Môn học Dược Lý học cơ bản

- r.Q tín h cạnh tranh: các thuốc có cấu trú c gần giống n hau có th ế gắn cạnh íră n h với một chất vận chuyển, chất nào có ái lực m ạnh hơn sẽ gắn được nhiều hơn.. 2.1.2., Tỷ lệ g ẳ m

Dươc lý học (pỉiarmacology) th.eo t u từ h.ọc là môn khoa học ve thuoc Nhưng để t r ánh ý nghĩa quá rộng của từ này, dược lý học chi bao ham mọi nghiên cứu về sự tương tác của các thuốc vối các hệ sinh học.

Thuốc là cac chất hoặc hợp chất có tác dụng điều t r i hoặc dự phòng bệnh

t ậ t cho con người và súc vật, hoặc dùng trọng ch ân đoản bệnh ơ lâm sang, dung

để khôi phuc điểu chinh cấc chức p hận của cơ quan

Thuốc có tliể có nguồn gốc từ ttiiỊc vât (cầy Canh, ki na, cay Ba gạc)j tư động v ật (insulin clìiết x u ất từ tu ỵ tạ n g bò, lợn), từ ỉd io ln g ^ ậ l^ im io ạ iik a o k n , tliuỷ ligân, muối vàng) hoặc là các ch ấ t ban tong hdp, tông_hđp_hoaJiọc

ph.ar macology)

Cuốn sách giáo khoa này mang tính chất dược lý y học (medical

pharmacology), viết ch.0 sinh viên trường y và thây thuôc thực hàiih, nham cung cap những S ế n thức về tác dụng của thuốc v à những vấn đê Hên quan đến điêu trị để th ầy thuốc có thể kê đơn được an toàn và hợp lý

Dừơc lý hoe luôn dựa trên những th àn h tự u mối n h ấ t của các ngành khoa học có lièn quan như sinh lý, hoá học, sinh học, di truyền học đe ngày càng

hiểu sâu về cơ chế phân tử của thuốc, giúp cho ĩíghiên éứu sản xu ât các thuốc

mối ngày cang có tính, đặc hiệu, không ngừng nâng cao hiẹu qua đieu tri

Dược lý học còn chia thành:

Dươc lức hoc (Pharmacolodynamics) nghiên cứu tác động của thuốc trê n cơ

thể sống Moi thuốc, tuỳ theo liễu dùng sẽ có tốc dụng Sốm đặc hiệu trên một

mô, một cơ quan hay một hệ thống của cơ th ể được sù dụng đe điểu t4 bệnh đưởc gọi la tác dụng chinh Ngoài ra, mỗi thuốc còn có thế có nhiều, tác dụng khac, không đưậỉ dùng để điêu trị, trá i lại còn gây phiên h à cho n g ự tt dùng tkuoc (buồn nôn, chóng mặt, đánh trống ngực ) được gọi là tác dụng ph ụ tác dung không mong muôn hay tác dụng ngoại ý T ất cả các tác dụng đó là đ o i

Neười th ầy thuốc r ấ t cần những thông tin này đê bièt cacn cnọn uụtmg

tlu o c vào cơ th e (uống, tiêm bắp, tiêm tĩn h m ạch ), sô lầ n dùng thuốc trong nơày liều lượng tìmốc tu ỳ theo từ n g trường hợp (tuổi, trạ n g th ố i bệnh, trạ n g

th á i sinh lý )

Dược zỳễ thời khắc (Chronopharmacology) nghiên cứu ả n h hưông của nhịp

sinh hoc tro n g ngày, tròng năm đến tác động của thuốc H oạt động Sinn lý cua người v à động v ạ t chịu ản h hưồng rõ rệ t củá các th ay đối của môi trương song như anh sang, nhiệt độ, độ ẩm Các h o ạt động n ày biến đổi nhịp nhàng, có chu

kỳ gọi là nĩiịp sinh học (trong ngày, trong tháng, trong năm ) Tác động cua thuốc cung co th ể th a ỹ đoi theo n h ịp này Người th ầy thuốc cần biết đễ chọn

Dươc lý d i truyền (Pharmacogenetics) nghiên cứu nhữ ng th ay đôi vê tín h

cảm th ụ của ca thê, của gia đình h aỵ chung tộc vối thuốc do nguyên n h â n di truyền Ví dụ người th iế u G6PD r ấ t dễ bị th iếu m áu ta n m áu do dùng sulfamid, thuôc chong sốt rét ngay cả vối liều đieu t r ị thông thưòng Có th ế nói dược lý

di tru y ền la môn giao th o a giữa dược lý - di tru y ền - hoá sinh v à dược động học

Dược lý cảnh giác h ạy cảnh giác thuốc (Pharmacovigilance) chuyên th u

th ập va đ án h giá m ọt cách có hệ thống các p h ản ứng độc h ạ i có liên q uan đến viêc dùng thuoc trorig cộng đồng P h ả n ứng độc h ạ i là nhữ ng p h an ứng khôn|| mông m uốn (ngoại ý) xảy r a một cách ngẫu nhiên vối các liều thuôc vân dùng đe

dự phòng, ch ẩn đủán haỵ điêu trị bệnh Phenacetin là th u ố c-h ạ sốt, p h ải 75 nam sau k h i dùng phổ biến mối p h á t hiện được tác dụng gây độc của thuôc; sau

30 năm mới th ấy được chứng suy giảm bạch cầu của amidopyrin._ _ *

n 1

hơp ly v i đieu kiện thòi ¿ a n và khủôn khổ, cuốn sẩch nay chủ yếu cung cấp những kiến thức về dược lực học, dược động học và vối một số thuốc đặc biệt, có lưu ý đến dược lý di truyền, dược lý cảnh giác

Mục tiê u của môn dược lý h-ỌC là đê sinh, viên sau k h i h.ọc xong co tlie:

- T rìn h bày và giải thích được cỢ chế tác dụng, áp dụng điều tr ị của các

- P h â n tích được tác dụng không mong m uốn và độc tín h của thuốc để biếtcách phòng v à xử trí

- Kề được các áỡn thuổc đúng nguyên tắc, đùng chuyên môn, đứng pM p lý Người th ầy thuốc nền nhớ rằng:

+ Không có thuốc nào vô hại

+ Chỉ dùng k h i th ậ t cần, h ế t sức trá n h lạm dụng thuốc

+ Không p hải thuốc đ ắt tiề n luôn, luôn là tliuôc tot ĩứiât

+ Trong qua trìn h h àn h n g h ê \th ầ y th u ố c p liả i’ luôn lụôn học hỏi để nắm được các kiên, thức dược lý của các thuổíc mối, hoặc những ÌLĨêu biêt mơi, nhưng

áp dụng mới của các thuốc cũ

Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu các quá trìn h chuyển vận của thụốc từ lúc được hấp th u vào cơ th ể cho đến k h i bị th ả i trừ hoàn toàn (Hình 1.1) Các quá trìn h đó là:

- Sự h ấp th u (Absorption)

- Sự p h ân phôi (Distribution)

- Sự chuyển hoá (Metabolism)

- Sự th ả i trừ (Elimination)

Tác dụng

Thải trừ

Hình 1.1 Sự chuyển vận cùa thuốc írong cơ thể

Để thực hiện được những quá trìn h này, thuốc phải vượt qua các m àng t ế bào Vì thế, trưổc khi ngh iên cứu 4 quá trìn h này, cần nhắc lại các ctí chế vận chuyển thuốc qua m àng sin h học và các đặc tính, lý h.oá của thuốc và m àng sinh học có ảnh hưỏng đến các quá trĩn h v ận chuyển đó

10

CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC

QUA MÀNG SÍNH HỌC

1 ĐẶC TÍNH LÝ HOÁ CỦA THUỐC

- Thuốc là các p hân tử thường có trọng lượng phân tử P M < 600 Chúng đều là các acid hoặc các base yếu

- Kích thưóc phân tử của thuốc có thể thay đổi từ rấ t nhỏ (PM =7 nB.ư ion lithi) cho tới rấ t lốn (như alteplase- tPA - là protein có PM = 59.050) Tuy nììiên, đa số’ có PM từ 100 - 1000 Để gắn "khít" vào một loại receptor, phân tử tìiuôc

cần đạt được một kích cổ duy n h ất đủ vối kích thước của receptor đặc hiệu để

thuôc không gắn được vào các receptor khác (mang tín h chọn lọc) Kinh ngìđệm cho thấy P-M nhỏ n h at phải đạt khoảng 100 và không quá 1000, vì lốn quá th ì không qua dược các màng sinh, học để tối nơi tác dụng

Một s ố thuốc là acid yếụ: là một phân tử tru n g tín h có th ể pliân ly th u ận

nghịch, th àn h một aníon (điện tích âm) và một proton (H+)

C8H70 2C 0H o C8H 70 2C 0 0 ‘ + H+

Aspirin tru n g tính A spirin anion Proton

Một s ố thuốc là base yếu: là một phân tử tru n g tính có th ể tạo thành một

cation (điện tích dương) bằng cách kết hợp vốị một proton (H+)

Vì vậy để được hấp th u vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có một tỉ lệ

ta n trong nưốc/ ta n trong mỡ thích hợp

- Các p hân tử thuốc còn được đặc trưng bồi hằng số p hân ly pKa

pKa được suy ra từ phương trìn h Henderson - Hasselbaãh:

Dạng ion hoá

pH = pKa + log

-D ạng không ion hoá

Nồng độ p ầâ n tửr.Ka ■" pH + log ——— -

Nồng độ ionCho một base:

Nồng độ ion

Nồng độ phân tử

K là hằn g s ố p h â n ly của một acid; pK a = - logK

pK a d ù n g cho cả acid và base.

Một acid h ữ u cơ có pK a th ấp là m ột acid m ạnh và ngược lại Một base có

pK a th ấ p là m ột base yếu, và ngược lại

Nói môt cách khác, k h i một thuốc có hằng số pKa bằng vối pH c ủ ạ m ô i trường th i 50% thuốc có ỏ dạng ion hoá (không khuếch tá n được qua màng) và

50% ở dạng không có ion hoa (có th ể khuếch tá n được) Vì k h i đó, nồng độ p h ân

o Dễ ta n trong dịch tiêu hoá (tan trong míốc)

® T an được trong mỡ của m àng tê bàoế

2 ¥ẬM CHUYỂN THUỐC BẰN G CÁCH LỌ C

Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (100-200% tan được trong nước

như ng không ta n được trong mổ sẽ chui qua các ống dẫn (d= 4 - 40 Ả) của m àng sinh học do sự chênh lệch áp lực tầu ỷ tĩnh, ố n g dẫn của mao m ạch cơ v ân có đường kính là 30Â, của mao mạch là 7 - 9Â, vì th ế nhiều thuốc không vào được

th ầ n kinh tru n g ương

Những p h ân tủ thuốc ta n được trong nư.óc/mổ sẽ chuyển q u a m àng từ nơi

có nồng độ cao sang nơi có nông độ thâp

Điều H ận cùa sự khuếch tán thụ động là thuổb ít bị ion họá ™ có

cao ẳ be mặt màng Chất Ịon hoá sẽ dễ tan trong nưâc, còn chất không ion hoả

sẽ ta n được trong mõ và dễ hấp th u qua màng

Sự khuếch tá n của acid và base yếu phụ thuộc vào h ằn g số p hân iy pKa

của thuốc và pH của môi trường

Ch.o m ột scid:

Till dụ: khi uống một thuốc là acid yêu, cójpỉ£a — 4-, môi írừòiig dạ ũày cố

pH = 1 và môi trường huyết tương có pH = 7 (Hình 1.2)

Môi trựờng huyếỉ tương

Vì chỉ phần không ion h-Oắ và có nồng độ cao mối kĩiuêch tá n được qua

m àng cho nên acid này sẽ chuyển từ dạ dày sang m áu và được hấp thu

Trị số pKa của một số' thuốc là acid yếu và base yêu đũọc gh.1 ơ bang 1Ể1

Nên nhố rằng base có pKa cao là base m anh và acid có pKa cao là acid yêuề

Bảng 1.1 Trị số pKa của một số thuốc là acid và base yếu

(ở nhiệt độ 25°C)

Sự ion hoá của thuốc còn phụ thuộc vào pH môi trường

Bảng 1 2 Ảnh hưởng của pH đến sự lon hoá của acỉd salỉcylỉc có pKa - 3

Thí dụ phénobarbital (Luminal, Gardenal) ià một acid yếu có pKa = 7,2; nưóc tiểu binh thường có p è cũng bằng 7,2 n ên phénobarbital bị ion hoá 50% Khi n ân g pH của nưốc tiểu lên 8, độ ion hoá của thuôc sẽ là 86%, do đo thuoc không th ấ m được vào tế bào Điều này đã đước dùng trong điêu tri ngộ đọc phénobarbital: truyền dung địch N aH C 03 1,4% đê base hoậ nưốc tiêu, thuôc se

bị tăn g th ả i trừ

Đối vói m ột chất khí (thí dụ thuốc mê bay hơi), sự khuyếch tá n từ không khí p h ế n ang vào m áu phụ thuộc vào áp lực riêng p h ân cua chát khí gay me co trong không k h í thở vào và đô h.oà tà n cua klií gs.y 216 tiong mau

4 VẬN CHUYỂM TÍCH c ự c

Vận chuyển tích, cực là sự tải th.uốc từ bên này sang b©n ỈQ3 mang sinh, học nhò một "chất vận chuyển" (carrier) đậc hiệu có sẵn trong màng sinh ÌLỌC

o Đặc điểm của sự vận chuyền này ỉà:

- Có tín h bão hoà: do số lượng chất vận chuyển, này có kạn.

- Có tính, đặc hiệu: mỗi chất vận chuyển chi tạo phức vối vài chất có cấu trúc đặc hiệu vổi nó

- r.Q tín h cạnh tranh: các thuốc có cấu trú c gần giống n hau có th ế gắn

cạnh íră n h với một chất vận chuyển, chất nào có ái lực m ạnh hơn sẽ gắn được nhiều hơn

- Có th ể bị ức chế: một số thuốc (như actinomycin D) làm chất vận chuyển

giảm k h ả n ăng gạn thuốc để vận chuyển

o H ìn h thức vận chuyển: cố hai cách

- V ân chuyển th u ậ n lợi: đi kèm theo chất vận chuyển lại có cả sự chệnh lệch bậc th a n g nồng độ, vì vạy sự chuyển này không cần năng lượng T hí dụ vận chuyển glucose, pyramidon

14

— Váfi cbuyển tích ciic thu đông", là vận cỉiuyên 02 ĩigùđc 'bạc^xỉiaĩĩg iiQij-K

đô từ nơi co nồng độ thấp sang nơi cố' nồng độ cao hơn V ì vậy đòi hỏi pliảí c ^

nang lượng đước cung cấp do ÁTP thuỷ pỉiân» thường được gọi là các bơm thi

dụ sự v ậ n cliuyển của N a+, K+ Ca44', I acid amin

APT

Khuếch tản thụ động

Lọc qua ống dẫn

Vận chuyển thuận lợi

Năng lượng

Vận chuyển tích cực

c: nồng độ thấp T:íhuốc C: nồng độ cao V: chất vận chuyểnHình 1.3 Các cách vận chuyển thuốG qua màng sểmh học

CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC ■

Hấp th u là sự vận chuyển tÌLUÔc từ nơị dùng thuốc (uống, tiêm) vào máu rôi

đi khap cơ the, tối nơi tác dụng Như vậy sự hấp th u sẽ phụ thuộc vào:

- Độ hoà ta n của thuốc Thuốc dùng dưối dạng dung dịch nưổc dê h ấp th uhơn dạng dầu, dịch treo hoặc dạng cứng

- Độ pH tại chỗ hấp th u vì có ảnh hưỗng đến độ ion hoá và độ hoà ta n của thuốc

- Nồng độ.của thuốc Nồĩig độ càng caó h ấp th u càng nhanlĩ

- T uần hoàn tạ i vùng hấp thu: càng nhiều mạch, hấp th u càng nhanh

- Diện tícK vùng hấp thu Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lốn, hấp th u nhanh

Từ nhữ ng yếu tô" đó cho thấy đường đưa thuốc vào cơ th ể sẽ có anh hưởng

lốn đến sư h ấp thu Ngoại trừ đường tiêm tĩn h mạch, trong quá trìn h hâp th u vào vong tu ầ n hoàn, m ột p h ần thuốc sẽ bị p há huỷ do các enzym của đường tiêu hoa, của tế bào ruột v ằ đặc biệt là ỏ gan, ndi có ái lực vối nhiêu th u o e^P n an

thuốc bi phá huỷ trưốc khi vàọ vòng tu ầ n hoàn được gọi là chuyên hoa do hap

th u haỳ chuyên hoá qua ga n lần thứ n h ấ t (first pass metabolism) vì thưòng là uống thuốc P h ầ n vào được tu ầ n hoàn mới p h á t h u ỵ tác dụng dược ly, được gọi

là sinh khả d ụ n g (bioavailability) của thuốc (xin xem d phân sau).

Sau đây sẽ điểm qua các đưòng dùng thuốc thông thướng và các đặc điêm của chúng

l ếl Q u a đ ư ờ n g tiê u h o á

t i u điểm là dễ dùng vì là đũòiìg h.âp tb.il tự ĩiiuen

Nhược điểm là bị các enzym tiêu koá pM lauỷ hoặc tìiuốc tạo phức vối thức ăn làm chạm hấp thu Đôi khi thuọc kích thích niềm mạc tiêu hoá5 gây viêm loét

1.1.í Q u a n iê m m a c m iên g : th u ố c n g ậ m đ ư ớ i ỉươi

+i,,,An tròn fViẳnơ tíiầ n hoàn- n ê n k lìô ĩig bị dịch VỊ pìia ỉiu y , k iio n g

- Thuốc m ang *mỵn bậc 4 sẽ bị ion ầoá mạnh nên khó 'hấp'tầu, tầ í đụ các

- Các anion sulíat (S042-) không được hấp thu: M gS04, N a2SỌ4 cM có tác

1,1,3'-Thuốc đ ặ t trự c trà n g

Khi không dùng đưồng uống được (do nôn, do hôn mê, hoặc ỏ trẻ em) th ì có dạng thuốc đặt vào hậu' mon Không bị enzym tiêu hoá phá ầuỷ, khoảng 50% thuoc hấp th u qua trực tràn g sẽ qua gan, chịu' chuýển hoá ban đầu

Nhược điểm là hấp th u không hoàn toàn và có th ể gây kích ứng niêm mạc

d em bap được vì lòng mạcli í t nhạy cảm và m áu p ầ a loãng timốc n ầ a n ỉi nêu

Thuoc ta n trong dầu, thuốc làm k ết tủ a cấc th à n h phần của m áu haythuốc lam ta n hồng eau đều không được tiêm vào mạch máu,

1.3 T h u ố c d ù n g n g o à i

- Thấm qua niêm mạc: thuốc có thể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng,

âm đạo, bang quang để áiế|u tr ị tại chỗ Đôi khi, do thuốc thấm nhanh, lạ itrự c tiep vào máu, khống bị các enzym phá kuỷ trong qixá trìn h hấp th u nên vân cổ tác dụng toàn thân: AÌ)H dạng bột xông mũi; thuốc tê (Mocain, cocain) bôi tại chỗ, có thể hấp th u , gây độc toàn thân

- Qua da: ít thuốc có th ể thấm qua được da lành Các thuốc díuig ngoài

(thuốc mổ, thuốc xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông tạ i chỗ đế sát khuân, chôngTuy nhiên, k h i da bị tổn thương, viêm nhiễm," bỏng thuốc có tliể được

Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc dãn -mạch tại chỗ, dùng phương pháp điện di ion (iontophoresis) đệu làm tăng ngấm thuốc qua da.

H iện có loại th u ố c cao d án mối, làm giải phóng th u ố c cỊiậm vằ đề«

q u a da, duy t r ì được lượng thuốc ổn đ ịn h tro n g m áu: cao d á n scopolam ĩn, estro g en , n itr it

D a trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có lốp sừng mỏng mánh,, tịn h th ấ m m anh, dễ bị kích ứng cho n ên cần th ậ n trọng k h i sử dụng, h ạ n chế diện tích bôi thuốc

- Thuốc nhỏ m ắt: chủ yếu là tác dụng tạ i chỗ, Khi thuốc chảy qua Ống

m ũi - lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc cố th ể được hấp th u trự c tiếp vào máụ, gây tác dụng không mong muốn

1.4 C ác đ ư ờ n g k h á c

- Q ua phổi: các chất k h í và các chất bay hơi có th ể được hấp th u qua các t ế bào biểu mo p h ế nang, niêm mạc, đưòng hô hấp Vì phoi có diện tích rộng (80 - 100m2) nên hấp th u nhanh Đây là đường hap tỉm và ih ải trừ chính của thuốc gây mê dạng hơi Sự hấp th u ph ụ thuộc vào nồng độ thuốc mê trong không k h ỉ thô vao, sự thông k h í hô hạp, độ hòà ta n của thuốc mê trong m áu (hay hệ số’ p h ân ly máu: k h í X)

Một số thuốc có th ể dùng đưối dạng ph u n sương để điều tr ị tạ i chỗ (hen

p h ế quản)

- Tiếm tu ỷ sống: thương tiêm vào khoang dưối lih ện hoặc ngoài m àng cứng để gây tê vùng th ấp (chi dưối, khung chậu) bằng dung dịch có tỉ trọng cao hơn dich nẳo tu ỷ (hyperbaric solution)

S au k h i được hấp th u vào m áu, một pliần thuốc sẽ gắn vào protein của huyết tương (các protein trong t ế bào cũng gắn thuốc), p hần thuốc tự do không gắn vào protein sẽ qua được th à n h mạch để chuyển vào cắc mô, vào nơi tác dụng (các receptor), vào mô dự trữ , hoặc bị chuyển hoá rồi th ả i trừ (Hình 1 1 ) Giữa nồng độ thuốc tự do (T) và phức ỉiỢp protein - thuốc (p - T) luôn có sự cấn bằng động: T + P - T

Q uá trìn h p h ân phốỉ phụ thuộc n iiilu vào tu ầ n hoàn khu, vực Tuỳ theo sự tưới má.Uị thường chia cổ th ể th à n h 3 gian (Hình 1,4)

Cơ quan đựợc tưới máu

nhiều: tim, thận, gan,

Hình 1.4= Hệ phân phối thuốc ba gian

H ai loại yếu tố có ảnh hưỏng đến sự phân phối thuốc troiag cơ thể:

- Về phía cơ thể: tín h chất m àng tế bào, màng mao mạch, số lượng vị trí gắn thuốc v à pH của môi trưòng

- Về phía thuốc: trọng lượng phân tử, tỉ lệ ta n trong nước và trong-lipid, tính, acid hay base, độ ion hoá, ái ỉực củá thuốc vối receptor,

2ẵl S ự g ắ n th u ố c v ào p ro te in h u y ế t tư ơ n g

2 1 1 Vị tr í gắn: phần lốn thuốc gắn vào albumin huyết tương (các tìniổc là acid

yêu) hoặc vào glolulin (các thuốc là base yếu) theo cách gận thuận nghịch

2.1.2., Tỷ lệ g ẳ m tuỳ theo ái lực của từng loại thuấỉ vối protein huyết tương (bảng 1.3)ẻ

Bảng 1.3, Tỉ lệ gắn thuốc vào protein huyếí tương

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương phụ thuộc vào 3 yếu tố:

— Số" lượng vị trí gắn thuốc trê n protein huyết tươngẵ

— Nồng độ phân tử của các protein gắn thuốc

— H ằng số gắn thuốc hoặc hằng sei ái lực gắn thuốc

Bảng 1.4 tóm tắ t các đặc tín h của 2 loại thuốc (acid yếu, base yếu) k h i gắn vào protein huyết tương

Bảng 1=4 Các đặc tính của hai loại thuốc (acid yếu, base yếu)

Số lượng vị trí gắn (trên albumin) ít(<4) Nhiều (>30)

2 1 3 Ý n g h ĩ a c ủ a v iệ c g ắ n th u ẩ e v à c p r o t e ỉ n h u y ế t iự ổ n g

- Làm dễ hấp thu, chậm th ả i trừ vì protein m áu cao nên tạ i nơi hấp tìm ,

thuốc sẽ được kéo nhanh, vào mạch

- P rotein h u y ết tương là chấx đệm là kho dự trữ thuốc, sau k hi gắn thuốc,

sẽ giải phóng từ từ thuốc r a dạng tự do và clii có dạng tự do mối qua được các

m àng sin h học để p h át huy tác dụng dược lý

- Nồng độ thuốc tự do trong huyết tương và ngoài dịch khe luôn ỏ trạn g

th á i cân bang, k h i n ồ n g đ ộ thuốc ở dich khe giảm, thuốc ố huyết tương sẽ đi ra,

protein gắn thuốc sẽ n h ả thuốc để giữ cân băng

- N hiều thuốc có th ể cùng gắn vào một vị trí của protein huyết tương, gây

ra sư t r àn h chấp, phụ thuộc vào ái lực của thuốc Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ

tan g tac dụng, co th ể 'gây độc Thí dụ trê n ngưòi đang dùng tolbutam id đế điều

trị đái tháo đưòng, nay vì đau khốp, đùng thềm Phenylbutazon, phenylbutazon

se đẩy tolbutanid r a dạng tự do, gây ầ ạ đường hu y ết đột ngột

Có k h i thuốc đẩy cả ch.ất nội sinh, gây tình, trạ n g nhiêm đọc chạt nọi sinliỆ

silicylat đẩy bilirùbin; sulfam id h ạ đường huyết đây insulin r a khoi VỊ tr i gan

vối protein

- Trong điều tri, lúc đầú dùng liêu tấ n công đê bão b.oa cac VỊ trĩ gan, sau

đó cho liều duy trì để ổn định tác dụng

- Trong các trưòng hợp bệnh lý làm tăng - giảm lượng protein huyết tương

(như suy dm h dưõng, xớ gan, th ậ n hư, ngưòi già ), cần hiệu chinh liều thuốc

2c2 o S ự p h â n p h ô i lạ i

Thương gặp với các thuốc ta n nhiều trong mõ, có tác đụng trê n th ầ n kinh,

tru n g ương v à dùng thuốc theo điỉòng tmh mạch iíií dụ đien ỉnĩih cua lĩiẹĩi

tượng này là gây mê bằng thioperìtal; một thuốc ta n nhiêu trong mơ Vì naọ

được tưối m áu nhiều, nồng độ tliuốc đ ạt được tối đa trong não r â t nhanh K hi

ngừng tiêm, nồng độ thiopental trong huyết tương giảm n h an h vì thuốc khiiếeh

ta n vao các mô, đặc'biệt là mô mõ Nồng độ thuốc trong não giảm theo nông độ

thụốc.trong h uyếtẳ tương Vì vậy khởi mê nhanh, như ng tác dụng mê không lâu

Khi cho các liều thuốc bổ sung đế duy tr ì mêj tliuôc càng tích, luy nỉiieu ơ mo

mỡ Từ đây thuổc lại được giải phóng lại vào m áu đê tối ĩìão k h i đã ngưng cho

thuốc, iàm cho tác đụĩig của thuốc trỗ ĩiêĩĩ kéo dài.

2.3 C ác p h â n p h ô i đ ặ c b iệ

t-2.3.1o V ậ n c h u y ể n th u ố c và o th ầ n k ỉ n h tr u n g ư ơ n g

2 3.1.1 Phương thức vận chuyển: thuốc phải vượt qua ba hàng rào

— Từ mao mạch não vào mô th ầ n kinh (hàng rào máư - não): thuốc ta n nhiều trong lipid th ì dễ thấm , thuốc ta n trong nưổc r ấ t khó vượt qua vĩ các tế

bào th ầ n kinh đệm (tế bào hình sau) nằm lấ t sát nhau, ngay tại màng ciáy5 ngoài nội mô mao mạch.

- Từ đầm rối màng vào dịch não tuỷ (hàng rào máu - màng não hoặc máu - dịch não túỷ): giống như hàng rào trên; thuốc cân tan Eiạiìh trong kpiCL

- Từ dịch não tuỷ vào mô th ầ n kinh (hàng rào dịch não tuỷ - nãọ), thực hiện.bằng khuếch tá n th ụ động

Các yếu tố quyết đinh tốc độ vận eliuyềĩi thuôc vào dịch, não tuý va nao tiu

cũ n g giống như nguyên tắc thấm qua màng sinh học, đó là:

+ Mức độ gắn thuốc vào protein huyết tương

+ Mức độ ion hoá của phần thuốc tự do (phụ thuộc vào pH và pKa)

+ Hệ số phân bố lipid/nưốc của phần thuốc tự do không ion hoá (độ tan trong lipiđ)

Thuốc ra khỏi dịéh não tuỷ được thực hiện một phân bơi cơ cliê vận cliuyeix tích cực trong đám rốì màng mạch (một hệ thống vận chuyên tích cực cho cac acid yếu và một hệ thống khác cho các base yếu) Từ não, th.úôc ra tlieo cơ che khuếcầ tá n th ụ động, phụ thuộc chủ yếu vào độ ta n trong lipid của thúốc •

H àng rào máu - não còn pỉru tỉiuôc vào lứa tuôi và vào trạ n g th.ai bẹnh ly;

ở trẻ sơ sinh vặ trẻ nhỏ, lương myelin cồn ítj câu trúc ' h ang rao cọn chưa đu

"chặt chẽ" nên thuốc d l khuếch tá n được vào não Penicilin không qua được

m àng não bình thưòixg, nhưng khi màng não bị viêm, penicilin và nhiều thuốc khác có th ể qua được

H àng rào máu - não mang t ín h chất một ỉiàng rào lipid kỈLÔĩig có ông dân,

vì vậy, đối vối những chất ta n m ạnh trong lipiđ, coi như không có hàng rao Mọt

số vùng nhỏ của não ĩihư các n h ân bên cua vùĩìg điỉơi đoi, san nao tỉì&t IV, tuyến tùng và thuỳ sau tuyến yên cũng không có hàng rào

2.3.1.2 Kết quả của sự vận chuyển

- Các thuốc ta n nhiều trong mỡ sẽ thấm rấ t n h an h vào não, nhưng lại không ồ lại được lâu (xin xem "sự phân phối lại")

Thuốc bị ion hoá nỊáêu, khó ta n trong mỡ, khó th ấm vào th ầ n kinh trung ương: atropin sulíat mang am in bậc 3, ít ÌOĨ1 hoá, vào được TKTỨ; con atropm

m ethyl bromid mang am in bậc 4, ion hoá mạnli, không vào được TKTU

- Có thể thay đổi sự phân phối thuốc giữa huyết tưdng và não bằng thay đổi pH của huyết tương: trong điều trị ngộ độc phenobarbital, truyền NaHCOg

để nâng pH của m áu (7,6) vượt lên trên pH của dịch não tu ỷ (7,3), làm cho nông

độ dạng ion lioá trong huyết tướng của phenobarbital tă n g cao, nong đọ dạng

không ion hoấ giảm thấp sẽ kéo dạng không ion hoá cua thuoc từ dich nao tuy

vào máu

5? 2 o¥ V ậ n c h u y ể n t h u ế e q u a r a u t h a i

2.3.2.1 Phương thức

Mao mach-.của th a i n h i (rau thai) nằm taong nhung mao được n húng trong

S ỉ ẵ

1 Các thuốc ta n trong m3 sẽ khuếch tá n th ụ động: thuốc mê dạng hdi(protoxyd nitơ, halothan, cyclopropan), thiopental

- V ận chuyển tích cực: các acid amin, cầc ion Ca2+, Mg2*

- Ẩm bào (pinocytosis) vối các giọt h u y ết tương, của mẹ

/J „

■ạ s i ; ^ n U Ĩ i r j i I l i y a B i; l i y j 'U 'W^ys 6VẼy 'Tr-'IKii'of5,

3 X M ục ứicìa c:ủa c h u y ể n lio á th u ố c

Mục đícli • của • chuyển hoấ thuốc Ịà để th ải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi Cu thể N hưng như ta đã biết, thuốc là những phân tử ta n áưđe trong md, không được ion hoá, dễ th ấ m qua m àng t ế bào, gắn vào p ro tein h u y ê t tương và giữ

l ạ i ’tro n g cơ th ể M uốn th ả i trừ , cơ th ể p h ải chuyển hoá những thuốc này

sao cho chúng trô th à nh các phức ỉidp có cực, dê bị ion h.oấj do đó ít tctĩi trong ĩĩid, khó g ắ n vào protein, khó ỉhãìU vào t ế bào, v à vì tuế, tan hơn ớ

tro n g nưốc, dễ bị th ả i tr ừ (qua th ậ n , qua plìân) N ếu không có các q u á-trìn h sin h chuyển hoá, m ột scí thuốc r ấ t dễ ta n tro n g mõ (như pentothal) có th ê bị giữ lạ i tro n g cơ th ể hdn 100 nãm

3o2 N ơi c h u y ể n h o á v à các en z y m c h ín h x ú c tá c ch o c h u y ê n h o á

- Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase ắ

- H uyết thanh: esterase

- Phổi: oxydase

- Vi k huẩn ruột: reductase, decarboxylase

- Hệ th ầ n kinh tru n g ương: monoamin oxydase, decarboxylase

- Gan*, ià nơi chuyển lioá chính, cliứa i!ầu hết các ensym tỉtanì gia chuyên hoá thuốc, sẽ trìn h bày ỏ dưối đây

Hành i 5 Cốc phản ứng chuyển hoá thuốc được phân làm 2 pha

M ột chất A được đưa vào cơ th ể sẽ đi theo một hoặc các con đường sau:

- Đưđc hấp thu và thải trữ không biến đổi: bromid, lithimn, saccharm

- Được chuyển hoá thành chất B (pha I), rồi chất c (plia DỊ) và thai trừ

- Chuyển hoá th à n h chất D (pha lĩ) rồi th ẳ i trừ

C hất A'CÓ thể có hoặc'không có hoạt tính, sinh ra 'c h ấ t B không có hoặc có hoạt t ín h C hất c và D luôn là chất không có hoạt tín h sinh học Một chất mẹ Á

có thể sinh ra nhiều chất chuyển hoá loại B hoặc c (Hmh 1.5)

(có h o ạt tính)

— ^ (còn hoạt tính)

Thuỷ p h ân Chalin + A.acetic

-—— - :— > (m ất h õ ạ t tính)Các p h ả n ứng chính ỏ pha này gồm:

- P h ả n ứng oxy hoá: là ph ản ứng r ấ t thường gặp, được xúc tác bôi các enzym của microsom gan, đặc biệt lạ hem ọprotein, cytọchroni P450

- P hản ứng thuỷ phân do các enzym esterase, aniidase, protease.; Ngoài gan, huyết thạnh và các mo ¿ á c (phổi, tiiậnẳ ) cũng có các enzym này

- P h ả n ứng khử

3.3.1.1 P hản ứng oxy hoá

Đây là p h ả n ứng phổ biến nhất; được xức tác bôi các enzym oxy hoá (mixed

- function oxydase enzym system - mfO) có n h iều trong microsom gan, đạc biẹt

là họ enzym cytochrom P 45„ (cyt -P45ọ), là các protein m à n g có chứa hem (ầemoprotein) ¿ u tr ú ỏ lưới nội bào n h ẵ n của tế bào gan và vài mô khác Trong

cơ th e ngựòi h iện đã th ấy có tối 12 typ cytochrom P 450- P hản ũng oxy hoá loại này đòi hỏi NADPH và 0 2theo pháo đồ sau:

P h ả n ứng được thực hiện theo nhiều bưốc:

1 Cơ chất (thuốc, RH) phản ứng vối dạng oxy hoá của Cyt - P 450 (Fe3+) tạo

th à n h phức hợp RH - P450 (Fe3+)

24

3 Sau đó, Dỉiức hợp E.H - P450-(Fé2") pĩiảii ứng vối một pliẫ-ii tử oxy và i ế/

electron thứ 2 từ NADPH để tạo th ần h phứchợp ọxy hoạt hoá:

4 Cuối cùng,- X nguyên tử oxy được giải pkóng, tạo H 2G Con nguyền tử

oxy thứ 2 sẽ oxy hoá cơ chất (thuộc): RH —> ROH, và Cỵt - p450 được tái tạo .Quá trìn h phản ứng được tórạ tắ t ỏ sớ đề sạn: (Hình 1.6) ;

B ề n § 1.5 Các phản ứng chính trcng chuyển hoá thuốc ò ỵ h a I

dapson Diazepam, amphetamin, Khử amin

C ác amid R C O N H R ! R C O O H + RiNHz - Procainamid,

lidocain.

Indomethacin

26

Các p h ản ứng ỏ pha II đều là các p hản ứng liên hợp: một pỉiấxi tử nội sinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép vối một nhóm ỈỊOấ hoe của thuốc để tao tliànb các pliức liơp ta n ĩĩiạnh trong Ĩ1ƯƠC Tliong tb-tíơng các pìiản ứng ỏ pha I sẽ tạo th.àn.h các ĩihórn chức cân th iet cb.0 CSC pỉian tíng.ơ pha II, đó là các nhóm - OH, -COOH, -NH2, -SH ẵ

Các phản ứng cliừứi: là các pliảĩi ứng liên liợp VỔ1 acid glucoroBic, acid sulfuric, acid amiĩi (chủ yếu là glycữì), phan ứng acetyl nietỉiyl lioa (bạng

1 6) Các phản ứĩìg này đòi hỏi ìiăĩig ỉươĩig và cơ chẵt ĨIỌI siĩih, đo la đạc đieni

của pha IX

'ảng 1.6 Các phản ứng chính trong chuyển hoá thuốc ỏ pha tl

Loại phản ứng Cd chat raoi

sinh

Enzym chuyển, (vị trí)

Phenol, alcol,

acid carboxyỉic,

Sulfonamid

Morphin, diazepam, digitoxin, acetaminophen, suifathiazoi

Glutathion - hợp Glutathion GSH- S-transferase

(dịch bào tương, microsorh)

Epoxid, nhóm nitơ

hydroxylamin

Acid ethacrynic bromobenzen

Glycin - hợp Glycin Acyi - CoA

transferase (ty thể)

Dẩn xuất acy! - CoA của acid carboxylic

Acid salicylic, a.benzoic,

a nicotinic,

a choiic Sulfo - hợp Phosphoadenosyl

phosphosulfat

Sulfotransferase (dịch bào tương)

Phenol, alcol, các amin.vòng thơm

Estron, anilin, methyldopa, 3-OH cumarin, acetaminophen Methyl - hoá S - adenosy!

methiönin

Transmethylase (dịch bào tương)

Catecholamin, phenol amin, histamin

Dopamin, adrenalin, pyridin, histamin

Acetyl - hoá Acetyl - CoA N - acetyỉtransfẹras€

(dịch bào tưdng)

ì C á c amin Sulfonamid,

isoniazid, clonazepam, dapson.

■ Ngoài ra, c ô m ị t B ố t t a ồ e h o ặ n ' í o ắ n k h ô n g b ĩ : £chất có cực cao S ư acid, base m ạnh), không thấm

chuyển tyoá k h ác nhau

3.4.:C á c y ế ụ t ố l à r a t h a ỵ đ ổ i t ố c đ ộ c Ịr ó y ể n h o á t h u ố c

3.4.1 T u ổ i

- Trẻ sơ sinh th iế u nhiều enzym chuyển họá thuốc

ỏ người çao tuổi, enzym cung bị lãô hoá

Keo um tai; u.ụ.ixg - */

- Isoniazid (INH) bị m ất tác dụng do acetyl hoá Trong một nghiên cứu,

- Ngưòi th iế u glucose 6 phosphat dehydrogense (C O T I sẽ dễ bị thiếu m áu

ta n m áu k h i dung phẹnăcetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulíamid

n ^ Ç V^TÎ Ịif?Ị

ỉéằqtoÓ* AÜa ir<* »¡’¿¡¿■Lrif-i- i —”

- C hất gây cảm ứng enzym chuyển hoá: có tác dụng làm tă n g sinh cáo enzym ỏm icrosom gan, làm tăn g h o ạt tín h các enzym này

Thí du: phénobarbital, meprobamat, clộrprom azin, p h e n j^ ü ta z o n , và

h0ặc T r a n l ^ c i f nhungT huocT ^ai Ị r r chuýển hoá tn à r A tó hoạt tín h("tiền thuốc"), klii dùng chung vối những thuốc gây cam

(paratbion —> paraoson)

28

'Như phần trên đã trìn h bày, sự vận chuyển hay số’ phận của thuốc trong

cơ thể gồm 4 quá trìnỉi: hấp thu, phân phối, chuyển hoá và th ải trừ (absorption distribution, metabolism và elimination - ADME) Các quá-trình nàỵ được phản

ánh qua các thông số’ dược động học, trong đó 4 thông số có ý nghĩa nhiều cho

Thường gọi là diện tích dưới đường cong (Area Uiĩder the Curve - AUC).

1.1 K h á i n iê m ■

Sau khi đưa thuốc vào cơ th ể (tiêm, uống), m áu được lấy ỗ các thời điểm khác n h au để xác định ĩìồng độ thuốc trong ỉm yết tương (Cp), ta có được đồ thị (đường biểu diễn, đường cong) về sự thay đổi của Cp theo tliời gian t (hình 1.7)ẳ

N ổỉig ổộ /ỊC đ ộ c tối thiểu

Hỉnh 1.7 Sự biến đổi nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp) theo thòi gian (t)

Diện tích dưối đường cong (AUC) biểu th ị lượng thuốc được h ấp th u vào

vòng tu ầ n hoàn

AUC tu y gọi ỉà diện tích như ng không tín h bằng cm2 m à biểu th ị bằng

mg/L h hoặc ng/ mL-li vì trục tu n g tín h theo đớn vị mg/L Hoặc ịilm h và trục

hoành là giò (h)

N hư vây AUC ph ụ thuộc vào đường dùng thuốc, vào sự tương tác thuoc,

vào yeu tố ca thể, và đặc biệt ià vào ch ất lượng của dạng bào chế

AUC của 2 dạng thuốc có th ể bằng nhau, nhưng nồng độ đỉnh v à thòi gian

đỉnh CO thể khác nhau, do tỉ lệ và tốc độ h ấp th u kháo nhau

Từ AUG d ẫn đến k ầ á i niệm về sinh khả dụng của tầuốẹ.

1.2 S in h k h ả d ụ n g (B io a v a ila b ility )

Sinh k h ả dụng (F) là tỉ lệ lượng thuốc vào được vòng tu ầ n hoàn ỏ dạng còn

hoạt tính, so vối liều đã dùng

N ếu thuốc đưa vào theo đưòng tiêm tìn h mạch, to àn bộ h o ạt chất vào được

vòng, tu ầ n hoan, dó đố F = 1 N ếu thuốc đưa vào cd th ể bằng các A A g r U Ị á e ử i

trìn h Hấn th u vào m áu, F sẽ luôn < 1 luôn có một lượng W1UOV ũĩax cu xruxië n— 1 - t

Bm h k h ả dụng được s é t trê n h a i mặt:

o v ề m ặt định lượng, ta p h ân biệt:

- S in h khả dụ n g tuyết đổi: là tỉ lệ giữa AUC của dạng thuốc dùng ngoM

đưòng tĩn h m ạch (uống, tiêm dưới da ) vối AUC của dạng tiêm tin h mạch của cùng một loại thuốc, cùng một liêu thuốc:

ÀUC uổng, tđd

F =

AƯG Mê ra TM

F luôn luôn < 1

- S in h khả dụng tương đ ấ t là tỷ lệ EO sánh giữa 2 giá trị AUC của cùng

một thuốc, cùng đưa qua đưòng uống, nhưng của 2 dạng khác nhau (viên nén, viện sủi) hoặc cua 2 hang thuốc (dạng thuốc th ử và dạng thuốc chuân):

AUC thuốc thử F' = - - ;AUC thuốc chuẩn

+ Khi thay đổi cấu trúc hoá học, có thể làm F th ay đổi:

Ampicilin có F = 40%

Amoxicilin (gắn thêm nhóm OH) có F = 90%

Bacampicilin là một ester của ampicilin, không có tín h kháng sinh, ở tế bào th à n h ruột, nó được th u ỷ phân, giải phổng ampicilin và sinh k h ả dụng Ịà 90% trong hệ tĩnh mạch cửa (bacampicilin là một tiền, thuốc)

Sultamicilin là ester kép của ampicilin và sulbactam Dưới dạng này, cả hai chết có sinh k h ả dụng là 85%, trong khi ỏ dạng hoạt tín h th ì sinh khả dụng

của ampicilin chỉ là 40% và cua sulbactam clii la 10 /().

Đôi khi vì thuốc qua gan lại được chuyển ho.ấ th à n h chất chuyển hoá (metabolite) có hoạt tín h nên tuy sinh khả dụng của đưòng uống là th ấp nhưng tác dụng lại không kém đường tiêm tĩn h mạch Thí dụ propranolol có sinh khả dụng theo đường uống là 30%, nhưng ỏ gan nó được chuyển hoá th à n h 4 ■ OH propranolol vẫn có hoạt tính, như propranolol

+ Còn dùng khái niệm tương đương $inh học (bioequivalence) để chỉ h ai

chất hay 2 dạng bào chế của cùng một sản phẩm có cùng một sinh k h ả dụng và

cù n g một dạng nồng độ huyết tương theo thời gian

1.3 M ột s ố ý n g h ĩa lâ m sà n g

S ự chuyển hoá thuốc qua gan lần th ứ nhất háy chuyển hoá trúâc khi vào

tu ần hoàn (first pass metabolism): là tỷ lệ phần trăm thuốc bị loại trừ dọ

chuyển hoá trước khi vào đại tu ầ n hoàn từ nơi tiếp n h ận thuốc (do tác dụng cúa cacen zy m tiê u hoá, enzym của th à n h ruột, dạ dày, của phổi và n h ấ t là của gan lan th ứ n h ấ t k h i thuốc từ tĩn h mạch cửa đi vào) Tác dụng n ày làm giảm AƯC, cần được cân nhắc để định liều Ví dụ propranolol bị chuyên hoá khoảng 70%

k h i qua gan lẫ n th ứ nhất, vì vậy, trê n b ện h n h â n suy gan cần phải được giảm liều thích đáng

Gác yếu tố làm th ay đổi sinh, k h ả dụng:

- Thức ãn làm thay đổi pH hoặc n h u động của đưòng tiêu hoố

- - Tuổi (trẻ em, ngứời già); thay đổi hoạt động của cáe enzynx của nhu động ruột

- Tìn h trạ n g bệnh iý: táo bón, tiê u chảy, suy gan,,r

- Tương tá c thuốc: h ai thuốc có th ể tranh, chấp tại nơi hấp th u hoặc làm

th ay đổi độ ta n , độ p h ân ly của nhau

T h ể tích p h ấ n bô'biểu thị m ột th ể tích biêu kiến (không Cữ thực) chứa toàn

bộ ỉượng thuốc đã được đưa vào cơ th ể đê cổ nồng độ bằng nồr,g độ thuốc trông huyết tương.

N hư vậy, th ể tích ph ân bố ỉà tỷ lệ giũa tổng lượng thuôc đưa vào cơ thê (Q)

với nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp) đo ỏ trạ n g th á i cân băng:

Q

Vd = —— (lit)

C pQ: lượng thuốc đưa vào cơ th ể (mg)

Cp: nồng độ thuốc trong h u y ết tương'(mg/L)

Vd: th ể tích không có thực, tín h bằng L hoặc u kg

T hí dụ: m ột người -nặng 70kg, có th ể tích huyết tương là 3L (thể tích m áu

là 5.5L), tông lượng nưốc toàn có th ể là 42L (60% trọng lượng) N ếu lượng thuốc digoxin cố trong cơ th ể ià DOŨỊig (0,5mg), đo nồng độ huyết tuổĩig th ây Cp -0,7ng/mL (0?0007mg/L) Vậy:

0,5

V d = -= 7 i4 L

0,0007 x .hoặc 10,2L/kg, lớn bằng 17 lần tổng lượng nưỗc trong cơ thể

Digoxin là thuốc kỵ nước (hydrophobic), gắn nhiều vào cơ, mô mỡ và cầc receptor đặc hiệu, chi có lượng'nhỏ thuốc ỗ h.uyêt*từơĩig neirV d r a t lơn

34

Cỳ iTS ỊVTỊ- 5 - , n ị ọ.í, V» 1 Ị"> ĩí r» "8 ốTVb-ú ọ ọ rsrt

iÓDtẩo Ì N Ẵ l ê l Ằ i X c í V CA. y i L A g ỉ ỉ ì H I c à i L I i S e L I Ỉ g

Vd nhỏ n h ấ t là bằng th ể 'tích huyết tương (3L, hoặc 0,04L/kg), Không^có

giới h ạ n trê n cho Vd ỏ th í dụ trê n ta đã thấy Vd có thể iớn gấp nhiều lần tổng

lượng nưốc của cơ thể

Vd càng lốn chứng tỏ thuốc càng gàn nhiêu, vào các mô hoặc mọt so mo đạc

hiệu Thuốc ỏ huyết từơĩig ĩiliiều th i Vd càng nhỏ Đê so sánh Vd cua tliuôc tren

ca th ể (béo, gầy, nam , nữ) ta tín h Vd/ kg trọng lượng cơ thể (cũrig là biểu kiến)

Khi biết Vd của thuốc, có thể tíĩih được liều cân dừng (D) đê đ ạ t được nong

độ mong muốn trong huyết tương D tương đương vối Q trong công tìiức trên

N ếu thuốc được đưa vào theo đường tĩn h mạch, sinh khả dụng (F) = 1 thì:

D = Vd X Cp

N ếu thuốc đưa vào không bằng đường tin h mạch., một lượng thuoc sẽ bị

m ất đi trong quá trình h.ấp th u thuốc vào máu, F<1 Khi đó công thư c tm h lieu

sẽ là:

V d s C p

D = -

-F'

Ví dụ: tính liều digoxin cần thiết cho một bệnh n h ân nặng 50kg để đạt

nồng độ trong huyết tương là l^g/L, biết Vd của digoxin là 7L/kg th ê trọng và

sinh k h ả dụng (F) theo đường uống là 0,7

+ Liều theo đưòng tiêm tĩn h mạch là:

V d(CP2 -C Pi)

Đ = -

-Fnồng độ thuốc đang có trong huyết tương Cp2: nồng độ thuốc mong muốn đ ạ t đưực

* Các công thức trê n là tín h liều thuốc nguyên chất Trong thực tế, các dạng thuốc dùng nhiều khi ở dạng muối nên phải hiệu chỉnh theo tỷ lệ phần trăm thuốc nguyên chất có trong dạng muôi của chế phẩm T hí dụ phenytoin dùng a lâm sàng là dạng muối natri, chứa 92°/ố phenytoin nguyên chất

- N ếũ fũ = fuT: Vd gần bằng với V của cơ thê.

N ếu thuốc không gắn vào protein thì: fu = fuT = 1 \ ằ d = V nưổc trong cơ

Độ th a n h thải (CL) biểu th ị khả năng của m ột cơ quan (gan, thận) trong cơ

th ể thẩi trừ hoàn toàn m ột thuốc (hay một chât) ra khỏi huyết tương kh i m áu tuần hoàn qua cơ quan đó.

Độ th a n h th ả i được biểu th ị bằng mL/phút, là số mL huyết tương được th ả i trừ thuốc hoàn toàn trong thòi gian 1 p h u t khi qua cơ quan Hoặc có khi tính theo kg th ể trọng: rnL/phut/kg

V

CL = — - (mL/phứt)

Cp

V: tốc độ thải trừ của thuốc qua cơ quan (m glphút)

Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương (m gỊLi)

Độ th a n h th ả i cũng là một tr ị số ảo, m ang tín h lý thuyêt vì sự tu ầ n hoàn cưa rnắu qua cơ quan được liên, tục lặp đi lặp lại Tròhg thực tế, thũốc được coi

là lọc sạch khỏi huyết tương sau một khoảng thời gian là 7 X t1/2

Độ th a n h th ả i của cơ quan có thể xác định theo công thức sau:

CL/ cơ q u an = Q X - — = Q cơ quan X E cơ quan

Ca

Ca: nồng độ thuốc trong m áu động mạch (máu đến cơ quan)

Cv: nồng độ thuốc trong m ấu tĩnh mạch (mấu ra khỏi cơ quan)

C a -C v

E: hệ sô'chiết xuất của cơ quan =

-Ca Q: lưu lượng m áu

Độ th an h th ải của toàn bô cơ thể là tông sổ” các độ tiianii tlaai cua các cơ quan trong cơ thể tham gia th ả i trừ thuốc:

CL toàn bộ = CL gan + CL th ận "T CL phổi + C-L lácầ 4- C-Ln Ế

Vì hai cơ quan, chính, tham gia tiiải trừ thuốc khoi Cố thế là gan va th ậ n nên CL toàn bộ được coi là CL gan + CL thận GL gan là số iưcng tầiiốc bị

chuyển hoá qua gan và thuốc bị th ải trừ nguyên ổhềĩ cua H': ật.

Đ ộ th an h th ả i củ ạ th ậ n (CLE)

Khi qua thận, thuốc sẽ có thể được lọc qua cầu tkận (nếu ẻ dạng tự ib F\f nhỏ), được tái hấp thu và/ỉioặc được bài xuất ở ông th ậ n

Biết được đô thanh, loc của thận, phần thuổc tự do (fu) và phần lọc qua cẩu

th ậ n (FG), ta có thể suy r a sô" phận của thuốc tạ i thận:

- Nếu CLr = fa FG: thuốc được th ải trừ duy n h ất qua sự lọc của cảu

th ận , hoặc quấ trìn h tá i hấp th u tương đương vổi bài xuất,

- Nếu CLfc <fu FG: một phần thuốc đã được tá i hấp thu

- Nếu CLr> fu FG: quá trình, bài xuất đã chiếm ưu thế

Tuỳ theo độ th a n h th ả i của cơ quan, các thuốc có th ể được chia th a n h nhiều nhóm:

- Thuốc có hệ số chiết xuất cao, Cv có xu hướng về 0 và E tiến đến 1 (trong thực ầ àn h lấy E > 0,7): CL của cơ quan gần bằng lưu lượng máu Ví dụ PAH hoàn toàn bị th ả i trừ qua th ậ n vối h.ệ số chiết xuất rấ t cao, CXi cưa PAĨĨ được dùng để đo lưu lượng m áu qua thận Cũng như vậy CL của xanh indocyanin dùng để đo lưu lượng m áu qua gan

- Thuốc có hệ số chiết xuất thấp, Cv gần vối Ca và E có s u hướng về 0 (trong thực hành, lấy E<0,3) CLi thay đôi theo phân thuôc tự do, là phân duy

n h ất có thể khuếch tá n qua màng CL của tiiuôc này rấ t kém úhạy cảm vôi sự thay đổi của lưu lượng máu

«Ûs3 0,3 - 0,7 >0,7

Acetazolamid Procainamid Sản phẩm glucoro - hợp

Phénobarbital Tetracyclin

Sản phẩm sulfa - hợp

ỉ

5.2.2 Thuốc có CL lớn ià thuốc được th ả i trừ nhanh, vì th ế thời gian bán th ả i (t/2) sẽ ngắn T a có thể tín h được tốc độ th ả i trừ (V) thuốc ra khỏi cơ th ể khi biết được.CL và nồng độ thuốc trong huyết tượng (Cp):

V = CL X Cp (mg/phút)

3.2.2 Độ th a n h th ả i là khái niệm quan trọng n h ất k h i th iết k ế một chế độ dùng

thuốc hợp lý lâ u dài: th ầy thuốc cần duy trì được nồng độ thuốc trong ầu y ết

th a n h ở trạ n g th á i ôn (C steâxly st-âte - Css) *oss đạt đùỢc kÌLi toc đọ tỉìB.1 trừ = tốc độ hấp thu

Liều duy tr ì (D) được tín h theo công thức sau:

CL Css t

D = -

-F

ỏ đây t là khoảng cách eiữa các iiểu, F ìà sinh k h ả dụng

Nếu thuốc được truyền tĩnh mạch th ì tốc độ tru y ên sẽ là:

F.DCss = - ;

- Theophylin có CLt = 0,65 mL/phút/kg, trong đó 90% th ả i trừ qua gan (CLgan = 0,58mL/phút/kg) Cũng tính cho một người nặng 50 kg, CLgan = 0,58 mL/phút/kg X 50 = 30 mLể Như vậy, có 30mL huyết tương được thải trừ hết theophylin khi qua gan trong thời gian 1 phút

Qua 2 th í dụ trên ta thấy khi bệnh nhân có suy thận, khả năng bài xuất cefalexin bị giảm rõ rệt, sẽ có nguy cơ quá liều Còn vổi theophylin th ì tôn thương th ậ n ít có nguy cơ gây độc Trưồng hợp bệnh n h ân suy gan th ì ngược lại,

ít có nguy cơ quá liều khi dùng cefalexin, nh.ưng lại có nguy cơ nhiễm độc khi dùng th.eoph.ylin Trong tìrực hành., tuỳ từng trưòng h.Ợp và tuỳ từng thuôc, thây thuốc cần hiệu chinh liều (xin xem "Những biếĩi đôi cua dược động h.ọc")

4 THỜI GIAN BÁN THẢI (HALF - UFE = T/2)

4.1 Đ ịn h n g h ĩa

Thời gian bán th ả i t/2 được phân biệt làm 2 loại:

tỉ2a hay t / 2 hấp thu là thời gian cần thiết-để 1/2 lượng thuốc đã dùng hấp

th u đươc vào vòng tu ầ n hoàn Như vậy, nếu thuốc được dùng theo đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch th ì t/2a không đáng kê

T/2 p hay t Ị2 thải trừ là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết

43* Ý i&gMa

Từ cônp* thức trê n ta thấy t/2 tỷ lệ nghịch vối độ th a n h thải Khi CL thay

đổi theo nPTiyên n h â n sinh lý hoặc bệnh lý sẽ làm t/2 thay đổi, kiệu quả của điều tr ị bị ả n h hưỏng c ầ n phải hiệu chỉnl-ẩ liều lượng hoặc khoảng cácli giữa các liều (xem p h ần "Những biến đổi của dược động bọc'5)

Trong thực h à n h điều trị, thưòng coi thời gian 5 lầ n t/2 (5 lầ n đùĩig thuốc

cách đều) th ì nồng độ thuốc trong m áu đ ạt được trạn g th á i ổn định (Css), và san

k h i ngừng thuốc 'khoảng 7 lần t/2 th ì coi như thuốc đã bị th ả i trừ hoàn toànkhỏi cơ thể (sem bảng 1.9)

Bảng 1.9 Luạng thuốc được thải trừ theo t/2

Sốiẩnt/2 Lưổng thuốc được thải trừ (%)

Đối vối mỗi thuốc, tkòi gian b án th ả i là giống n h a u cho mọi liều dùng Do

đó có th ể suy ra khoảng cách dùng thuốc:

- Khi t/2 <6 giờ: nếu thuốc ít độc, cho liều cao để kéo dài được nông độ hiệu dụng của thuốc trong huyết tương Nếu không th ể cho được liều cao (như heparin, insulin) th ì truyền tin h mạch liên tục hoặc sả n x u ất dạng tỉraôc giai phóng chậm

- Khi t/2 từ 6 đến 24 giờ: dùng liều thuốc vổi khoảng cách đúng bằng t/2

- K hi t/2>24 dùng liều duy n h ấ t 1 lần mỗi ngày

4,3, G h i c h ú

Thuốc vào cơ th ể được h ấp th u vào máu, sau đó được p h ân phối vào các mô khác nhau Để đơn giản hoá, dược lý học thường ph ân chia cơ th ể theo mô h ìn h

1 gian: thuốc vào cơ thể coi như một khối thống n h ất rồi được th ải trừ; mô hình

2 gian hoặc 3 gian: thuốc vào máu (gian 1 ), rồi vào các mô như tim, gan, th ậ n (gian 2) sau đó vào các mô ít được tưới m áu hơn như sụn, xương (gian 3)

40

HInh 1 „8 Mô hình 1 gian: sự biến đổi Cp khi đưa thuốc vào không theo ổường tĩnh mạch

a: pha hấp thu p: pha thải trừ

LnC mg/L

Hình 1,9 Đường biểu diễn Cp của thuốc khi dùng thuốc theo đường tĩnh mạch A: Theo tì lặ thưồng

B: Theo thang bán logarithm: là cách tinh đơn giản nhấí Từ 2 mức 100 và 50, có t tưdng ứng là

0 và 2, như vậy Ư2 = 2 Từ 2 mức 50 và 25, ta có t tương ứng là 2 và 4, Ư2 cũng bằng 2 Như

vậy M2 không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong máu.

ị

Ị

Tmax

H ìn h 1.11 M ô hình 2 gian theo đường tính m ạch Pha phân phối (đôi khi được gọi là a)

Pha thải trừ (p)

42

NHỮNG BIÊÌM e ổ i C Ủ Â D ư ợ c ĐỘNG HỌC

NHỮNG BIẾN ĐỔI THEO TUỔl

1 TRỄ S ơ SINH VÀ D ư ớ n TUỔI

ĩ ẻl Ệ H ấ p ứ iu th u ố c

1.1.2 T heo đ ư ờ ng uống, đ ư ờ n g trư c tr à n g

- Độ pH dạ dày cao hơn so vổi trẻ lớn do còn tiế t ít acid (đạt bằng người

lốn khoảng sau 20 - 30 tháng)

- Thòi gian tháo sạch của dạ dày dài, nhưng nhu động ruột lại m ạnh hơn

trẻ lốn (sau 6 tháng mối đạt đứợc bình thường)

- Niêm mạc ruột chựa trưỏng thành Enzym chưa hoàn chỉnh

Do đó:

- Làm chậm hấp th u acid yếu: phenob'arbital, paracetamol, aspirin

- Làm tăng hấp th u base yếu: theophylin, ampicỉlin

- Kém giải phóng hoạt cỉiất thuốc: chlorampherđeol palm itat không tácli được gốc ester để giải phóng ra dạng tự do, hấp th u giảm

- Nhưng hấp th u qua trực tràn g lại tốt

ĩ.l.2o T h eơ đ ư ở n g tiê m

Hệ cd vân còn kém, lương máu ít, di co mạch do phản xạ, lượng nưổc niáều

Vì vậy, hấp thu chậm, th ấ t thường Nên tiêm tĩn h mạch

1.1.3 Qua da

Lốp sừng còn mỏng, dễ thấm thuốc Vì vậy:

- Thận trọng với corticoid (hấp th u nhiều)

- Không xoa tin h dầu mạnh: menthol, long não, do kích ứng m ạnh dễ gây phản xạ hô hấp (ngạt)

- Không dùng thuốc kích úng: acid salicylic, iod, rượu

1 2 P h â n p h ô i th u ế c

Lượng p ro tein h u y ết tương (album in, globulin) còn kém cả về lượng lẫn về chạt

Còn chất nội sinh, của mẹ, hoặc bilirubin do hồng cầu bị võ được giải phóng

ra, gắn vào protein huyết tương

Vì vậy:

Thuốc có hệ số ta n Ịipid/mỉốc lốn th ì Vd ít khác biệt vổi “ gưòi lổn (phénobarbital có Vd â sơ sinh là 0,6 l,5L/kg, tương đưdng ngưòi lớn); ampiciHn ta n nh iều trong nước th ì Vd sơ sinh = 0,5L/kg (ở ngưòi lốn 0,2).

Đặc điểm của não: Tỷ lệ não/ cơ th ể của trẻ sd sinh lân hơn của ngưòi lớn

M yelin thấp, nơron chưa biệt hoá

Não chứa nhiều míóc hơn người lớn

H àng rào chưa p h á t triển, lưu lượng m áu não cao

Vì vậy thuốc vào TKTƯ n hanh hơn, nhiều hơn

1.3 C huyển h o á th u ố c

Trong năm đầu, enzym hoạt động kém, nhưng sau đó đột ngột tăng nhanh, có khi gấp tối 5 lần người lớn (oxy hoá ỏ pha I, glucuro - hớp ổ pha II)

Vì vậy: - Lúc đầu t/2 của thuốc dài

- Từ 1 - 8 tuổi, liều tính theòi kg cân nặng thưòng cao

1.4, B ài x u ấ t th u ố c

Dưới 1 tuổi, các chức ph ận th ậ n còn kém (lọc, bài xuất, tá i hấp thụ) nên t/2 của thuốc dài (độ th a n h th ả i giảm)

Ỵì vậy liều thuốc cần giảm và các lần dùng thuốc tầư a Sau một năm,

th ậ n hoạt động như người lốn

2' MGƯỜi CAO TUỔI

Tưối m áu của cơ giảm nêĩi hấp th u t ế bào giảm

Protein h u y ết tương có lượng không đổi, nhưng ph ần album in (gắn thuốc nhiều) lại giảm n ên lượng thuốc tự do táng, cần chú ý đến thuốc găn nhiêu vaoprotein h u y ết tương

Khối lượng cơ giảm nhưng mỡ tăng Thuốc ta n trong m3 bị giữ lâu Vd thay đổi th ấ t thương

44

Dòng máu qua gan giảm: lúc 65 tuổi giảm 40% so vối lức 25 tuối.

Các enzym chuyểri hoấ b plaa I giảm, làm t/2 tăng đối vối thuốc chuyển hoá

chủ yếu ố pha I: các thuốc chông,viêm không phải steroid, thuốc hạ đường huyết theo đường uống, thuốc, chông đông máu đường uống

Q uá trinh liên hợp ỏ pha l ĩ ít ảnh hưỏng nên eác thuốc chuyển hoá ở pha

II ít ảnh hưỗng: oxazepam, lorazepam, acetaminophen

Dòng máu qua th ậ n giảm, chức phận thận giảm, độ th an h th ả i giảm (mức

độ lọc giảm M 35%) Vì vậy, những thuốc bài xuất nguyên vẹn > 65% sẽ dễ gây độc nhự: kháng snứì aminpsid, cephalosporin; digoxin

© H ấp thu- n h ìn cỉmn-g có tu â n iioa.il ứ trẹ va pb.il.

Tiêm bắp, dưới da: giảm h ấp th u

Uống: T ăng AUC lá h ậ u quả của^ ứ trệ tu ầ n hoàn, bão hoà k h ả năng chuyển hoá thuốc của enzym gan, thuôc ơ m áu tăng

© P h â n phối:

- Một m ặt, albim in huyết tương giảm: m ặt khác một số chất nội sinh

tă n g (ure creatinin, acid béo) do ứ trệ nên tra n h chấp gắn vào protein huyêt tương d ẫn đến nồng độ thuốc tự do tăng

— P h ù (dịch ngoại bào tăng) làm Vd tàng

o C huyển hoá:

Suy th ậ n ít ảnh hưỏng đến chuyển hoá thuốc

N hũng thuốc chuyển hoá 100% ỗ gan có t/2 không đôiẳ ^

N hũng thuốc th ả i qua th ậ n 50% dưới dạng không chuyển hoá, khi sức lọc Cầu th ậ n <30mL/ p h ú t th ì t/2 tăng rõ

Vì vậy: Khi suy th ậ n , nên chọn thuốc chuyển hoá 100% ỏ' gan

Thuốc th ả i trừ gần nguyên.chất (gentamicin, tetracyclin ) phẳi hiệu chỉnh liều

© Đ ánh giá mức độ giảm b ài x u ât thuôc Q

Hệ số Q = —

+ Vừa giảm liều, vừa nỏi rộng khoảng cách

H ai nhược điểm kh ỉ tính theo Q:

- Giảm liều: không đạt được nồng độ huyết tương

— Giữ liều.} táng khoảng cách: nồng độ ngay sau khi cho thuốc cao quá, sau

đó c đưổ; mức điều trị lại kéo dài

N hư vậy cả 2 cách đều cho kiệu quả điều trị thấp Một số tác giả đưa ra một phương pháp trung gian là chọn ầệ sô" điều chỉnh Q thích hợp, theo kỉnh nghiệm và dùng cho cả 2 phượng pháp Thí dụ nếu hệ số Q tính được là 1/6 thì nên chọn hệ sô" là 1 /4, sau đổ pìĩân ra Q = 1/2 cho cách tính giảm liều và Q = 1/2 cho cách tín h nới rộng khoảng cách

© Đặc điểm:

- Giảm k h ả nãng chuyển hoá thuốc

- Giảm sản xuất protein

- Giảm sản xuất và bài tiết mật

* Độ th a n h th ả i gan: C1G

2 BỆNH GÂN

2.1 S u y g iả m c h ứ c n ă n g g a n

f u CLiCLq — Qq

QGẽỆ lưu lượng dòng m áu qua gan

E g: hệ s ố chiết xu ấ t của thuốc tại gan

CL ph ụ thuộc vào tỷ lệ liên k ết thuốc - protein và enzyrn

N hư vậy thuốc có Kệ số chiết x u ất nhỏ (EG < 053) sẽ nhạy cảm vối hiện tượng cam ứng hoặc ức che enzym gan hơn thuốc có EG lốn (EG > 0,7)

Thí dụ

2.2 C Á C H HIỆU CHỈNH L1ỂU

Khó thực hiện vì không có thông số dứợc động học nào đánh, giá chính xác được mức độ tổn thương chức p h ận gan như thông số độ th a n h th ả i - creatiniĩiđối với thận

Vì vậy khi có tổn thương gan, trong thực hành lâm sàng thường xử lý như sau:

- Chọn những thuốc bài x u ất chủ yếu qua thận

- T rán h các thuốc bị chuyển hoá nhiều bằng con đưòng oxy hoá qua Cytochrom P45ọ Có th ể dùng các thuốc bị chuyển hoá ở gan bằng các phản ứng' liên hợp ô pha" II

- T rán h dùng các thuốc có hệ số' chuyển hoá qua gan Ỉần th ứ nhấí pass metabolism) quá cao hoặc có tỉ lệ gắn vào protein h u y ết tương nhiêu

48