Bài BÁO CÁO HÓA SINH: CHUYỂN HÓA Hb

Đây là bài báo cáo thuyết trình trên lớp môn hóa sinh của ngành dược với chủ đề là chuyển hóa hemoglobin. Bài đã được trình chiếu trên lớp và nhận được đánh giá của giảng viên là 910đ. Đặc biệt trong bài còn có một trò chơi nhỏ.

1 Ngô Thị Câm Thi

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

BÁO CÁO

HÓA SINH

GVHD: HUỲNH NGỌC TRUNG DUNG

CHUYỂN HÓA

HEMOGLOBIN

Lên tinh thần, cùng nhau

LET’S GO

CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN

Thoái hóa Hb

Rối loạn chuyển hóa

Hb

Sinh tổng hợp Hb

Sự KH Hem và

Globin

Thoái hóa Hem

Thoái hóa Globin

RL sinh tổng hợp Hb

RL thoái hóa Hb

Tổng hợp nhân

Protoporphyril

III

RL sinh tổng hợp Hem

RL sinh tổng hợp Globin

Vàng trướ

c gan

Vàn

g sau gan

Vàn

g tại gan

I SINH TỔNG HỢP Hb

 Hem được tổng hợp từ glycine và succinyl- CoA

 Xảy ra ở hầu hết các tế bào của động vật có vú (80% từ những tế bào tiền

HC ở tủy xương và từ 15% từ tế bào gan

 Quá trình gồm 3 giai đoạn, xảy ra ở ty thể - bào tương- ty thể

 Sinh tổng hợp porphyrin có vai trò quan trọng trong cơ động vật vì nhân

porphyrin là thành phần cấu tạo của nhiều hợp chất sinh học quan trọng

( Hb, Mb, cytochrome, catalase…)

 Rối loạn sinh tổng hợp heme sẽ gây bệnh Porphyria

1 Sinh tổng hợp Hem

Succinyl CoA + glycine

 Xảy ra trong ty thể

 Nguyên liệu: succinyl- CoA (CT acid citric) và glycine

1.1: Sinh tổng hợp δ- amino levulinic (ALA)

I SINH TỔNG HỢP Hb

Xảy ra trong bào tương

1.2 Tổng hợp Porphobilinogen

I SINH TỔNG HỢP Hb

 AlA dehydratase= PBG synthase

 Hoạt động cần sự tham gia của Zn2+

 Bị ức chế bởi Pb ngộ độc chì gây thiếu máu và làm tặng nồng độ ALA các RL thần kinh

 Cơ chế độc tế bào của ALA:

 Cấu trúc tương tự GABA là chất ức chế thần kinh

 ALA tự oxi hóa phát sinh gốc oxy tự do

I SINH TỔNG HỢP Hb

1.3 Tổng hợp uroporphyrinogen

 Bốn phân tử porphobilinogen ngưng tụ lại, loại 3 phân tử NH3 tạo thành một tetrapyrol mạch thẳng (hydroxyl- methylbilane (HMB))

 HMB tiếp tục loại NH3 và đóng vòng tạo

thành uroporphyrinogen I ( enzym xúc tác là uroporphyrinogen synthetase) và

uroporphyrinogen III (enzym xúc tác là

uroporphyrinogen cosynthetase)

I SINH TỔNG HỢP Hb

 Hai chất này chỉ khác nhau về vị trí của hai nhóm thế ở nhân pyrol IV.

 Bình thường, đồng phân được tạo thành hầu như đều là

uroporphyrinogen III Khi có rối

loạn chuyển hóa porphyrin mới tạo thành uroporphyrinogen I

I SINH TỔNG HỢP Hb

 Uroporphyrinogen III chuyển thành coproporphyrinogen III nhờ sự khử carboxyl của 4 nhóm acetat (A) ở mạch nhánh để chuyển thành

4 gốc metyl (M)

 Sự xúc tác của enzym uroporphyrinogen decarboxylase

I SINH TỔNG HỢP Hb

1.4 Tổng hợp coproporphyrinogen III

I SINH TỔNG HỢP Hb

1.5

I SINH TỔNG HỢP Hb

1.6

1.6 Tạo hem

Điều hòa tổng hợp hem

 ALA synthase là emzym chìa khóa, được điều hòa bởi nồng độ hem tự do: là chất ức chế dị lập thể, tác dụng feedback (-), gây ức chế phiên mã ALA synthase

 Chỉ có ALA synthase của gan (ALAS1) chịu sự điều hòa ngược của hem tự do, còn ALA của suythase tiền hồng cầu (ALAS2) thì không

I SINH TỔNG HỢP Hb

Nguyên liệu là các acid amin cùng sự tham gia của nhiều yếu tố khác như Acid nucleic (ADN và ARN), vitamin (acid folic, B12) Các chất cung cấp năng lượng (ATP, GTP).

I SINH TỔNG HỢP Hb

3 Sự kết hợp giữa hem và globin để tạo thành hemmoglobin

II Thoái hóa hemoglobin

 Hồng cầu người có đời sống trung bình khoảng 120 ngày

 Khi hồng cầu chết, Hb sẽ được giải phóng và bị thoái hóa

• Globin và Fe: có thể tái sử dụng

• Porphyrin: được chuyển hóa và đào thải dưới dạng sắc tố mật:

biliverdin và bilirubin

 Sự thoái hóa Hb sảy ra chủ yếu ở những tế bào thuộc hệ thống liên võng nội mô như gan, lách, tủy xương…

2.1 Tạo biliverdin

Tạo biliverdin ở hệ võng nội mô

Heme oxygenase

II Thoái hóa hemoglobin

2.2 Tạo bilirubin gián tiếp.

 Biliverdin nhanh chóng bị khử ở cầu nối

–CH= tại vị trí ɣ tạo thành bilirubin

 Xúc tác: enzym biliverdin reductase, có

coenzym là LADPH cung cấp hidro

 Khó tan trong nước

 Cho phản ứng màu diazo chậm

Bilirubin giáp tiếp

GAN

MÁU

Albumin Globin

2.3 Sự liên hợp bilirubin ở gan.

 Bilirubin tự do liên hợp với một hay hai

phân tử acid glucuronic tạo thành dạng liên

hợp bilirubinmonoglucuronat (20%) và

bilirubindiglucuronat (80%)

 Phản ứng xảy ra giữa hai nhóm cacboxyl

(-COOH) của gốc propionate (P) ở mạch

nhánh của bilirubin với nhóm OH bán

acetal của axit glucuronic

II Thoái hóa hemoglobin

 Phản ứng liên hợp được xúc tác bởi enzym glucuronyl transferase.

 Tan được trong nước

 Cho phản ứng màu diazo nhanh bilirubin trực tiếp

 Trong mật người biliverdin có một lượng rất nhỏ còn bilirubin chiếm khoảng 15 – 20%

trọng lượng khô

RUỘT MẬT

II Thoái hóa hemoglobin

Ở ruột dưới tác động của enzym – glucuronidase, bilirubin liên hợp

bị thủy phân giải phóng bilirubin tự do Đến đại tràng, dưới tác dụng của cá enzym của vi khuẩn yếm khí, bilirubin tự do bị khử oxy bão hòa các liên kết đôi để tạo thành urobilinogen và stercobilinogen, là những hợp chất không màu

2.4 SỰ BIẾN ĐỔI BILIRUBIN Ở RUỘT

II Thoái hóa hemoglobin

Trên 50% các sản phẩm khử này của bilirubin được tái hấp thu qua tĩnh mạch cửa; một phần theo máu về gan, được oxy hóa trở lại tái tạo bilirubin rồi lại theo mật đổ vào ruột tạo thành một chu trình gan ruột, một phẩn nhỏ theo máu về thận và đào thải ra ngoài theo nước tiểu Phần còn lại của urobilinogen và stercobilinogen ở ruột không được tái hấp thu, sẽ được đào thải ra ngoài theo đường phân.

II Thoái hóa hemoglobin

2.4 SỰ BIẾN ĐỔI BILIRUBIN Ở RUỘT

II Thoái hóa hemoglobin

Chu trình gan – ruột của Bil

2.4 SỰ BIẾN ĐỔI BILIRUBIN Ở RUỘT

Trong phân và nước tiểu,

urobilinogen và stercobilinogen

bị oxy hóa bởi không khí tạo

thành urobilin và sterbilin có

màu vàng cam, tạo màu cho

phân và nước tiểu

Bình thường nước tiểu chứa

rất ít urobilinogen và urobilin (1 –

stercobilinogen trong phân có

khoảng 40 – 280mg/ 24 giờ

Khi bị tắc mật phân sẽ mất

màu do bilirubin liên hợp không

xuống ruột được nên không tạo

màu urobilinogen và

stercobilinogen

II Thoái hóa hemoglobin

2.4 SỰ BIẾN ĐỔI BILIRUBIN Ở RUỘT

1 Rối loạn sinh tổng hợp Hemoglobin

1.1 Rối loạn sinh tổng hợp Globin

Nguyên nhân:

• Thay đổi thành phần và thứ tự sắp xếp aa trong globin

• Mất sự cân bằng trong tổng hợp các chuỗi polypeptide của globin

Hậu quả: thay đổi độ tan và bền vững Hb → ảnh hưởng đến ái lực với

O2 và sự vận chuyển O2 đến tổ chức

Phân loại:

• ĐB gen làm thay đổi 1 vị trí â trên chuổi globin → Bệnh HbS, HbC

• ĐB làm “khóa “ sự tổng hợp 1 hoặc nhiều chuỗi globin → Bệnh α hoặc β Thalassemie

III RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN

BỆNH HEMOGLOBIN S

 Bệnh hồng cầu hình liềm (sickle red cell), di truyền gen lặn

Thay đổi cấu hình chuỗi β

→ HbS kết tinh phân áp thấp O2

Hồng cầu HbS kém bền

→ Dễ vỡ và tắc ở mạch máu nhỏ

III RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN BỆNH HEMOGLOBIN S

III RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN

BỆNH HEMOGLOBIN E

 Là loại Hb bất thường hay gặp nhất

 Ký hiệu : HbE α2A β226 lys

 Đột biến gen β globin ở vị trí 26, GAG biến đổi thành AAG

 Các thể bệnh

• Thể đồng hợp EE: thiếu máu nhẹ, trong máu nhiều hồng cầu nhỏ.

• Thể dị hợp AE: không có biểu hiện lâm sàn.

• Thể dị hợp kép : thiếu máu tan máu nặng.

III RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN

BỆNH HEMOGLOBIN M

 Là hiện tượng tạo methemoglobin máu không chữa được bằng thuốc

do Fe luôn ở trạng thái Fe3+

 Nguyên nhân:

• Đột biến điểm xảy ra ở chuỗi α hoặc β làm vị trí His F8 hoặc His E7

bị biến thành Tyrosyn → thúc đẩy sự tạo thành methemoglobin

• Thiếu hụt enzyme NADH cytochrome b5 reductase chuyển metHb (Fe3+) thành Hb (Fe2+)

THALASSEMIA

III RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN

 Bệnh thiếu máu tán huyết di truyền trên gen lặn, NST thường, gây mất cân bằng trong tổng hợp các chuỗi polypeptide của globin → không tạo được tetramere hoặc tạo tetramere không bền → giảm ái lực và khả năng vận chuyển O2 của Hb

 Gồm 2 loại: α-thalassemia và β-thalassemia

III RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN THALASSEMIA

Bệnh α-thalassemia

 Có 4 vùng gen quy định việc tổng hợp chuỗi α nằm trên NST 16 → tùy theo số lượng vùng gen bị khóa (đọt biến mất đoạn) mà có 4 độ nặng khác nhau của thể α-thalassemia

 Thiếu hụt chuỗi α làm Hb không tạo được thể tetramere bền vững → HC dễ vỡ → thiếu máu do tán huyết

III RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN THALASSEMIA

Bệnh β-thalassemia

 Chỉ có 1 vùng gen quy định việc tổng hợp chuỗi β nằm trên NST 11 → đột biến tạo thành 2 dạng bệnh β0 (major β-thalassemia: bệnh Cooley thiếu máu nặng) và β+ Thalassemia (minor β-thalassemia thiếu máu nhẹ)

 Thiếu hụt chuỗi β làm Hb không tạo được tetramer, các chuỗi globin còn lại đính trực tiếp vào màng hồng cầu → hủy hoại màng

1.2 Rối loạn sinh tổng hợp hem

 Sự thiếu hụt các enzyme chính tronh quá trình sinh tổng hợp porphyrin gây ứ động các tiền chất của porphyrin trong hồng cầu, các dịch cơ thể và gan đó là những bệnh thuộc nhóm bệnh porphyrin niệu

 Porphyrin niệu là bệnh bẩm sinh do sự thiếu hụt các men trong quá trình tổng hợp hem Sự thiếu hụt một trong những men trên sẽ dẫn đến bệnh porphyrin niệu, bệnh có tính chất di truyền, thường hay thiếu men proto-oxidase

III RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN

 Biểu hiện của chứng porphyrin niệu: nước tiểu màu đỏ, xuất hiện thành từng đợt, quay ly tâm không có hồng cầu lắng ở đáy ống nghiệm Thường gây tổn thương ở nhiều cơ quan:

• Tổn thương gan: viêm gan cấp tính (tăng bilirubin máu, tăng SGOT,SGPT)

• Đau bụng dữ dội thành từng cơn không rõ căn nguyên

• Tổn thương não gây liệt vận động, liệt cơ hô hấp

• Tổn thương da, chủ yếu tình trạng da dễ nhậy cảm với ánh sáng, sạm da

• Một số trường hợp thiếu máu

III RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN

Porphyria: the vampire disease

Brothers Simon, 13, and George, 11

Bệnh porphyria

Những người có nguy cơ

bị bệnh porphyria

Điều trị

3 Rối loạn thoái hóa

hemoglobin

 Bình thường bilirubin trong máu:

- Dạng tự do 0,3 - 0,8 mg% (5 -17µmol/l)

- Bilirubin liên hợp dạng vết

- Nước tiểu bình thường không có bilirubin

 Trong trường hợp bệnh lý bilirubin bilirubin tăng cao 1,5 - 3 mg

% (25-50 µmol/l) hay hơn nữa, sẽ vượt quá khả năng kết hợp với protein, lượng dư khuếch tán vào các mô gây vàng da

- Nước tiểu chứa 1 – 4 mg urobilinogen/ ngày

- Phân chứa 40 – 280 mg stercobilinogen/ ngày

III RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA HEMOGLOBIN

HỘI CHỨNG VÀNG DA

 Khi một lượng lớn hồng cầu bị phá vỡ làm tăng bilirubin tự do trong máu, do gan không liên hợp hết nên bilirubin tự do trong máu tăng và chiếm 80% bilirubin toàn phần

- Bilirubin tự do không tan trong nước do đó không có bilirubin trong nước tiểu

- Sắc tố mật tăng nên bài xuất nhiều urobilinogen và

stercobilinogen trong phân và trong nước tiểu

- Bilirubin cũng tăng hội chứng vàng da sinh lý ở trẻ em và

vàng da do di truyền

HỘI CHỨNG VÀNG DA

Bệnh vàng da trước gan

HỘI CHỨNG VÀNG DA

Nguyên nhân vàng da trước gan

Xảy ra do những nguyên nhân làm tăng huyết

hay tăng sự phá hủy hồng cầu:

 Bệnh do Hb bất thường (HbS,

thalassemia )

 Bệnh duy truyền do thiếu enzym G6PD

 Bệnh miễn dịch ( truyền nhầm nhóm máu,

bất đồng nhóm máu- Rhesus )

 Bệnh mắc phải ( sốt rét, sốt xuất huyết,

nhiễm trùng, nhiễm độc, dung môi hữu cơ) Kí sinh trùng sốt rét

HỘI CHỨNG VÀNG DA

 Xét nghiệm máu: Bilirubin tự do tăng lên do ứ đọng vì gan không kết hợp kịp nhưng loại Bilirubin kết hợp vẫn bình thường

 Xét nghiệm nước tiểu: không có sắc tố mật và muối mật tuy Bilirubin tự do tăng nhưng vì nó không tan trong nước nên nó không xuất hiện trong nước tiểu được

 Xét nghiệm phân: thấy có rất nhiều Urobilin và phân vàng sẫm

 Da, củng mạc mắt và niêm mạc vàng

Đặc điểm

Bệnh vàng da tại gan

 Nồng độ bilirubin trên 2- 3mg/dl sẽ phát hiện vàng da tại gan trên lâm sàng và nguyên nhân chủ yếu là tăng bilirubin trực tiếp do ứ mật

 Loại này rất phức tạp có thể chia làm 3 nhóm:

 Nhóm 1: do rối loạn vận chuyển Bilirubin tự do qua màng tế bào gan, bệnh có tính chất di truyền

 Nhóm 2: do rối loạn kết hợp Bilirubin tự do vì thiếu men Transferase

 Nhóm 3: tế bào gan mất khả năng lọc mật từ máu vào trong ống mật

HỘI CHỨNG VÀNG DA

Nguyên nhân của vàng da tại gan:

 Do di truyền ( gặp ở nhóm 1 và nhóm 2)

 Do nhiễm vi sinh vật (thường xuất hiện trong nhóm 3) Chủ yếu là do nhiễm virus viêm gan A, B, C…Ở Việt Nam chiếm trên 20%

Cơ chế:

 Do viêm nhiễm, tế bào gan bị sưng to chèn ép gây phù nề ngoài ra còn có viêm những ống mật nhỏ trong gan dẫn đến tắc mật Do đó vàng da loại này vừa có tổn thương tế bào gan vừa có rối loạn bài tiết mật

HỘI CHỨNG VÀNG DA

 Cơ chế giảm liên hợp đưa đến vàng da:

Men glucoronyl transferase thiếu hụt hay giảm hoạt động dẫn đến giảm khả năng kết hợp giữa Bilirubin GT với acid glucuronic Do đó Bilirubin TT được tạo ra rất ít, Bilirubin GT tăng cao

HỘI CHỨNG VÀNG DA

Đặc điểm của vàng da tại gan.

 Xét nghiệm máu bilirubin tự do bình thường nhưng bilirubin kết hợp tăng cao do tắc mật trong gan làm cho sắc tố mật đọng trong ống gan thấm trở lại vào máu

 Xét nghiệm nước tiểu có sắc tố mật và muối mật vì bilirubin kết hợp tăng cao trong máu, tan trong nước nên xuất hiện trong nước tiểu

 Trong phân có urobilin hoặc không, phân nhạt màu hoặc có thể trắng nếu mật không xuống ruột được

 Da và niêm mạc vàng sẫm

HỘI CHỨNG VÀNG DA

Bệnh vàng da sau gan

Vàng da do nguyên nhân sau gan là do tắc

nghẽn đường mật ngoài gan, ống gan chung,

ống mật chủ dẫn đến tăng Bilirubin trực tiếp

Nguyên nhân của bệnh vàng da sau gan:

 Nguyên nhân cơ học như sỏi mật, giun chui

ống mật, u đầu tuỵ, hạch to

 Tổn thương: viêm, sẹo, dây chằng…

 Rối loạn thăng bằng thần kinh thực vật gây co

bóp cơ Oddi

HỘI CHỨNG VÀNG DA

Cơ chế của bệnh:

 Do tắc mật, mật không thể xuống ruột được, quay trở lại máu ngấm vào da và niêm mạc gây vàng da và niêm mạc

 Do đường dẫn mật bị tắc do sỏi mật, u đầu tụy, bilirubibin liên hợp không xuống được ruột, bị ứ đọng ở gan tràn vào máu và tăng cao chiếm 80% bilirubin toàn phần

- Bilirubin liên hợp tan trong nước nên qua cầu thận và đào thải qua nước tiểu, urobilinogen có thể tăng do ứ trong gan và tràn vào máu xuất hiện nhiều trong nước tiểu

- Do tắc mật bilirubin qua ruột giảm, stercobilinogen và urobilinogen giảm, phân bạc màu

HỘI CHỨNG VÀNG DA

Đặc điểm của vàng da sau gan:

• Xét nghiệm máu Bilirubin tự do bình thường nhưng Bilirubin kết hợp tăng cao vì không thể xuống ruột được

• Xét nghiệm nước tiểu có sắc tố mật và muối mật

• Trong phân không có Urobilin, phân có màu trắng như phân cò

PHẢN ỨNG DIAZO ( PHẢN ỨNG VAN DEN BERGH)

Bilirubin tự do + Alcohol + Diazo sulfanilic acid Azobilirubin (đỏ tía)

Bilirubin gián tiếp

Bilirubin liên hợp + Diazo sulfanilic acid Azobilirubin (đỏ tía)

Bilirubin liên hợp

 Methemoglobin hình hành là do sắt hoá trị 2 của hemoglobin (trong hồng cầu bình thường) bị hoá thành sắt hoá trị 3 không còn khả năng vận chuyển oxy nữa.

 Methemglobin-huyết mắc phải: gây ra bởi hấp thụ một chất oxy hoá, đặc biệt là các nitrat hoặc nitrit (trong nước giếng, nitrat bạc, nitrit

amyl, trinitri)

 Methemhemoglobin-huyết còn thường kết hợp với huyết xảy ra trong trường hợp ngộ độc bởi những dẫn xuất của anilin, bởi phenacetin, acetannilid, sulfamid, sulfone, chlorat, lidocain,

sulfhemoglobin-phenazpyridin