh trung ương Tổn thương của tế bào thần kinh có thể được xác định bằng xét nghiệm

mô học, cho thấy gồm những thể dưới kính hiển

vi quang học hoặc những tiểu thể virus dưới kính hiển vi điện tử Virus thường được cấy từ

mô não Ngược lại, trong viêm não hậu nhiễm, virus có thể không được phát hiện và các tế bào thần kinh được nguyên vẹn Tuy nhiên viêm quanh mạch và thoái hóa myelin là đặc điểm nổi bật trong bệnh cảnh này(3,6) Việc không có khả năng tìm lại virus và những bất thường về mô học quan sát được gợi ý viêm não hậu nhiễm là một bệnh qua trung gian miễn dịch Mặc dù có

sự khác biệt trong bệnh sinh và trên mô học, cả hai rối loạn này điển hình khó phân biệt trên lâm sàng Một số lớn loại virus, ví dụ sởi, cũng có thể tạo ra những bệnh cảnh này Diễn tiến bệnh và những triệu chứng phối hợp cung cấp những điểm mấu chốt chính về lâm sàng Viêm não hậu nhiễm, ngược lại với viêm não siêu vi tiên phát, điển hình có thể xảy ra ngay khi nhiễm trùng ban đầu thuyên giảm hoặc có thể xuất hiện theo sau tình trạng dưới ngưỡng lâm sàng không thể đánh giá được trên bệnh nhân trước đó

DỊCH TỄ HỌC

Viêm màng não siêu vi và viêm não màng não cấp đại diện cho hầu hết các nhiễm siêu vi

hệ thần kinh trung ương và thường xảy ra ở những vùng dịch tễ và phân bố theo mùa Căn nguyên và tần xuất xảy ra khác nhau theo phân

bố địa lý và việc thực hành tiêm phòng(3) Các virus gây viêm màng não có thể là:

 Enteroviruses – coxsackie virus,

* Khoa Bệnh nhiệt đới – BV Chợ Rẫy

echovirus, poliovirus

 Herpes simplex virus (HSV) types 1

và 2 (HSV-1, HSV-2)

 Varicella-zoster virus

 Arboviruses

 Epstein-Barr virus

 HIV

 Influenza virus types A và B

 Virus quai bị (Mumps virus)

 Colorado tick fever virus

 Lymphocytic choriomeningitis virus

(LCMV)

 Virus dại

Tại Mỹ vào thập niên 1980, xuất độ hàng

năm của viêm màng não siêu vi khoảng

10,9/100.000 dân(3) Do sự hạn chế về kỹ thuật

chẩn đoán và tỉ lệ phân lập virus thấp, nên tỉ lệ

này ước lượng ít nhất gấp 4 lần báo cáo thụ động

của Trung Tâm Kiểm Soát Bệnh Tật Hoa Kỳ

(CDC) trong giai đoạn này Kết quả của việc tiêm

chủng mở rộng kháng lại virus quai bị và virus

bại liệt đã làm giảm xuất độ nhiễm virus hệ thần

kinh trung ương là kết quả của việc tiêm chủng

mở rộng Với sự tiến bộ rất nhanh của những kỹ

thuật chẩn đoán sinh học phân tử, tỉ lệ phân lập

hiện nay khoảng 50-86% và cung cấp những số

liệu về dịch tễ học tin cậy hơn Tương tự như

viêm màng não siêu vi, số liệu báo cáo thụ động

của viêm não siêu vi cũng dưới ngưỡng ước

lượng Ví dụ, ước lượng khoảng 20.000 trường

hợp viêm não xảy ra mỗi năm tại Mỹ; nhưng

CDC chỉ nhận từ 740 – 1340 (0,3/100.000 -

0,54/100.000) các trường hợp theo báo cáo hàng

năm từ năm 1990 – 1994 Một nghiên cứu tiền

cứu đa trung tâm ở Phần Lan, một vùng có tần

xuất thấp của viêm não do Arbovirus, đã cho

thấy xuất độ bệnh mới của viêm não khoảng

10,5/100.000(3)

Ở Việt Nam, viêm não siêu vi gia tăng mạnh

nhất trong mùa hè ở cả miền Bắc lẫn miền Nam

khoảng từ tháng 5 đến 8 Thống kê năm 2008 cho

thấy các tỉnh phía Bắc có tỉ lệ mắc viêm não virus

cao nhất cả nước là 2,21/100.000 dân, và ở miền Nam là 1,25/100.000 dân Tại miền Nam viêm não siêu vi xảy ra rải rác quanh năm, số mắc cao nhất vào năm 1980 với tỷ lệ 4,95/100.000 dân và

tỷ lệ tử vong 27,46%, thưòng tập trung nhiều ở đồng bằng sông Cửu Long

Enterovirus gây ra khoảng 90% các trường hợp nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương (tại

Mỹ và các nước có tiêm phòng quai bị), trong khi nhóm Arbovirus chiếm đa số các trường hợp còn lại Enterovirus thuộc họ picornavirus, là các virus RNA không có vỏ bọc, nhỏ, với nhiều type huyết thanh khác nhau Hơn 50 phân nhóm có liên quan đến viêm màng não Coxsackie virus

và echovirus là các virus thuộc nhóm enteroviruses, gây ra khoảng một nửa số trường hợp viêm màng não siêu vi Một vài enterovirus (ví dụ: coxsackie virus B5, echovirus 6, 9, và 30)

là các virus có thể gây bùng phát dịch viêm màng não, trong khi các virus khác (coxsackie A9, B3, và B4) phần lớn thường gây dịch Ở một

số nước trong vùng Tây Thái Bình Dương như Hàn Quốc, Đài Loan, Trung Quốc, Malaysia, Việt Nam, Enterovirus type 71 (EV71) gây bệnh tay chân miệng (hand-food-mouth disease) có thể gây biến chứng thần kinh nghiêm trọng như viêm não - màng não, viêm tủy giống bại liệt, viêm não có khả năng gây tử vong và di chứng nặng cho trẻ em (4) Tần xuất nhiễm enterovirus tăng vào mùa hè và đầu mùa thu Sự lây truyền xảy ra do tiếp xúc tay- miệng, và ít hơn lây qua đường hô hấp và phân

Nhiễm virus Herpes simplex hệ thần kinh

trung ương xảy ra không theo mùa, ảnh hưởng đến mọi tuổi và gây ra phần lớn các trường hợp

tử vong do viêm não ở Mỹ Cả hai loại virus Herpes, herpes môi (HSV-1) và herpes sinh dục (HSV-2), có thể gây ra viêm màng não ở trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ Những người trẻ hoạt động tình dục thường có nguy cơ nhiễm virus Herpes simplex type 2 hoặc nhiễm HIV, gây viêm màng não siêu vi(6) Virus Varicella-zoster, một loại virus Herpes khác có thể gây ra viêm não nhưng thường chỉ ở những người suy giảm miễn dịch

Virus quai bị là một nguyên nhân quan trọng

gây bệnh ở hệ thần kinh trung ương ở những

nước không được tiêm phòng kháng lại bệnh

này(3) Hiện nay ở nhiều nước virus quai bị vẫn

còn là một nguyên nhân thường gặp gây viêm

màng não siêu vi Virus lây lan qua dịch tiết

đường hô hấp và xuất độ tăng vào mùa xuân

Trong một nghiên cứu gần đây tại Nhật Bản,

nhiễm virus quai bị là nguyên nhân đứng hàng

thứ hai gây ra viêm màng não siêu vi, chiếm

khoảng 30% các trường hợp

Nhóm Arbovirus, là một nhóm hơn 500 RNA

virus, là nguyên nhân gây viêm não hàng đầu

trên thế giới Viêm não xảy ra trên một số ít

người nhiễm Arbovirus, nhưng tỉ lệ tử vong thay

đổi cực lớn từ 5 – 70%, phụ thuộc vào căn

nguyên virus và tuổi của bệnh nhân Tỉ lệ bệnh

mới của những virus truyền bệnh qua loài chân

đốt thay đổi có ý nghĩa theo vùng địa lý

Arbovirus truyền bệnh theo mùa, viêm não có

thể phát triển trong mùa hè và mùa thu thường

do Arbovirus (virus gây viêm não St Louis, viêm

não do virus Eastern equine hoặc Western

equine) West Nile virus hoặc West Nile like

virus, một flavivirus trước kia không gây nhiễm

ở Mỹ, đã được tìm thấy và là nguyên nhân gây ra

bùng phát dịch hơn 50 trường hợp liên quan đến

muỗi ở thành phố New York vào cuối mùa hè

năm 1999 Phân tích di truyền của virus này cho

thấy có liên quan đến dòng của West Nile virus

gần với những chủng virus phân lập trước đó ở

Trung Đông Những trường hợp nhiễm West

Nile virus ở người đã được báo cáo ở 28 bang và

quận Columbia ở Mỹ, với 737 trường hợp xảy ra

vào đầu tháng 9 năm 2002 Bùng phát nhiễm

West Nile virus cũng được báo cáo ở Âu Châu

Viêm não xảy ra vào mùa đông hoặc mùa xuân

thường gây ra do những tác nhân sởi, quai bị,

VZV

Virus viêm não Nhật Bản, thuộc dòng

Flavivirus, xảy ra ở Châu Á và gây ra những vụ

dịch ở Trung Quốc dù đã được tiêm chủng

thường xuyên Bệnh điển hình xảy ra ở trẻ em,

mặc dù người trưởng thành không có tiền sử

phơi nhiễm với virus cũng có thể mắc bệnh Bệnh có tỉ lệ tử vong cao và một nửa số người còn sống để lại những tổn thương thần kinh có ý nghĩa Ở Việt Nam, viêm não Nhật Bản là bệnh thường gặp nhất, bệnh thường rất nặng, chủ yếu gặp ở trẻ em dưới 15 tuổi, tỉ lệ tử vong có thể lên tới 30% nếu không được điều trị kịp thời Di chứng của viêm não Nhật Bản rất nghiêm trọng:

có thể gây liệt, rối loạn tâm thần, thiểu năng trí tuệ, động kinh, điếc, mù Thống kê ghi nhận có tới 50% bệnh nhân sau khi mắc viêm não Nhật Bản có di chứng từ nhẹ đến nặng Tại TP HCM,

từ 64% - 69% hội chứng não cấp nhập viện có tác nhân gây bệnh là virus viêm não Nhật Bản, với

tỷ lệ tử vong vào khoảng 16%

Virus dại vẫn còn ở một số vùng dịch tễ trên thế giới Người nhiễm virus dại giảm nhiều trong cuối thập niên vừa qua tại Mỹ, từ 1-3 trường hợp mỗi năm do việc chủng ngừa cho các gia súc trong nhà Phơi nhiễm với dơi được biết nhiều hơn như một nguồn lây nhiễm: trong một nghiên cứu ghi nhận 15% (685/4470) dơi được xét nghiệm có mang virus dại Từ 1990, những biến chủng của virus liên quan đến dơi chiếm khoảng 24 -32 trường hợp được ghi nhận Trong phần lớn các trường hợp (22/24) không có bằng chứng của vết cắn, tuy nhiên có khoảng một nửa

số trường hợp có tiếp xúc với dơi Ở những nơi khác trên thế giới, những trường hợp viêm não

do virus dại ở người được ghi nhận đến hàng ngàn và gây ra do những vết cắn của gia súc (chó, mèo) không được tiêm chủng và người bệnh có tiếp xúc với súc vật bị nhiễm

BỆNH SINH

Virus tiếp cận hệ thần kinh trung ương bằng

2 đường chính là đường máu và thần kinh (8;3) Phần lớn các trường hợp viêm màng não virus xảy ra theo sau hiệu giá của virus trong máu cao thứ phát Sự kết hợp những yếu tố của vật chủ

và virus với những liên quan về dịch tễ học, địa

lý và mùa tác động đến khuynh hướng tiến triển của nhiễm virus hệ thần kinh trung ương Viêm màng não do enterovirus thường xảy ra trong

mùa hè và những tháng đầu mùa thu phản ánh

tình trạng nhiễm enterovirus tăng theo mùa

Nhiễm virus như trên là một ví dụ cho thấy sự

khác biệt tình trạng sinh lý của vật chủ có vai trò

xác định trong việc lan rộng bệnh do virus Ở trẻ

con < 2 tuần tuổi, nhiễm enterovirus có thể gây

ra nhiễm trùng toàn thân nghiêm trọng, gồm

viêm màng não, viêm não màng não, khoảng

10% trẻ sơ sinh nhiễm enterovirus toàn thân tử

vong và hơn 75% trẻ để lại di chứng Ở trẻ > 2

tuần tuổi, nhiễm enterovirus hiếm khi liên quan

đến bệnh nặng và bệnh tật có ý nghĩa

Lan tỏa virus theo đường máu vào hệ thần

kinh trung ương liên quan đến nơi thâm nhập

đầu tiên, lan rộng tại chỗ và việc nhân lên của

virus, thường trong các hạch lympho khu vực

(vd sởi, influenza …), sau đó virus vào hệ tuần

hoàn (nhiễm virus máu) và cư trú tại những nơi

xa hơn trong cơ thể Một số trường hợp hiếm

hơn, như nhiễm virus Herpes simplex sơ sinh

lan tỏa, nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung ương

xảy ra trong giai đoạn nhiễm virus máu ban đầu,

tuy nhiên phần lớn virus nhiễm vào mô trung

gian như gan, lách, nhân lên tại đây và sau đó

nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung ương trong giai

đoạn nhiễm virus máu thứ phát với hiệu giá cao

kéo dài Về khía cạnh sinh lý bệnh, sự chuyển

vận virus từ máu vào não, virus hướng đến tế

bào nội mô chưa được hiểu biết đầy đủ Virus

thâm nhập tế bào nội mô, thoát ra qua tổn

thương nội mô, các kênh thụ động ngang qua

nội mô (sự ẩm bào hoặc chuyển vận chất keo)

hoặc cầu nối nội mô cùng với sự di chuyển của

bạch cầu(3)

Xâm nhập qua thần kinh ngoại biên trước

đây được xem là đường duy nhất của nhiễm siêu

vi hệ thần kinh trung ương Tuy nhiên, những số

liệu hiện nay xác định đường máu cũng là

đường chính gây phần lớn những trường hợp

nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương ở người

Virus Herpes simplex và virus dại thâm nhập hệ

thần kinh trung ương bằng lan rộng theo dây

thần kinh Virus dại kinh điển nhiễm bằng

đường thần kinh cơ và là kiểu đầu tiên cho thấy

virus lan tỏa bằng đường thần kinh ngoại biên Virus dại nhân lên trong mô mềm tại chỗ sau khi súc vật nhiễm dại cắn Sau sự nhân lên của virus ban đầu, virus xâm nhập vào thần kinh ngoại biên qua gắn kết với các thụ thể acetylcholine Một khi virus phát triển trong cơ, ngang qua trục thần kinh cơ hoặc xâm nhập ngang qua tận cùng tấm động (motor end plate) Virus chuyển vận ngang qua phía trước và sau của sợi trục xâm nhập vào tế bào thần kinh ở vùng thân não và hệ viền lymbic Sau cùng virus lan tỏa đến não trung gian và cấu trúc hồi hải mã đến phần còn lại của não bộ gây tử vong cho con vật

Ở những bệnh nhân viêm não cấp, nhu mô não biểu hiện sự thực bào neuron và những tế bào chứa acid nucleic của virus hoặc các kháng nguyên Những tổn thương giải phẫu bệnh thường đơn độc cho mỗi virus và phản ánh sự khác biệt trong bệnh sinh và độc lực Ví dụ trong những trường hợp viêm não do virus Herpes simplex điển hình, hoại tử xuất huyết ở vùng giữa, dưới của thùy thái dương với những chứng cứ của các dải quanh mao mạch, thâm nhiễm tế bào lympho và có sự thực bào các neuron Những mẫu bệnh phẩm giải phẫu bệnh

ở động vật bị viêm não do virus dại cho thấy có

sự tăng sinh các tế bào đệm, thâm nhiễm quanh mao mạch và phá hủy neuron

Một số virus không nhiễm trực tiếp vào hệ thần kinh trung ương nhưng làm thay đổi hệ thống miễn dịch và kết quả là tổn thương nhu

mô não Những bệnh nhân viêm não thường biểu hiện khiếm khuyết thần kinh khu trú và thay đổi tình trạng ý thức tạm thời với nhiễm virus gần đây (khoảng 1-2 tuần) hoặc sau tiêm chủng(3;6) Những mẫu bệnh phẩm giải phẫu bệnh trong khi có những chứng cứ hủy myelin

về mô học hoặc phân tích X quang, không có bằng chứng xác định nhiễm virus hệ thần kinh trung ương bằng cấy hoặc các xét nghiệm kháng nguyên Những bệnh nhân bị viêm não hậu nhiễm có sự khác biệt tinh tế trong hệ thống miễn dịch của họ Một vài tác giả đề nghị phản ứng tự miễn là cơ chế bệnh sinh của bệnh Viêm

não hậu nhiễm xảy ra thường nhất với các virus

sởi, varicella zoster, quai bị, influenza hoặc para

influenza(3)

LÂM SÀNG

Biểu hiện lâm sàng của viêm màng não siêu

vi không đặc hiệu, với sốt, nhức đầu, buồn nôn,

nôn, đôi khi đi kèm theo sợ ánh sáng và cứng cổ

Khám thực thể điển hình có thể phát hiện những

dấu hiệu cứng gáy Thường thì không tìm thấy

những dấu chẩn đoán nào trừ khi có những bất

thường rõ ràng gợi ý một virus đặc hiệu (ví dụ:

sưng tuyến mang tai do virus quai bị)

Viêm não siêu vi có thể có biểu hiện tương

tự, thường kết hợp với những biểu hiện thay đổi

tình trạng tinh thần được phân độ từ những

khiếm khuyết tinh tế đến hoàn toàn không đáp

ứng Những triệu chứng và dấu hiệu của kích

thích màng não (sợ ánh sáng, cứng gáy) thường

không có với viêm não đơn thuần, nhưng

thường hiện diện trong viêm não màng não Co

giật thường gặp trong viêm não, những bất

thường thần kinh khu trú có thể xảy ra, gồm cả

yếu nửa người, liệt các dây thần kinh sọ, tăng

phản xạ gân xương và các phản xạ bệnh lý khác

Vài đặc điểm lâm sàng đặc biệt thường gặp

trong nhiễm virus West Nile, kiểu liệt lan tỏa,

yếu và sự hiện diện của bệnh lý thần kinh ngoại

biên không thường gặp trong những dạng khác

của viêm não siêu vi, gợi ý nhiễm virus West

Nile Trong một nghiên cứu, ghi nhận tỉ lệ 27%

có yếu cơ, 12% giảm các phản xạ, và 10% liệt

mềm lan tỏa giống hội chứng Guillain Barre

HSV1 có ái tính đặc biệt với mô não ở vùng phía

trong thùy thái dương và vùng dưới của thùy

trán Những tổn thương khu trú này tạo ra

những đặc trưng tìm thấy trên lâm sàng là các

hành vi bất thường, ảo khướu, và mất vận ngôn

Xét nghiệm dịch não tủy

Kết quả dịch não tủy trong viêm màng não

siêu vi và viêm não màng não nói chung không

phân biệt được (mặc dù nếu có, rất ít, những bất

thường trong dịch não tủy của viêm não đơn

thuần) Đặc trưng sau đây có thể gặp trong dịch

não tủy của nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung ương: tăng bạch cầu, nhưng thường dưới 250/mm3; lymphô bào chiếm ưu thế, mặc dù nhiễm virus ở giai đoạn sớm có thể có neutrophil

ưu thế nhưng chọc dò dịch não tủy 8 giờ sau đó thường cho thấy có sự chuyển đổi từ neutrophil sang lymphocyte; tăng nồng độ proteine nhưng thường dưới 150mg/dL; nồng độ glucose thường lớn hơn 50% giá trị glucose máu, giá trị này giảm vừa phải thỉnh thoảng gặp trong nhiễm HSV, quai bị, một số Enterovirus và LCM; tế bào hồng cầu thường không có, sự hiện diện của hồng cầu trong dịch não tủy gợi ý tình trạng nhiễm HSV1 hoặc một vài loại virus viêm não khác Những kết quả này thường khác biệt với kết quả dịch não tủy trong viêm màng não do vi trùng, với bạch cầu trong dịch não tủy tăng cao (>2000/mm3) và neutrophil chiếm ưu thế, nồng

độ proteine tăng cao (>200mg/dL), và thường có đường trong dịch não tủy thấp

CHẨN ĐOÁN

Về lâm sàng cần nhớ những điểm sau: những biểu hiện lâm sàng và kết quả của dịch não tủy tìm thấy trong nhiều bệnh trị liệu được tương đối không đặc hiệu và có thể tương tự với bệnh cảnh do nhiễm virus; vì vậy những nguyên nhân không phải do nhiễm virus phải luôn luôn được xét đến như lao, giang mai, những thuốc gây ra viêm màng não cảm ứng Trường hợp lâm sàng không thể giải thích các triệu chứng thần kinh do các nguyên nhân không phải virus, tiếp cận chẩn đoán và trị liệu nhiễm virus hệ thần kinh trung ương nên được xét đến theo những cách sau: xem xét các hội chứng lâm sàng (viêm màng não vô trùng với viêm não), tuổi của bệnh nhân và mùa Khai thác các chi tiết về tiền căn đi du lịch và bệnh sử có phơi nhiễm với các tác nhân gây bệnh Ví dụ đi bộ vào những vùng đầm lầy hoặc rừng có nhiều quần thể mạt (tick)

có thể gợi ý bệnh Lyme hoặc sốt đốm Rocky mountain Tiếp xúc gần với những cá nhân đặc biệt trẻ em với bệnh lý màng phổi, viêm dạ dày ruột, viêm tuyến mang tai, hoặc sốt phát ban có thể gợi ý nhiễm enterovirus(6) Tìm kiếm các mấu

chốt chẩn đoán liên quan đến các virus đặc hiệu

trong suốt quá trình khám thực thể nói chung

Viêm tuyến mang tai gợi ý quai bị, LCM hoặc

nhiễm enterovirus, trong khi sởi và thủy đậu

thường liên quan đến phát ban(6,8)

Trước đây, các tác nhân gây bệnh chỉ được

xác định từ 25 – 67% trong những trường hợp

nghi ngờ nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung ương

Những kỹ thuật để xác định nhiễm siêu vi hệ

thần kinh trung ương là các biện pháp xâm lấn

và thường có độ nhạy thấp, chủ yếu dựa trên

việc cấy virus PCR (Polymerase chain reaction)

dịch não tủy cho chẩn đoán trên 75% trường hợp

những bệnh nhân có kết quả viêm màng não vô

trùng có kết quả cấy âm tính PCR trong nước

tiểu và huyết thanh cũng là những tùy chọn

trong trường hợp nhiễm enterovirus Thực hiện

những xét nghiệm huyết thanh hay những xét

nghiệm virus học để xác định tác nhân virus đặc

hiệu Một mẫu đơn có thể dùng cho quai bị và

Epstein- Barr virus, 2 mẫu huyết thanh cần cho

những loại virus khác Kháng thể kháng HIV có

thể âm tính với những nhiễm trùng cấp và nên

được lập lại sau 3 tuần Xem xét xét nghiệm

RNA của virus HIV 1 hoặc kháng nguyên 24 nếu

bệnh nhân có nguy cơ nhiễm HIV

Hiện nay với những tiến bộ của kỹ thuật

sinh học phân tử, phương pháp PCR là một

phương pháp chẩn đoán tin cậy, giúp cải thiện

việc điều trị kịp thời cho những bệnh nhân

nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung ương (3;7) Việc

xác định acid nucleic của virus trong dịch não

tủy của những bệnh nhân được chẩn đoán viêm

màng não hoặc viêm não siêu vi đã thay thế cho

việc cấy virus và huyết thanh chẩn đoán Trong

trường hợp viêm não do virus Herpes simplex,

PCR dịch não tủy có độ nhạy > 95% và độ đặc

hiệu # 100% Các nhà nghiên cứu đã tăng sử

dụng những kỹ thuật chẩn đoán dựa trên PCR

nhạy cảm để đánh giá đáp ứng trị liệu và dự

đoán kết quả lâm sàng Những trường hợp khác

(Cytomegalovirus, Human herpes virus 6), sự

hiện diện của các virus tiềm ẩn hoặc các virus

liên quan đến các tế bào viêm có thể có kết quả

dương tính với ý nghĩa không rõ Hiện nay kỹ thuật chẩn đoán phân tử đã có những cải thiện lớn về tốc độ, độ nhạy và độ chuyên trong chẩn đoán nhiễm Enterovirus Kỹ thuật PCR và các xét nghiệm sinh học phân tử khác cung cấp các xét nghiệm nhanh, tin cậy trong việc xác định căn nguyên của một vài loại viêm màng não và

có thể phát hiện số lượng thấp phiên bản (copies) của các RNA virus ở những bệnh nhân bệnh không có gammaglobulin máu (agammaglobulinemia), hoặc có hội chứng tăng IgM Enterovirus là nguyên nhân được phát hiện gây ra khoảng 90% trường hợp viêm màng não siêu vi Những kỹ thuật này cho kết quả trong khoảng 24-36 giờ và vì vậy giới hạn được thời gian nằm viện của bệnh nhân, việc sử dụng kháng sinh và việc chẩn đoán quá mức

Kết quả dịch não tủy thường có bất thường, nhưng không đặc hiệu, 5% các trường hợp có thể

có dịch não tủy hoàn toàn bình thường Trong trường hợp chọc dò dịch não tủy không có chạm thương, nếu có sự hiện diện của hồng cầu trong dịch não tủy, kết quả này gợi ý viêm não hoại tử

do HSV HSV cũng có thể gây giảm nhẹ đến giảm vừa nồng độ đường trong dịch não tủy(5) Điện não đồ (EEG), chụp cắt lớp não (CT) và cộng hưởng từ (MRI) có thể có ích trong trường hợp có tổn thương não khu trú trong viêm não Nếu không có sự hiện diện của hồng cầu trong dịch não tủy, gai thái dương trên điện não đồ, hoặc tổn thương trên CT hoặc MRI có thể gợi ý vấn đề chẩn đoán viêm não do HSV(5)

Sinh thiết não qua khung định vị (stereotactic brain biopsy) để chẩn đoán là tiêu chuẩn vàng mặc dù hiện nay hiếm khi thực hiện

từ khi có những tiến bộ của kỹ thuật PCR(1,5)

ĐIỀU TRỊ

Tiếp cận bệnh nhân nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung ương cần phải xác định chẩn đoán và đánh giá về mức độ nặng và sự phân bố của các tổn thương thần kinh Sau khi hỏi bệnh sử, khám lâm sàng, lấy bệnh phẩm thích hợp để cấy virus Cấy dịch não tủy cho Enterovirus, HSV2 và quai

bị, cấy họng cho Enterovirus, quai bị, và cấy

phân cho enterovirus

Với những tiến bộ của các kỹ thuật chẩn

đoán ít xâm lấn và có độ nhạy cao (PCR dịch não

tủy), xác định các thể bệnh có thể điều trị được

của nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung ương (đặc

biệt là viêm não do HSV) là tối cần thiết để

phòng ngừa, hạn chế tổn thương não lan rộng

Những bệnh có thể điều trị tích cực (nhiễm nấm

hệ thần kinh trung ương, viêm màng não mủ cụt

đầu, lao màng não, nhiễm trùng cạnh màng não,

nhiễm mycoplasma) có thể giống với bệnh cảnh

nhiễm virus hệ thần kinh trung ương và cần

được chẩn đoán phân biệt trước khi xếp bệnh

nhân vào nhóm nguyên nhân nhiễm virus không

trị liệu được Ở một người bình thường, viêm

màng não siêu vi tương đối lành tính, tự giới

hạn, và thường không cần điều trị đặc hiệu với

thuốc kháng virus Trong một số trường hợp, ví

dụ trẻ sơ sinh, hoặc bệnh nhân có giảm

immunoglobulin, nhiễm trùng có thể đe dọa tính

mạng bệnh nhân nên điều trị kháng virus có thể

mang lại lợi ích Sau khi có chẩn đoán giả định

và lập kế hoạch điều trị Bác sĩ lâm sàng phải dự

đoán và điều trị các biến chứng (động kinh, hội

chứng tăng tiết ADH không thích hợp, phù não,

loạn nhịp tim hoặc suy hô hấp do tổn thương

viêm của vùng thân não)(3) Những bệnh nhân

hôn mê trong viêm não có thể hồi phục sau một

thời gian dài mất ý thức Cần hạn chế những tổn

thương do thầy thuốc gây ra và điều trị hỗ trợ

tích cực bệnh nhân trong giai đoạn cấp của bệnh

Những thuốc kháng virus để điều trị nhiễm

virus hệ thần kinh trung ương hiện nay không

nhiều nên phòng ngừa vẫn là cốt lỏi chính của trị

liệu Điều trị nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung

ương hiện nay giới hạn trong các nhiễm khuẩn

mà trị liệu hiện có (Herpes simplex virus 1 và 2,

Varicella zoster, cytomegalovirus, HIV, B- virus,

và nhiễm Enterovirus)

Viêm não do HSV

Việc điều trị bằng acyclovir đưa đến kết quả

giảm rõ tỉ lệ tử vong và di chứng của nhiễm

virus Herpes(1,3,5,7,8) Tỉ lệ tử vong của nhiễm virus Herpes simplex lan tỏa và viêm não do virus Herpes simplex ở trẻ sơ sinh giảm từ 70% xuống 40% từ khi có acyclovir và vidarabine Kết quả của những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng ở những thập niên 80 trên bệnh nhân người lớn được sinh thiết chứng tỏ có viêm não

do virus Herpes được điều trị với Acyclovir 10mg/kg mỗi 8 giờ trong 10-14 ngày cho thấy 81% còn sống và 38% bệnh nhân điều trị có chức năng thần kinh bình thường Điều trị kháng virus sớm là cần thiết giúp cho việc hồi phục tốt nhất Bệnh nhân có viêm não kéo dài hơn 4 ngày

có kết quả xấu Đối với viêm não do nhiễm virus Herpes, acyclovir đường tĩnh mạch là thuốc được chọn Trong trường hợp nhiễm HSV ở trẻ

sơ sinh, liều acyclovir, thời gian điều trị và độc tính có sự khác biệt với trị liệu ở người lớn Viêm não xảy ra trong 33% trường hợp ở trẻ sơ sinh trong giai đoạn nhiễm chu sinh với HSV Trẻ sơ sinh có rối loạn chức năng hệ thần kinh trung ương hoặc có các biểu hiện ở da của nhiễm HSV phải được điều trị khởi đầu theo kinh nghiệm với acyclovir liều cao cho đến khi nhiễm trùng

hệ thần kinh trung ương với HSV được loại trừ Trẻ sơ sinh với bệnh da niêm hoặc tổn thương da khu trú có thể điều trị với acyclovir tĩnh mạch với liều 20mg/kg mỗi 8 giờ (60mg/ngày) trong ít nhất 14-21 ngày Trẻ sơ sinh được xác định có tốc

độ thải trừ virus thấp hơn so với người lớn bị suy giảm miễn dịch, như vậy cần điều chỉnh thời gian điều trị Điều trị kéo dài liều 20mg/kg tĩnh mạch mỗi 8 giờ (60mg/ngày) trong ít nhất 21 ngày được khuyến cáo cho trẻ sơ sinh có bệnh nhiễm virus herpes lan tỏa hoặc có tổn thương

hệ thần kinh trung ương Ở những bệnh nhân có bằng chứng tìm thấy DNA của virus trong dịch não tủy sau khi điều trị 21 ngày acyclovir, điều trị kháng virus cần tiếp tục cho đến khi không phát hiện được virus(3) Những nghiên cứu hiện nay đang tiếp tục đánh giá sự hữu ích của điều trị acyclovir trong sự tái hoạt hóa và điều trị làm giảm virus trong 6 tháng đầu của cuộc sống Acyclovir có rất ít phản ứng phụ Ở bệnh nhân

sử dụng liều cao truyền tĩnh mạch nhanh, độc

tính thận liên quan đến liều do sự lắng đọng các

tinh thể đã được ghi nhận, nhưng tổn thương

này hồi phục dễ dàng sau khi truyền chậm hơn

và cải thiện đối với truyền dịch Những rối loạn

của hệ thần kinh trung ương (ảo giác, mất định

hướng, run) được ghi nhận với trị liệu acyclovir

Giảm bạch cầu hạt cũng được ghi nhận khi điều

trị acyclovir kéo dài ở trẻ em

Viêm màng não do HSV

Mặc dù chưa có những thử nghiệm lâm sàng

chứng minh, phần lớn các tác giả khuyến cáo

việc sử dụng Acyclovir tĩnh mạch

(10mg/kg/8giờ) trong viêm màng não do HSV

liên quan đến nhiễm HSV2 tiên phát vì thuốc

làm giảm thời gian bệnh Herpes tiên phát và giới

hạn được tổn thương của màng não(3) Viêm

màng não do HSV2 tái đi tái lại hiếm xảy ra, và

gần đây một ca duy nhất viêm màng não liên

quan đến HSV1 tái hoạt hóa được báo cáo Hiện

nay chưa có số liệu nêu lên lợi ích của điều trị

kháng virus hoặc điều trị làm giảm lượng virus

cho những trường hợp bệnh nhiễm HSV hệ thần

kinh trung ương tái đi tái lại

Varicella Zoster virus

Immunoglobulin và acyclovir đã làm giảm

các biến chứng của nhiễm virus Varicella zoster

tiên phát và Herpes zozter ở trẻ sơ sinh và người

suy giảm miễn dịch Mặc dù các thử nghiệm lâm

sàng ngẫu nhiên có kiểm soát không chứng

minh được hiệu quả của acyclovir trong nhiễm

virus thủy đậu ở hệ thần kinh trung ương, thuốc

vẫn được dùng thường qui để điều trị các biến

chứng Virus thủy đậu có thể gây ra viêm mạch

máu não, viêm não hậu nhiễm, viêm não thất,

viêm màng não và trong lịch sử đã ghi nhận

bệnh não do virus thủy đậu (Hội chứng Reye)

Khác với viêm não hậu nhiễm, virus thủy đậu

biểu hiện trên thần kinh rất hiếm và phần lớn

gặp trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch Điều trị

theo kinh nghiệm với Acyclovir tĩnh mạch

10-15mg/kg mỗi 8 giờ trong 10 ngày kết hợp với

prednisone 60 - 80mg trong 3-5 ngày được

khuyến cáo cho những bệnh nhân có viêm mạch máu lớn của não(3) Viêm não với tổn thương các mạch máu nhỏ cũng nên điều trị với acyclovir 5-10mg/kg mỗi 8 giờ trong thời gian tối thiểu 10 ngày Viêm tủy có thể là biến chứng cấp hoặc là

do tái hoạt hóa của virus varicella zoster, đặc biệt

là ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, biểu hiện lâm sàng thường là liệt hai chi dưới 1-2 tuần sau khi nổi rash Cộng hưởng từ (MRI) xác định những tổn thương tủy có ý nghĩa, trong khi dịch não tủy thường chỉ thể hiện phản ứng viêm thâm nhiễm hoặc tăng lượng protein dịch não tủy Việc xác định varicella zoster bằng phương pháp PCR hoặc xác định các kháng thể đặc hiệu trong dịch não tủy giúp xác định chẩn đoán Điều trị tấn công với liều acyclovir tĩnh mạch, như đã mô tả ở trên với viêm não tổn thương mạch máu nhỏ có thể giúp cải thiện tình trạng lâm sàng

Nhiễm Cytomegalovirus bẩm sinh

Ganciclovir và foscarnet được dùng để điều trị viêm não do cytomegalovirus, mặc dù các thử nghiệm lâm sàng chưa khẳng định hiệu quả trị liệu(3,7) Một nghiên cứu đa trung tâm gần đây đã xác định thuốc có vai trò bảo vệ một chút trong giảm thính lực của nhiễm virus bẩm sinh ở trẻ sơ sinh có tổn thương nặng hệ thần kinh trung ương được điều trị với ganciclovir tĩnh mạch trong 6 tuần Điều trị được bắt đầu trong tháng đầu tiên và tất cả trẻ em được điều trị với ganciclovir cần đường truyền tĩnh mạch trung tâm Độc tính của thuốc được theo dõi đều đặn

và giảm bạch cầu hạt nặng xảy ra trên 63% bệnh nhân được điều trị so với 20% bệnh nhân không được điều trị với thuốc này Một hạn chế của nghiên cứu này là một số lượng lớn trẻ em bị mất theo dõi và chỉ khoảng 50% bệnh nhân được đánh giá Trẻ được điều trị với Ganciclovir tĩnh mạch được duy trì thính lực hoặc xác định có cải thiện sau 6 tháng theo dõi, trong khi 44% nhóm không điều trị có thính lực xấu hơn Ở thời điểm một năm hoặc sau một năm điều trị, 20% nhóm điều trị ganciclovir có thính lực xấu hơn so với 70% của nhóm không điều trị Một nghiên cứu

thứ hai đang được tiến hành để đánh giá hiệu

quả của ganciclovir trong bệnh lý của hệ thần

kinh trung ương bên cạnh giảm thính lực

Nghiên cứu này nhấn mạnh đến mức độ tổn

thương nặng của thần kinh trên bệnh nhân

nhiễm bẩm sinh (não nhỏ, vôi hóa hệ thần kinh

trung ương) Hiện nay chưa có số liệu về điều trị

ganciclovir trên bệnh nhiễm bẩm sinh không có

tổn thương thần kinh trung ương

Nhiễm Enterovirus

Hiện nay việc sản xuất các kháng thể và các

thuốc kháng virus Pleconaril cho thấy có hiệu

quả chống lại các Enterovirus trong một vài báo

cáo và trên nghiên cứu thực nghiệm (3;7) Những

nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng chưa hỗ trợ

cho việc dùng thuốc này thường qui trên bệnh

nhân viêm màng não do Enterovirus Trong một

số ca báo cáo việc sử dụng chế phẩm

immunoglobulin dùng đường toàn thân hay

tiêm vào kênh tủy, làm chậm tử vong và giảm

bệnh tật ở những bệnh nhân không có

gammaglobulin bị viêm màng não do

Enterovirus(3;7) Mặc dù việc tiêm

immunoglobulin ở những bệnh nhân này không

thải trừ được virus trong dịch não tủy và sau đó

có thể tiến triển sang viêm màng não mãn tính

do Enterovirus Nhiễm Enterovirus ở trẻ sơ sinh

thường có tràn ngập virus trong máu và bệnh hệ

thần kinh trung ương: 10% trẻ sơ sinh nhiễm

Enterovirus toàn thân tử vong, trong khi khoảng

76% trẻ sống để lại di chứng vĩnh viễn Một

nghiên cứu mù đôi có kiểm soát không chứng

minh được lợi ích lâm sàng của việc dùng

immunoglobulin ở trẻ sơ sinh nhiễm Enterovirus

toàn thân nặng đe dọa mạng sống Trong khi vai

trò của kháng thể ở những bệnh nhân suy giảm

miễn dịch nhiễm virus đe dọa mạng sống không

được chứng minh và còn nhiều tranh cãi, hiện

nay không đủ dữ liệu ủng hộ cho việc dùng chế

phẩm immunoglobulin cho những người bình

thường nhiễm virus không đe dọa mạng sống

Một tác nhân kháng virus được chế tạo gần

đây, Pleconaril là chất phân tử nhỏ ức chế

Picornavirus bằng gắn kết vào vỏ capsid của

virus và phòng ngừa mở các thụ thể của RNA virus Thuốc có hoạt tính tốt kháng lại các virus picornavirus, enterovirus, và rhinovirus Việc nuôi cấy tế bào ban đầu ở người và nghiên cứu trên động vật dùng Pleconaril xác định hoạt tính mạnh kháng Enterovirus của thuốc này Những nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy có cải thiện ít đối với viêm màng não do Enterovirus ở người lớn Trong một nghiên cứu viêm màng não siêu vi ở

32 bệnh nhân người lớn, thời gian nhức đầu cải thiện hiệu quả nhất, thời gian nhức đầu với nhóm Pleconaril trung bình là 6,5 ngày đối chứng với 18,3 ngày của nhóm chứng với giả dược Thời gian nhức đầu của nhóm chứng với giả dược dài hơn so với những số liệu công bố trước đây của viêm màng não do Enterovirus Tương tự nếu dùng một đo lường khách quan như thời gian sử dụng thuốc giảm đau (nhóm chứng lịch sử trung bình là 5 ngày) so với nhóm nghiên cứu Pleconaril (nhóm giả dược là 11,5 ngày) Ý nghĩa thống kê 5,3 ngày của điều trị giảm đau của nhóm Pleconaril ít ngoạn mục hơn Trong khi Pleconaril không có hiệu quả ngoạn mục như dự đoán trước đó trên những trường hợp viêm màng não do Enterovirus không có biến chứng, nó vẫn chứng tỏ có ích lợi trong điều trị bệnh nặng đe dọa tính mạng bệnh nhân (nhiễm khuẩn nặng ở trẻ sơ sinh, bệnh ở người suy giảm miễn dịch, viêm não tủy) Một nghiên cứu không ngẫu nhiên những trường hợp nhiễm Enterovirus đe dọa tính mạng xác định đáp ứng lâm sàng, cận lâm sàng, virus học trong 78-92% những bệnh nhân được theo dõi đầy đủ Những bệnh nhân trong nghiên cứu này được điều trị 200-400mg, trong khi ở trẻ em được điều trị với liều Pleconaril 5mg/kg ba lần/ngày trong thời gian 7-10 ngày

Nhiễm virus dại

Phòng ngừa trước hoặc tức thì ngay sau khi phơi nhiễm là những phương thức duy nhất được biết để phòng ngừa tử vong cho những cá nhân tiếp xúc với virus dại Những trường hợp báo cáo bệnh nhân sống sót sau khi bị dại cho

thấy tất cả bệnh nhân đều được tiêm phòng dại

trước đó hoặc tiêm phòng ngay sau phơi nhiễm

trước khi có triệu chứng lâm sàng xuất hiện

Những cá nhân phơi nhiễm với virus dại phải

được làm sạch tích cực các vết thương, tiêm

phòng thụ động trực tiếp với

hyper-immunoglobulin dại ở vị trí cắn và tiêm bắp

human diploid cell vaccine sau phơi nhiễm hoặc

tiêm rhesus diploid cell vaccine ngày thứ nhất và

lập lại liều trên vào ngày 3, 7, 14, và 28 sau liều

khởi đầu Những cá nhân thường xuyên tiếp xúc

với những động vật có khả năng mắc dại (nhân

viên thú y, nhân viên kiểm soát động vật, nhân

viên ở labo virus dại, và các du khách đi đến

những vùng dịch tễ của bệnh dại) nên được tiêm

phòng trước phơi nhiễm (3)

Viêm não hậu nhiễm

Trong những trường hợp viêm não hậu

nhiễm hoặc viêm não tủy lan tỏa cấp, không có

thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

nào chứng minh lợi ích của các thuốc điều hòa

miễn dịch Trong thực hành, thường điều trị với

các thuốc điều hòa miễn dịch

(immunomodulators) như corticosteroids, chế

phẩm immunoglobulin tĩnh mạch, lọc huyết

tương với mục đích làm giảm tổn hại hệ thần

kinh trung ương do các trung gian miễn dịch

Điều này được nhấn mạnh, tuy nhiên, chưa có

những nghiên cứu kiểm chứng bằng giả dược

được thực hiện và điều trị điều hòa miễn dịch

đơn giản dựa trên những báo cáo riêng lẻ Phần

lớn các báo cáo, thất bại lâm sàng và bệnh tật gây

ra do thầy thuốc từ các phương thức điều trị

hiếm khi được báo cáo(3)

KẾT LUẬN

Nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung ương

chủ yếu là viêm màng não, viêm não hoặc

viêm não – màng não, bệnh không thường

gặp, có thể tự giới hạn và tương đối lành tính

Tuy vậy, nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung

ương vẫn rất quan trọng vì khả năng gây tử

vong và hồi phục thường chậm, không hoàn

toàn, và có thể để lại những di chứng thần

kinh nghiêm trọng Chẩn đoán nhanh và can thiệp điều trị sớm là vấn đề tích cực giúp cho việc hồi phục Ứng dụng các kỹ thuật PCR và sinh học phân tử khác làm thay đổi quan niệm

cơ bản trong nhiễm siêu vi hệ thần kinh trung ương Kết quả của những nghiên cứu khoa học căn bản trong lĩnh vực thần kinh và bệnh nhiễm trùng đem lại sự hiểu biết sâu hơn về

sự tương tác giữa virus và vật chủ trong hệ thần kinh trung ương, dẫn đến khả năng cải thiện việc chăm sóc bệnh nhân Trừ trường hợp viêm não do nhiễm virus Herpes được điều trị với acyclovir đường tĩnh mạch Hiện nay điều trị bệnh viêm não do virus chủ yếu dựa vào triệu chứng, chưa có thuốc đặc trị Viêm não Nhật Bản là bệnh thường gặp nhất,

vì vậy biện pháp tốt nhất là tiêm vaccine phòng bệnh viêm não Nhật Bản Các vaccines sống giảm độc lực kháng lại bệnh sởi, quai bị,

và rubella cũng hiệu quả trong việc giảm xuất

độ bệnh viêm não ở các nước phát triển Ngoài

ra, các biện pháp diệt muỗi, thường xuyên vệ sinh chuồng trại, vệ sinh khu vực xung quanh nhà ở, ngủ màn, trẻ em lúc chập tối cần tránh chơi ở gần chuồng gia súc, bụi cây để tránh nguy cơ bị muỗi đốt, truyền bệnh cũng là các biện pháp phòng bệnh có hiệu quả hiện nay

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Anderson WE; Roos KL (2011) Herpes Simplex Encephalitis

Medscape Reference

2 Big C, Reineck LA, Aronoff DM (2009) Viral infections of the central nervous system A case – based review Clinical overview

3 Cassady KA (2006) Antibiotic and chemotherapy Treatment volume 12 Chapter 54 Viral infections of the central nervous

system Elsevier Science

4 Choi CS; Choi YJ et al (2011) Clinical manifestations of CNS infections caused by enterovirus tye 71 Korean J Pediatr

(2011); 54 (1): 11-16

5 Gluckman SJ (2004) Causes and treatment of viral

encephalitis Up To date

6 Johnson; Stephen J Gluckman (2004) Overview of viral

infections of the RP central nervous system Up To Date

7 Steiner I, Budka H, Chaudhuri A, Koskiniemi M, Sainio K, Salonen O (2010) Viral meningoencephalitis : a review of diagnostic methods and guidelines for management

European J of Neurology (2010), 17: 999-1009

8 Vokshoor A (2010) Viral meningitis E- Medicine updated Sep

30,2010