Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu

Tài liệu là kết quả nghiên cứu Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch hóa chất với hạt vi cầu DC BEADS Ung thư gan, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan (gọi tắt là ung thư tế bào gan UTTBG), là một trong những loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ 3, sau ung thư phổi và ung thư dạ dày. Tỷ lệ mắc UTTBG khác nhau giữa các vùng địa lý trên thế giới, do liên quan đến sự khác biệt về tần suất của các yếu tố nguy cơ, trực tiếp nhất là tình trạng nhiễm virút viêm gan B và C mạn tính. Việt Nam nằm trong số những quốc gia có tỷ lệ mắc UTTBG cao nhất thế giới, phù hợp với tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B và C rất cao.Theo số liệu mới nhất từ GLOBOCAN 2012, ở nước ta hiện nay ung thư gan là loại ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau ung thư phổi, và là loại ung thư gây tử vong hàng đầu ở nam giới Phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu tải hóa chất được phát triển dựa trên cơ sở kỹ thuật hóa tắc mạch truyền thống, với việc sử dụng các hạt vi cầu không chỉ là tác nhân tắc mạch mà còn là chất mang hóa chất và giải phóng hóa chất một cách bền vững, cho phép duy trì nồng độ hóa chất cao và lâu dài hơn trong khối, u đồng thời giảm nồng độ thuốc ở tuần hoàn chung. DC Beads TM (Biocompatibles UK, Surrey, UK) là một dạng hạt vi cầu được thiết kế đặc hiệu cho kỹ thuật tắc mạch, có thể được chuyển tải cùng với hóa chất chống ung thư như doxorubicin. Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads đã được chứng minh trong một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng về hiệu quả cao hơn và ít tác dụng phụ hơn so với tắc mạch hóa chất truyền thống

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

===***===

THÁI DOÃN KỲ

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẮC MẠCH HÓA CHẤT SỬ DỤNG HẠT VI CẦU DC BEADS

Chuyên nghành: Nội Tiêu hoá

Mã số: 62.72.01.43

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Giáo viên hướng dẫn:

GS.TS MAI HỒNG BÀNG GS.TS PHẠM MINH THÔNG

Hµ Néi - 2015

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong đề tài này là trung thực, không sao chép và chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nào khác

Tác giả luận án

Thái Doãn Kỳ

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Viện Nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, Phòng sau đại học, Bộ môn Nội tiêu hóa đã tạo điều kiện hết sức thuận lợi cho tôi để được học tập - nghiên cứu tại Bộ môn của Viện, và hoàn thành công trình luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn - Khoa Nội tiêu hóa và Phòng sau đại học Học viện Quân Y đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được học tập các chứng chỉ chuyên ngành

Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy và các anh chị trong Bộ môn

- Khoa nội tiêu hóa, Khoa Chẩn đoán hình ảnh, Khoa Giải phẫu bệnh, Khoa Can thiệp tim mạch, Khoa Nội cán bộ, Khoa Quốc tế, Khoa huyết học lâm sàng, Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện TƯQĐ 108 và Khoa Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Việt Xô đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi được học tập và lấy số liệu nghiên cứu

Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS Mai Hồng Bàng và GS.TS Phạm Minh Thông là hai người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi hoàn thành công trình nghiên cứu và hoàn thiện luận án

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy trong Bộ môn - Khoa nội tiêu hóa Bệnh viện TƯQĐ 108, các Thầy trong Hội đồng chấm luận án các cấp đã đóng góp những ý kiến quý báu để hoàn thiện luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn tất cả các bạn bè, đồng nghiệp, người thân đã động viên, cổ vũ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian nghiên cứu

Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn tất cả những người bệnh đã gửi gắm niềm tin tới đội ngũ thầy thuốc chúng tôi!

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục chữ viết tắt

Danh mục hình

Danh mục biểu đồ

Danh mục bảng

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học UTTBG trên thế giới và Việt Nam 3

1.1.1 Tình hình dịch tễ UTTBG gan trên thế giới 3

1.1.2 Tình hình dịch tễ UTTBG ở Việt Nam 4

1.2 Những tiến bộ trong chẩn đoán UTTBG hiện nay 6

1.2.1 Siêu âm cản âm 7

1.2.2 Chụp cắt lớp vi tính đa dãy 8

1.2.3 Chụp cộng hưởng từ 9

1.2.4 Chụp PET/CT 11

1.2.5 Một số hướng dẫn đồng thuận trên thế giới chẩn đoán UTTBG dựa vào các phương pháp chẩn đoán hình ảnh 13

1.3 Các hệ thống phân chia giai đoạn trong UTTBG 16

1.4 Những tiến bộ trong điều trị UTTBG hiện nay 18

1.4.1 Phẫu thuật cắt gan 18

1.4.2 Ghép gan 20

1.4.3 Các phương pháp phá hủy khối u tại chỗ 21

1.4.4 Điều trị can thiệp qua đường động mạch 23

1.4.5 Điều trị hệ thống 25

1.5 Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt DC Beads trong điều trị UTTBG 26

1.5.1 Cấu tạo và tính chất dược động học của hạt DC Beads 26

1.5.2 Cơ chế tác dụng diệt u 32

1.5.3 Áp dụng lâm sàng 34

1.5.4 Hiệu quả lâm sàng và biến chứng sau can thiệp 36

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41

2.1 Đối tượng nghiên cứu 41

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 41

2.1 2 Tiêu chuẩn loại trừ 41

2.2 Phương pháp nghiên cứu 42

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 42

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 42

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 43

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 45

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 48

2.3.1 Các thông số lâm sàng và cận lâm sàng của BN trước điều trị 48

2.3.2 Các thông số về kỹ thuật can thiệp 51

2.3.3 Các thông số về kết quả điều trị 53

2.4 Phân tích và xử lý số liệu 55

2.5 Đạo đức nghiên cứu 56

CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN nghiên cứu trước điều trị 58

3.2 Một số đặc điểm về kỹ thuật 65

3.3 Diễn biến lâm sàng và kết quả sớm sau can thiệp 70

3.4 Kết quả lâu dài sau điều trị 80

CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 93

4.1 Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị 93

4.1.1 Triệu chứng lâm sàng và một số xét nghiệm cận lâm sàng 93

4.1.2 Xét nghiệm AFP huyết thanh 94

4.1.3 Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị 95

4.1.4 Đánh giá giai đoạn trước điều trị 99

4.2 Một số đặc điểm về kỹ thuật can thiệp 101

4.2.1 Số lần can thiệp 101

4.2.2 Mức độ can thiệp tắc mạch 102

4.2.3 Liều lượng hóa chất và kích cỡ hạt DC Beads 105

4.2.4 Điều trị kết hợp 106

4.3 Diễn biến lâm sàng và kết quả sớm sau can thiệp 110

4.3.1 Tác dụng phụ và biến chứng 110

4.3.2 Đáp ứng lâm sàng sớm sau can thiệp 117

4.3.3 Đáp ứng AFP sau can thiệp 118

4.3.4 Đáp ứng u gan sau can thiệp 119

4.4 Kết quả lâu dài sau điều trị 122

4.4.1 Các kết quả tái phát, di căn và tử vong 122

4.4.2 Kết quả sống thêm lâu dài 126

4.4.3 Một số yếu tố tiên lượng về kết quả sống thêm lâu dài 129

KẾT LUẬN 132 KIẾN NGHỊ

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

American Association for the Study of Liver Disease

(Hội nghiên cứu bệnh lý gan Hoa Kỳ)

American Joint Committee on Cancer

(Ủy ban hợp tác phòng chống ung thư của Hoa Kỳ)

α-feotoprotein Alanin amino transferase Aspartate amino transferase Asian Pacific Association for the Study of the liver

(Hội gan học Châu Á Thái Bình Dương)

Bệnh án nghiên cứu

Barcelona Clinic Liver Cancer (Viện ung thư gan

Barcelona)

Bệnh nhân Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Chẩn đoán hình ảnh

Cộng hưởng từ Chụp cắt lớp vi tính Cancer of the Liver Italian Program

(Chương trình ung thư gan Italia)

Complete Response (Đáp ứng hoàn toàn) Đáp ứng hoàn toàn

Drug-Eluting Beads (các hạt giải phóng hóa chất)

Động mạch Đốt nhiệt cao tần Eastern Cooperation of Oncology Group

(Nhóm hợp tác ung thư miền Đông- Hoa Kỳ)

Ejection Fraction (Phân số tống máu) Glutamat Oxaloacetat Transaminase

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

Glutamat Pyruvat transaminase

Hepatitis B virus (Vi rút viêm gan B) Hepatitis C virus (Vi rút viêm gan C) Japan Society of Hepatology (Hội gan học Nhật Bản)

Kích thước Model for end-stage liver disease

(Thang điểm cho bệnh gan giai đoạn cuối)

Nghiên cứu

Overral Survival (Sống thêm toàn bộ)

Percutaneous Ethanol Injection Therapy

(Liệu pháp tiêm cồn qua da)

Positron Emision Tomography/Computed Tomography

(Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron) Partial Response (Đáp ứng 1 phần) Progression Disease (Bệnh tiến triển) Progression Free Survival (Sống thêm không tiến triển) Performance status (Thang điểm tổng trạng)

Rối loạn tiêu hóa

Stable Disease (Bệnh ổn định)

Triệu chứng lâm sàng Tuần hoàn bàng hệ Tĩnh mạch

Tĩnh mạch cửa Tumour, Lymp Node, Metastasiss (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM)

Transcatheter arterial chemoembolization (Hóa tắc mạch)

University of California, San Fransisco

(Trường đại học California, San Fransisco, Hoa Kỳ)

Ung thư biểu mô tế bào gan

DANH MỤC HÌNH ẢNH

1.2 Hình ảnh điển hình của UTTBG trên CLVT 3 thì 9

1.4 Hình ảnh UTTBG và hạch rốn gan trên CLVT và PET/CT 13 1.5 Cơ chế tải hóa chất của hạt vi cầu DC Beads 27 1.6 Mô hình gắn kết hóa chất doxorubicin trong khung polymer

1.7 Thay đổi màu sắc của các hạt DC Beads sau khi gắn hóa chất 28 1.8 Biểu đồ tương quan hàm lượng hóa chất (doxorubicin) được

1.9 Tốc độ giải phóng hóa chất phụ thuộc vào nồng độ muối và

1.10 Đánh giá sự khuếch tán hóa chất doxorubicin bằng hiển vi

1.11 Nồng độ đỉnh huyết thanh (Cmax) và diện tích dưới đường

cong (AUC) của Doxorubicin ở 2 nhóm hóa tắc mạch trong

nghiên cứu của Varela

31

1.12 Hình ảnh giải phẫu bệnh khối u gan được cắt bỏ sau điều trị

2.1 Kim chọc động mạch và các dụng cụ luồn mạch 44 2.2 Hóa chất doxorubicin và các hạt DC Beads 44 2.3 Các bước tải hóa chất doxorubicn vào hạt DC Beads 47 3.1 Hình ảnh u gan đa ổ trên chụp CLVT và chụp mạch 63 3.2 U gan phải 1 ổ, thể khối, kích thước lớn 63 3.3 U gan thể lan tỏa trên CLVT và chụp mạch 63

Hình Tên hình Trang

3.11 U gan giảm kích thước sau điều trị tại các thời điểm theo dõi 74 3.12 U gan đáp ứng hoàn toàn (CR) sau can thiệp 75 3.13 U gan 2 ổ, đáp ứng một phần (PR) sau can thiệp 76

3.16 U gan tái phát tại chỗ sau khi đạt hoại tử hoàn toàn 81

3.19 Hình ảnh di căn xương cột sống D2 và xương chậu trên xạ

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

3.2 Các yếu tố nguy cơ của UTTBG trong nhóm nghiên cứu 59 3.3 Triệu chứng lâm sàng của BN trước điều trị 60

3.6 Tỷ lệ đáp ứng u gan theo loại kích cỡ hạt DC Beads 78 3.7 Thay đổi hàm lượng AFP huyết thanh sau 3 tháng điều trị 79 3.8 Tỷ lệ đáp ứng AFP huyết thanh ở các BN có tăng AFP

trước điều trị

79

3.9 Đường cong sống thêm không tiến triển và sống thêm

3.10 Đường cong sống thêm theo nhóm điều trị trước khi nhập

viện lần đầu

85

3.11 Đường cong sống thêm theo nhóm AFP huyết thanh 87

3.13 Đường cong sống thêm theo tình trạng xâm lấn mạch 88 3.14 Đường cong sống thêm theo hình theo hình thái khối u 88 3.15 Đường cong sống thêm theo độ biệt hóa tế bào 89

3.17 Đường cong sống thêm theo giai đoạn Okuda 91 3.18 Đường cong sống thêm theo giai đoạn BCLC 91 3.19 Đường cong sống thêm theo đáp ứng AFP huyết thanh 92

3.4 Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị 61

3.6 Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị 62

3.15 Mức độ, thời gian của hội chứng sau tắc mạch 70

3.23 Các biến cố tái phát, di căn và tử vong của nhóm điều trị 80

3.25 Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm không tiến triển

3.26 Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm

3.27 Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm

3.28 Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm

mức độ xơ gan và giai đoạn bệnh trước điều trị 90 3.29 Thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống thêm theo các phân nhóm

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư gan, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan (gọi tắt là ung thư

tế bào gan - UTTBG), là một trong những loại ung thư thường gặp nhất và

là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ 3, sau ung thư phổi

và ung thư dạ dày Tỷ lệ mắc UTTBG khác nhau giữa các vùng địa lý trên thế giới, do liên quan đến sự khác biệt về tần suất của các yếu tố nguy cơ, trực tiếp nhất là tình trạng nhiễm virút viêm gan B và C mạn tính Việt Nam nằm trong số những quốc gia có tỷ lệ mắc UTTBG cao nhất thế giới, phù hợp với tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B và C rất cao [3],[12] [57] Theo số liệu mới nhất từ GLOBOCAN 2012, ở nước ta hiện nay ung thư gan là loại ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau ung thư phổi, và là loại ung thư gây tử vong hàng đầu ở nam giới [57]

UTTBG là loại ung thư có tiên lượng xấu, phần lớn số trường hợp phát hiện bệnh ở giai đoạn tiến triển hoặc giai đoạn muộn, không phù hợp với các phương pháp điều trị triệt căn như phẫu thuật cắt gan, ghép gan, phá hủy khối u qua da Cho tới nay, phẫu thuật vẫn được xem là phương pháp điều trị tối ưu cho UTTBG Tuy nhiên phương pháp này chỉ có thể áp dụng cho khoảng 20-30% số trường hợp tại thời điểm chẩn đoán, do tình trạng khối u gan cùng với bệnh lý gan tiềm tàng làm cản trở đến chỉ định phẫu thuật [30],[36],[43]

Tắc mạch hóa chất từ lâu đã được chấp nhận rộng rãi như là một phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các bệnh nhân UTTBG không còn chỉ định phẫu thuật, với hiệu quả đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng về khả năng kiểm soát được sự phát triển của khối u cũng như kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân, khi so sánh với điều trị hoá chất toàn thân hoặc chỉ điều trị triệu chứng [3],[24],[43],[103] Tuy nhiên, tỷ lệ hoại

tử hoàn toàn khối u thấp và có thể gặp các biến chứng nặng lên gan và toàn thân sau can thiệp Phương pháp tắc mạch sử dụng hạt vi cầu tải hóa chất được phát triển dựa trên cơ sở kỹ thuật hóa tắc mạch truyền thống, với việc

sử dụng các hạt vi cầu không chỉ là tác nhân tắc mạch mà còn là chất mang hóa chất và giải phóng hóa chất một cách bền vững, cho phép duy trì nồng

độ hóa chất cao và lâu dài hơn trong khối, u đồng thời giảm nồng độ thuốc ở tuần hoàn chung DC BeadsTM (Biocompatibles UK, Surrey, UK) là một dạng hạt vi cầu được thiết kế đặc hiệu cho kỹ thuật tắc mạch, có thể được chuyển tải cùng với hóa chất chống ung thư như doxorubicin Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads đã được chứng minh trong một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng về hiệu quả cao hơn và ít tác dụng phụ hơn so với tắc mạch hóa chất truyền thống [3],[12],[89],[120]

Phương pháp này đã được áp dụng rộng rãi tại nhiều nước trên thế giới, nhất là ở các nước châu Âu Ở nước ta hiện nay, chỉ có một số cơ sở y

tế lớn mới bắt đầu triển khai ứng dụng phương pháp này này trong điều trị UTTBG, và chưa có một công trình nghiên cứu nào về hiệu quả cũng như độ

an toàn của phương pháp Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads” với các mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads

2 Đánh giá các tác dụng không mong muốn và biến chứng của phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Chương I TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học UTTBG trên thế giới và Việt Nam

1.1.1 Tình hình dịch tễ UTTBG trên thế giới

Ung thư gan, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan (UTTBG), là một trong những loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới Tỷ lệ mới mắc ước tính hàng năm khoảng 500.000-1.000.000 người, tỷ lệ tử vong khoảng 600.000 ca trên toàn cầu [3],[12],[57],[113] Tuy nhiên, có sự khác biệt về tỷ

lệ mắc UTTBG giữa các khu vực trên thế giới Phần lớn các trường hợp (hơn 80%) UTTBG xảy ra ở các quốc gia thuộc khu vực châu Á, đặc biệt là

ở vùng Đông Á, là nơi có tỷ lệ mắc rất cao (> 30/100 000 dân) Một số quốc gia ở Châu Phi (nhất là Tây Phi) cũng có tỷ lệ UTTBG cao Trong khi đó, tỷ

lệ mắc UTTBG thấp hơn nhiều ở các quốc gia phát triển thuộc khu vực Châu Mỹ và Châu Âu (trừ Nam Âu) Sự khác biệt về tỷ lệ UTTBG phản ánh rất gần sự khác biệt về các yếu tố nguy cơ của căn bệnh này giữa các vùng trên thế giới Các quốc gia với tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B (HBV) và virút viêm gan C (HCV) mạn tính cao thường có tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan cao Điều này phù hợp với thực tế là khoảng 80% số bệnh nhân ung thư biểu

mô tế bào gan là do nhiễm HBV và HCV mạn tính [57]

Theo số liệu cập nhật nhất hiện nay từ báo cáo của GLOBOCAN (năm 2012) ung thư gan đứng thứ 5 về mức độ phổ biến của các loại ung thư

ở nam giới, với số mới mắc là 554.000 người (chiếm 7,5% trong tổng số các loại ung thư ở nam giới); đứng hàng thứ 9 ở nữ giới với số mới mắc là 228.000 người (chiếm 3,4% trong tổng số các loại ung thư ở nữ giới) Tỷ lệ nam/nữ là 2,4/1 Ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong ung thư đứng hàng thứ 2 (chỉ sau ung thư phổi) với số lượng ước tính khoảng 746.000 người trong năm 2012, chiếm 9,1% số tử vong do ung thư trên toàn cầu Tuy

nhiên, các số liệu từ cơ sở dữ kiện này cũng cho thấy sự khác nhau về sự phổ biến của ung thư gan giữa các nước phát triển với các nước đang phát triển Phần lớn số mới mắc xảy ra ở các nước đang phát triển với số lượng khoảng 600.000 người, gấp 4 lần so với số lượng ở các nước phát triển Sự khác biệt về tỷ lệ tử vong vì ung thư gan cũng tương tự [57]

Mặc dù tỷ lệ mắc hiện nay ở các nước phương Tây khá thấp, nhưng các thống kê cho thấy đang có xu hướng gia tăng Tại Mỹ, tỷ lệ mắc hàng năm UTTBG đã tăng khoảng 80% trong 2 thập kỷ gần đây, đặc biệt ở nam giới Điều này được giải thích bởi sự tăng tỷ lệ nhiễm viêm gan C trong cùng thời kỳ này Sự tăng tỷ lệ nhập cư vào Mỹ từ các nước có tỷ lệ nhiễm viêm gan B cao cũng đóng góp vào sự gia tăng tỷ lệ UTTBG [128]

Các nước phương Tây phát triển khác cũng có khuynh hướng tương

tự Tăng tỷ lệ mắc UTTBG cũng đã được ghi nhận tại các nước như Ý, Anh, Canada Các thống kê cho thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc xảy ra ở những nguời nhập cư từ các vùng có tỷ lệ mắc UTTBG cao, như Bắc Phi hay các vùng từ Châu Á, cùng với gia tăng tỷ lệ nhập viện và tử vong vì căn bệnh này Ở Ai Cập, tỷ lệ mắc UTTBG ở những người viêm gan mạn tính đã tăng 2 lần trong khoảng thời gian từ 1993 đến 2002 Ngược lại tỷ lệ mắc lại có xu hướng giảm ở một số nước có tỉ lệ cao như dân tộc Trung Hoa ở các nơi Hồng Kông, Thượng Hải, Đài Loan và Singapore…Hiện trạng này có thể được giải thích là do giảm yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của UTTBG ở các nước trong khu vực (nhiễm virút viêm gan B), nhờ áp dụng chương trình tiêm chủng vắc xin mở rộng [60]

1.1.2 Tình hình dịch tễ UTTBG ở Việt Nam

Ở nước ta, chưa có 1 thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc UTTBG trên phạm

vi cả nước Tiến hành một điều tra dịch tễ rộng rãi là không dễ dàng do thiếu kinh phí, phương tiện chẩn đoán cũng như nhận thức của người dân Tuy

nhiên, đã có một số báo cáo dịch tễ khu vực trên cơ sở điều tra số liệu tại bệnh viện ở cả 3 vùng Bắc, Trung, Nam

Theo kết quả nghiên cứu dịch tễ từ 2001-2004 tại 5 tỉnh thành (Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ), tổng số ca mắc mới là 3068, chiếm 9,3% các loại ung thư Trong đó ung thư gan xếp vị trí thứ nhất ở Thừa Thiên Huế và Cần Thơ Tại Cần Thơ, ung thư gan ở cả 2 giới đều có tỷ lệ mắc mới cao nhất (ở nam : 27,4/100.000 dân đứng hàng đầu trong 10 loại ung thư phổ biến nhất ; ở nữ : 7,9/100.000 dân đứng hàng thứ 3) Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là 19,8/100.000 dân xếp thứ 3, nữ

là 4,8/1000.000 dân đứng hàng thứ 8 [6] Kết quả này cũng tương tự như ghi nhận của Phạm Hoàng Anh giai đoạn từ 1990-1993, với tỷ lệ mắc ước tính 15,9/100 000 dân ở nam giới và 4,24/100 000 dân ở nữ giới, đứng thứ 3 trong các loại ung thư và lứa tuổi mắc nhiều nhất là 55-64 tuổi [1]

Tại khu vực miền Trung, thống kê của Hoàng Đình Tùng tại Bệnh viện Trung ương Huế từ năm 2001 đến năm 2009 cho thấy ung thư gan là loại ung thư đứng hàng đầu ở nam giới với 138 trường hợp mới mắc, chiếm 18,5% trong tổng số các loại ung thư Ở nữ giới, ung thư gan đứng hàng thứ

4 khi ghi nhận được 35 trường hợp, chiếm 6,8% các loại ung thư ở nữ giới

Tỷ lệ mắc thô ở nam giới là 22,9/100 000 dân, tỷ lệ mắc chuẩn tuổi là 33,8/100 000 dân Ở nữ giới tỷ lệ mắc thô là 5,8/100 000 dân và tỷ lệ mắc chuẩn tuổi là 6,7/100 000 dân Thống kê này cũng cho thấy ung thư gan xuất hiện ở mọi lứa tuổi, nhưng ở nam giới bắt đầu gia tăng ở độ tuổi 40 và đạt đỉnh cao ở tuổi 60-64; trong khi ở nữ giới ung thư gan bắt đầu tăng ở độ tuổi ngoài 50 và cao nhất ở độ tuổi ngoài 70 [140]

Tại khu vực phía nam, Đoàn Hữu Nam và cộng sự ghi nhận tại Trung tâm Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh: UTTBG đứng hàng thứ nhất trong các loại ung thư ở nam giới, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư của nữ giới, và đứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư của cả 2 giới[17] Hàng năm

Bệnh viện Bình Dân thành phố Hồ Chí Minh tiếp nhận khoảng 250 ca UTTBG điều trị nội trú Trung tâm Ung Bướu thành phố Hồ Chí Minh tiếp nhận 3061 ca UTTBG trong vòng 5 năm từ 1995-2000 [25] Báo cáo dịch tễ gần đây (2012) của Lê Hoàng Minh và CS thống kê tần suất và xu hướng bệnh dựa trên số liệu ghi nhận ung thư quần thể của Đơn vị ghi nhận ung thư TP Hồ Chí Minh giai đoạn 2006-2010 cho thấy ung thư gan là loại ung thư đứng hàng thứ 2 sau ung thư phổi, với tỷ lệ mắc thô là 17,3 và tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 27,5 trên 100.000 dân Báo cáo này cũng cho thấy tỷ lệ mắc ung thư gan đang có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây [16]

Theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2012, đối với Việt Nam, ung thư gan là loại ung thư hàng đầu cả về mức độ phổ biến cũng như tỷ lệ tử vong, chiếm 17,6% trong tổng số các loại ung thư, với số mới mắc khoảng 22.000 người và tỷ lệ tử vong cũng gần 21.000 người [57] Như vậy, ung thư gan đang có xu hướng ngày càng gia tăng và thực sự là một thách thức rất lớn đối với nền y tế nước ta hiện nay Điều này đặt ra những yêu cầu cấp thiết về công tác dự phòng cũng như các chương trình khám sàng lọc, song song với việc phát triển các công tác chẩn đoán và điều trị, nhằm giảm thiểu tỷ lệ mắc cũng như tỷ lệ tử vong vì căn bệnh này

1.2 Những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh UTTBG hiện nay

UTTBG là một trong những loại ung thư có tiên lượng rất xấu, phát hiện và chẩn đoán sớm UTTBG là một trong những yếu tố quan trọng nhất

để góp phần cải thiện tiên lượng của căn bệnh này Sự áp dụng rộng rãi khám sàng lọc cho các đối tượng có nguy cơ cao với siêu âm thường quy kết hợp xét nghiệm AFP, cùng với những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh đã nâng cao tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán sớm Với sự ra đời và phát triển của siêu âm cản âm, chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc đa dãy, chụp cộng hưởng

từ sử dụng chất đối quang từ và PET/CT đã ngày càng nâng cao tầm quan trọng của chẩn đoán hình ảnh trong quản lý, điều trị UTTBG

1.2.1 Siêu âm cản âm

Những năm gần đây, sự giới thiệu của siêu âm cản âm (Contrast enhanced Ultrasound) trong thực hành lâm sàng bệnh lý gan mật đã làm thay đổi giá trị của phương pháp này trong chẩn đoán và mô tả đặc điểm UTTBG [2],[39],[96] Siêu âm cản âm sử dụng các vi bóng khí tiêm vào tĩnh mạch

Kỹ thuật này được thực hiện trên cơ sở tương tác phức hợp giữa các bóng khí và giải sóng âm, cho phép đánh giá được đặc điểm tưới máu của khối u gan Đặc điểm điển hình của UTTBG trên siêu âm cản âm là ổ tăng âm mạnh ngay sau tiêm chất cản âm (15-20 giây) và giảm âm rõ ở thì muộn hơn (2-3 phút) khi so sánh với nhu mô gan xung quanh Sử dụng siêu âm cản âm trong UTTBG đã làm tăng khả năng phát hiện và mô tả đặc điểm của siêu

âm lên rất nhiều Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính của siêu

âm cản âm là 89-96%, 60-67% và 96% [127] Tuy nhiên, các giá trị này còn phụ thuộc vào kích thước tổn thương Siêu âm cản âm sử dụng Sonazoid, là một chất cản âm mới, ngoài cung cấp đặc điểm tưới máu của khối u trong thì mạch máu còn đánh giá được đặc điểm u gan ở thì muộn (thì Kupffer) UTTBG thường biểu hiện là vùng khuyết tương phản (enhancement defect)

ở thì muộn do thiếu hụt các tế bào Kupffer, trong khi nếu là tổn thương lành tính vẫn có tương phản kéo dài ở thì muộn Siêu âm cản âm với Sonazoid giúp nâng cao hơn nữa khả năng chẩn đoán chính xác UTTBG [69]

Hình 1.1 Siêu âm cản âm UTTBG: A, Tăng tưới máu ở pha động mạch B,

thải trừ thuốc ở thì muộn (Nguồn: Alina Martie 2011 [96])

1.2.2 Chụp cắt lớp vi tính đa dãy

Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) hiện nay là phương tiện được sử dụng rộng rãi nhất để chẩn đoán UTTBG Chụp cắt CLVT đa dãy (Multislice Computed Tomography) đã gần như thay thế hoàn toàn chụp CLVT đơn dãy trong chẩn đoán các khối u gan Nhờ nâng cao độ phân giải cả về thời gian

và không gian, chụp CLVT đa dãy có ưu điểm là thời gian quét nhanh hơn, lát cắt mỏng hơn và trường quét rộng hơn, cho phép sử dụng thuốc cản quan đường tĩnh mạch để đánh giá đặc điểm tưới máu của u gan Kỹ thuật này có thể tái tạo được hình ảnh của u gan một cách chọn lọc ở từng khu vực nhỏ, dựng hình không gian ba chiều giúp chẩn đoán chính xác hơn tổn thương khư trú, dựng được hình ảnh động mạch gan và động mạch nuôi khối u, tính được thể tích u/thể tích gan giúp định hướng điều trị can thiệp cũng như phẫu thuật [39],[71]

Hiện nay, chụp CLVT đa dãy 3 thì (thì động mạch, thì tĩnh mạch cửa

và thì muộn) được coi là kỹ thuật chuẩn trong chẩn đoán UTTBG Hình ảnh điển hình của UTTBG là ngấm thuốc cản quang mạnh thì động mạch, thải trừ thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch cửa và thì muộn Đây là đặc điểm quan trọng và tin cậy nhất trong chẩn đoán UTTBG, mặc dù một số đặc điểm khác cũng có giá trị như viền ngấm thuốc ngoại vi gợi ý vỏ xơ, cấu trúc dạng khảm bên trong khối u, xâm lấn các nhánh tĩnh mạch cửa [40],[147]

So với chụp CLVT thường, chụp CLVT đa dãy 3 thì có độ nhạy cao hơn rất nhiều trong chẩn đoán UTTBG Mặc dù vậy, độ nhạy của chụp CLVT đa dãy vẫn còn hạn chế trong việc phát hiện các UTTBG kích thước nhỏ dưới 1cm Trong nhiều trường hợp, chụp CLVT đa dãy cũng gặp khó khăn khi chẩn đoán phân biệt UTTBG kích thước nhỏ với một số u gan lành tính như:

u mạch máu gan, tăng sản nốt khư trú, u tuyến, nốt tân tạo lành tính trong xơ gan… Giá trị dự báo dương tính của các đặc điểm này trên chụp CLVT thay đổi từ 59-88% [38] Tiến bộ gần đây nhất trong chụp CLVT đối với các

bệnh lý gan mật là chụp tưới máu thể tích (volume perfusion imaging) Kỹ thuật chụp này cung cấp các dữ liệu định lượng về các thông số tưới máu, giúp phân biệt đặc điểm tưới máu của khối u, và vì vậy rất hữu ích cho đánh giá đáp ứng điều trị cũng như phân độ khối u UTTBG thể hiện đặc điểm của khối u có các giá trị cao về tưới máu (như thể tích máu, dòng chảy và tính thấm cao) trong khi thời gian dịch chuyển trung bình thấp so với nhu mô gan bình thường Kỹ thuật này cũng rất tốt trong đánh giá đáp ứng điều trị vì phản ánh được sự thay đổi tưới máu của khối u Tuy nhiên nhược điểm của kỹ thuật này là làm tăng thời gian phơi nhiễm với tia X [39],[53],[102],[108]

Hình 1.2 Hình ảnh điển hình của UTTBG trên CLVT 3 thì: A, trước khi tiêm thuốc cản quang, B, thì động mạch, C, thì tĩnh mạch của, D, thì muộn (Nguồn: Byun Ihn Choi [37])

1.2.3 Chụp cộng hưởng từ (CHT)

Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging) cung cấp hình ảnh tương phản của khối u so với nhu mô gan tốt hơn so với chụp CLVT Những tiến bộ về kỹ thuật hiện nay trong chụp CHT bao gồm kỹ thuật chụp ảnh song song, kỹ thuật 3D tăng độ phân giải và hình ảnh không gian 3 chiều, chụp CHT 3Tesla tăng tỷ lệ tín hiệu/nhiễu (signal-to- noise ratio)

Ngoài ra, sự phát triển hình ảnh đối xung lan toả cũng như các chất đối quang từ đã làm tăng hiệu quả phát hiện và mô tả đặc điểm khối u gan của CHT UTTBG cho các hình ảnh cộng hưởng từ khác nhau phản ánh các đặc điểm khác nhau về cấu trúc của khối u, các thành phần mô đệm cũng như các chất trong tế bào như chất béo, glycogen, ion sắt UTTBG có cường độ tín hiệu khác nhau trên xung T1 và T2 Chụp CHT động (Dynamic MRI) cung cấp rất tốt các đặc điểm tăng sinh mạch điển hình của UTTBG (bắt thuốc thì động mạch và thải trừ nhanh) với độ nhạy, độ đặc hiệu lên tới 90-95% Nhiều báo cáo đã cho thấy chụp CHT có độ chính xác cao hơn so với chụp CLVT trong chẩn đoán UTTBG Tuy nhiên độ nhạy của CHT cũng còn thấp khi đánh giá các khối u gan kích thước nhỏ [26],[39],[69],[102]

Để tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của CHT trong chẩn đoán UTTBG trên nền gan xơ, các chất đối quang từ được sử dụng nhằm đánh giá đặc điểm ngấm thuốc - thải trừ thuốc của tổn thương so với nhu mô gan lành, đánh giá chức năng tạo mật của tế bào gan, và thành phần lưới nội mô của tổn thương ; so sánh các loại tổn thương khác nhau Các chất đối quang từ bao gồm 2 loại, một loại là các chất gadolinium không đặc hiệu và ngoài tế bào, một loại là các chất đối quang đặc hiệu với gan Các chất đối quang đặc hiệu với gan bao gồm các phân tử oxyt sắt (SPIO) được bắt giữ bởi hệ thống liên võng nội mô (tế bào Kupffer) hoặc các chất đối quang từ mà được bắt giữ trực tiếp bởi tế bào gan và được bài xuất theo mật (chất đối quang từ gan mật) [26],[147] Chụp CHT sử dụng chất đối quang từ giúp cũng giúp nâng cao khả năng chẩn đoán chính xác UTTBG, thậm chí một số trường hợp có thể gần sát với kết quả mô bệnh học [69]

Một kỹ thuật chụp CHT mới khác có nhiều hứa hẹn trong chẩn đoán UTTBG đó là kỹ thuật chụp cộng hưởng từ khuếch tán- DWI (diffusion – weighted MRI) Kỹ thuật này dựa trên chuyển động gián đoạn điểm ảnh, cung cấp chi tiết hợp chất nước phân tử và mức độ sống của khối u ở mức

độ tế bào Chụp CHT khuếch tán có thể giúp phân biệt nốt ác tính với các tổn thương lành tính khác của gan, theo dõi đáp ứng điều trị sau hoá tắc mạch và tăng khả năng phát hiện UTTBG trên nền xơ gan khi có sử dụng thuốc đối quang từ gadolinium Tuy nhiên cho tới nay vẫn chưa có báo cáo

về khả năng tin cậy đến đâu của chụp CHT khuyếch tán trong chẩn đoán phân biệt UTTBG với các nốt tái tạo hoặc loạn sản trên nền gan xơ [39],[71]

1.2.4 Chụp PET/CT

Chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron Emision Tomography-PET)

và chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron - PET/CT (Positron Emision Tomography/Computed Tomography) sử dụng F18-FDG hiện nay cũng là một trong các phương pháp có giá trị trong chẩn đoán, đánh giá giai đoạn, tiên lượng, phát hiện tái phát và đánh giá kết quả điều trị trong nhiều loại ung thư khác nhau, trong đó có UTTBG Khác với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh cấu trúc, giải phẫu như chụp CLVT hay cộng hưởng từ, PET ghi lại hình ảnh định tính và định lượng quá trình chuyển hoá của các bệnh

lý thông qua dược chất phóng xạ Về nguyên lý, bất cứ đồng vị phóng xạ nào có khả năng phát positron đều có thể dùng làm chất đánh dấu trong chụp hình PET Sự kết hợp PET/CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế của PET

Hình 1.3 Hình ảnh UTTBG

tại các pha của chụp CHT-

sử dụng chất đối quang từ (Xung T2, T1, pha ĐM, pha

muộn và pha gan mật

(Nguồn: Byung I.Choi [37])

là xác định chuyển hoá của tổ chức kết hợp với các thông tin xác định vị trí, biến đổi cấu trúc của tổn thương trên hình ảnh CLVT Hiện nay, 18-F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) là một chất có cấu trúc tương tự như glucose đang được sử dụng phổ biến nhất như là một chất đánh dấu sử dụng cho chụp PET/CT Độ nhạy của 18 FDG PET/CT trong chẩn đoán UTTBG khác nhau tuỳ thuộc vào mức độ biệt hoá của tế bào Các nghiên cứu cho thấy, bắt giữ F-18 FDG tăng rất cao ở các trường hợp UTTBG có độ ác tính cao và kém biệt hoá, nhưng tăng lên ít hoặc thậm chí gần như đồng nhất với

tổ chức gan bình thường xung quanh ở các trường hợp UTTBG biệt hoá cao

Vì vậy khi sử dụng F-18 FDG PET/CT, việc phát hiện UTTBG độ ác tính thấp có nhiều hạn chế Do vậy bên cạnh sử dụng FDG, ngày nay nhiều nghiên cứu cũng đề cập đến việc sử dụng các dược chất phóng xạ khác như C-11 acetate, F-18 fluorocholin (FCH) trong chẩn đoán UTTBG Nhiều nghiên cứu cho thấy chụp hình PET/CT sử dụng 2 hợp chất đánh dấu phóng

xạ C-11 acetate và F-18-FDG có hiệu quả cao hơn khi sử dụng 1 loại dược chất phóng xạ trong phát hiện các tổn thương ung thư gan nguyên phát Bên cạnh C-11 acetate, F-18 FCH, một thành phần phospholipid ở màng tế bào cũng được sử dụng như là một dược chất phóng xạ để chụp hình PET, có nhiều hứa hẹn trong chẩn đoán UTTBG [7],[65],[124]

Sử dụng F-18 FDG PET/CT cũng giúp đánh giá giai đoạn trong UTTBG Trái với độ nhạy còn thấp trong phát hiện các tổn thương tại gan ở bệnh nhân UTTBG, FDG PET/CT có khả năng phát hiện tốt hơn các tổn thương di căn ngoài gan so với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác, giúp chẩn đoán chính xác hơn giai đoạn bệnh [7]

Với ưu điểm đánh giá được đặc điểm chuyển hoá của tổ chức u, mà những thay đổi chuyển hoá này có thể xảy ra trước cả khi có thay đổi về hình thái, cho nên PET/CT là phương pháp rất có giá trị trong đánh giá đáp ứng điều trị Nhiều nghiên cứu đã cho thấy PET/CT rất hữu ích trong đánh

giá kết quả sau điều trị

Sự kết hợp với các phương pháp ch

trị của PET/CT trong khía c

chưa được áp dụng m

nước trên thế giới Nghiên c

theo dõi điều trị UTTB

trong tương lai

Hình 1.4 Hình ảnh khối u gi

Khối u gan và hạch bắt FDG không đ

ảnh PET/CT (hình bên phải)

1.2.5 Một số hướng d

dựa vào các phương pháp ch

Với những tiến b

khẳng định chẩn đoán UTTBG mà không c

nhập (chọc hút tế bào, sinh thi

hướng dẫn đồng thuận trong ch

hoặc các nước Một số

hướng dẫn của Hội Gan M

của Hội Gan mật châu Á Thái Bình D

the Study of the Liver

Association for the Study of the Liver

(American Association for the Study of Liver Diseases

điều trị ung thư quốc gia Hoa K

hoá tắc mạch hoặc các phương pháp can thiphương pháp chẩn đoán hình ảnh khác càng làm tăng giá

a PET/CT trong khía cạnh này Tuy nhiên, do giá thành cao nên nó

ng một cách rộng rãi trong thực hành lâm sàng

i Nghiên cứu về vai trò của PET/CT trong chTTBG đang là một hướng nghiên cứu đầ

i u giảm tỷ trọng ở gan phải, hạch rốn gan trên CT (hình trái)

t FDG không đồng nhất trên hình ảnh PET (hình giữ

i) (Nguồn: Lê Ngọc Hà [7])

ng dẫn đồng thuận trên thế giới chẩn đoán UTTB

a vào các phương pháp chẩn đoán hình ảnh

the Study of the Liver- APASL), của Hội Gan mật châu Âu (

Association for the Study of the Liver-EASL) và Hội Gan m

American Association for the Study of Liver Diseases-AASLD), Hư

c gia Hoa Kỳ (NCCN guidelines), Tổ chức nghiên c

c các phương pháp can thiệp qua da

c nghiên cứu

và điều trị ung thư của Châu Âu (European Organization for Research and

Treatment of Cancer- EORTC), Hội ung thư châu Âu (European Society Medical Oncology- ESMO), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư biểu

mô tế bào gan của Nhật Bản (Japan HCC guidelines-J-HCC)… Mặc dù tồn

tại một số điểm khác biệt, nhưng tất cả các hướng dẫn đồng thuận đều đã nhấn mạnh đến vai trò quan trọng của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh trong chẩn đoán và điều trị UTTBG

Về sàng lọc phát hiện sớm UTTBG, tất cả các hướng dẫn đồng thuận đều thống nhất sử dụng siêu âm đen trắng có hoặc không kết hợp với xét nghiệm AFP huyết thanh định kỳ 3-6 tháng cho các đối tượng có nguy cơ cao (những người bị xơ gan, hoặc bị viêm gan B/C mạn tính) Siêu âm có độ nhạy cao hơn so với xét nghiệm AFP, tuy nhiên sự phối hợp với AFP sẽ làm tăng độ nhạy chẩn đoán Đây là phương pháp đơn giản, rẻ tiền và có thể áp dụng được rộng rãi Mặc dù có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn, song siêu

âm cản âm, chụp CLVT hay chụp CHT đều chưa được chấp nhận và khuyến cáo áp dụng cho khám sàng lọc

Về chẩn đoán xác định, tất cả các hướng dẫn đồng thuận đều sử dụng đặc điểm ngấm thuốc điển hình của UTTBG trên các chẩn đoán hình ảnh có tương phản (ngấm thuốc thì động mạch, thải thuốc thì tĩnh mạch và thì muộn) Các hướng dẫn đồng thuận của Mỹ và châu Âu chỉ chấp nhận chụp CLVT và CHT sử dụng chất tương phản ngoại bào (cản quang iode, gadolinium) là phương pháp chẩn đoán hình ảnh ban đầu áp dụng cho chẩn đoán Siêu âm cản âm được đưa vào các hướng dẫn đồng thuận của Mỹ năm

2005, nhưng sau đó AASLD 2011 lại rút bỏ do chất cản âm Sono vue và Sonazoid chưa được FDA chấp thuận và trên cơ sở tổng hợp của Vinala và

CS trên 21 nghiên cứu đánh giá đặc điểm ngấm thuốc cản âm Levovist kiểu UTTBG của các khối u gan trên nền gan xơ thấy có tới gần một nửa số trường hợp là ung thư đường mật trong gan (giải phẫu bệnh) [29],[30] Siêu

âm cản âm cũng bị rút bỏ khỏi EASL-EORTC do vẫn còn tranh cãi về độ tin cậy chẩn đoán và sự tin cậy của CLVT và CHT Tuy nhiên các hướng dẫn của Nhật Bản vẫn áp dụng siêu âm cản âm (với Sonazoid) là một trong các phương pháp chẩn đoán hình ảnh ban đầu, trong khi hướng dẫn của APSLD siêu âm cản âm là phương pháp chẩn đoán hình ảnh bước 2 hoặc bước 3 được áp dụng [44],[135]

Trong mô hình chẩn đoán, hướng dẫn của AASLD chia tổn thương u gan làm 2 nhóm tùy theo kích thước < 1cm hay > 1cm, trong khi hướng dẫn của EASL chia thành 3 nhóm: < 1cm, 1-2cm và > 2cm Các hướng dẫn của châu Á và Nhật Bản không đề cập đến kích thước của u gan Đối với các trường hợp có u gan < 1cm, cả hướng dẫn của Mỹ và châu Âu đều khuyến cáo theo dõi định kỳ 3 tháng (Mỹ) hoặc 4 tháng (châu Âu) Đối với các trường hợp u gan > 1cm, theo AASLD chỉ cần một phương pháp chẩn đoán hình ảnh điển hình là cho phép khẳng định chẩn đoán và có thể áp dụng luôn các phương pháp điều trị, còn nếu cả 2 phương pháp chẩn đoán hình ảnh đều

âm tính phải xác chẩn bằng sinh thiết u gan Ở hướng dẫn của châu Âu, các trường hợp có u gan kích thước 1-2cm mà điển hình trên cả 2 phương pháp hoặc nếu u gan > 2cm thì chỉ cần điển hình trên 1 phương pháp chẩn đoán hình ảnh thì có thể khẳng định chẩn đoán UTTBG Các trường hợp không thỏa mãn các tiêu chí trên, chẩn đoán mô bệnh học là cần thiết để khẳng định [29],[44],[135]

Khác với các hướng dẫn đồng thuận của Mỹ và châu Âu chỉ đánh giá đặc điểm tăng sinh mạch của u gan theo nhóm kích thước, các hướng dẫn đồng thuận của Nhật Bản và châu Á cho phép chẩn đoán xác định UTTBG cho cả các trường hợp không có tăng sinh mạch ở thì động mạch trên chẩn đoán hình ảnh, cũng không cần phân nhóm theo kích thước Trong các hướng dẫn này, siêu âm cản âm và chụp CHT với các chất tương phản đặc hiệu tế bào được sử dụng, cho phép đánh giá đặc điểm tưới máu của khối u

gan ở thì muộn (thì nhu mô) Ngoài ra các dấu ấn huyết thanh cũng được áp dụng để bổ trợ chẩn đoán Theo APASL, nếu khối u gan tăng sinh mạch điển hình ở một trong hai phương pháp chẩn đoán hình ảnh ban đầu (CLVT/CHT 3 thì) cho phép chẩn đoán xác định UTTBG, nếu có tăng sinh mạch thì động mạch nhưng không có hiện tượng thải thuốc thì tĩnh mạch và thì muộn sẽ được đánh giá thêm bằng siêu âm cản âm hoặc CHT với chất tương phản đặc hiệu tế bào Nếu ở các phương pháp chẩn đoán hình ảnh bước 2, khối u gan giảm tương phản ở thì nhu mô sẽ chẩn đoán UTTBG Khi khối u gan không tăng sinh mạch ở ở các phương pháp chẩn đoán ban đầu cũng sẽ cần đến siêu âm cản âm hoặc CHT với chất tương phản đặc hiệu

tế bào, nếu không phù hợp chẩn đoán UTTBG sẽ định kỳ theo dõi vì khả năng âm tính giả rất thấp Trong khi đó theo hướng dẫn của Nhật Bản, nếu khối u gan không tăng sinh mạch ở thì động mạch nhưng giảm ngấm thuốc thì muộn ở cả 2 phương pháp siêu âm cản âm/chụp CHT sử dụng chất tương phản đặc hiệu tế bào) có thể khẳng định UTTBG (loại biệt hóa cao), còn nếu chỉ giảm ngấm thuốc thì muộn ở một trong hai phương pháp trên thì cần sinh thiết để chẩn đoán xác định Trong trường hợp khối u không tăng sinh mạch ở thì động mạch mà ngấm thuốc ở thì muộn ở cả siêu âm cản âm và CHT thì cần xác chẩn bằng sinh thiết [29]

Trong các hướng dẫn đồng thuận, chưa đề cập đến vai trò của chụp PET/CT Tuy nhiên trong tương lai, có thể có sự thay đổi tiếp tục do những tiến bộ không ngừng của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, mà ngày càng tiến gần sát đến tiêu chuẩn giải phẫu bệnh

1.3 Các hệ thống phân chia giai đoạn UTTBG

Khác với đa số các loại ung thư khác sử dụng hệ thống phân loại TNM để đánh giá giai đoạn trước điều trị, trong UTTBG hệ thống phân loại này ít ý nghĩa và không được sử dụng rộng rãi do bỏ qua yếu tố xơ gan - một yếu rất quan trọng ảnh hưởng đến tiên lượng cũng như điều trị Chỉ định

điều trị UTTBG khá phức tạp, phải tính toán cộng hợp yếu tố u gan cùng yếu tố xơ gan và thể trạng Do vậy hiện nay có nhiều hệ thống phân chia giai đoạn khác được đề xuất áp dụng cho UTTBG Tuy nhiên mỗi một hệ thống phân chia giai đoạn đều có những ưu điểm cũng như hạn chế nhất định Chưa có một hệ thống phân chia giai đoạn nào được coi là toàn diện và chưa

có đồng thuận quốc tế về sử dụng hệ thống nào để đánh giá giai đoạn bệnh trong thực hành lâm sàng cũng như sử dụng trong các nghiên cứu về UTTBG trên toàn thế giới; mặc dù Hội Gan mật Hoa Kỳ gợi ý hệ thống phân chia giai đoạn theo Barcelona có thể là phù hợp nhất Các hệ thống phân chia giai đoạn thường hay được áp dụng có thể được kể đến như: hệ thống phân chia giai đoạn Okuda (Okuda staging system), hệ thống cho điểm GRETCH (Groupe d’ Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocelluleire), hệ thống phân loại CUPI của Trung Quốc (Chinese University Prognostic Index), hệ thống cho điểm của Italia - CLIP (Cancer

of the Liver Italian Program), hệ thống phân chia giai đoạn theo Barcelona (Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC), JIS (Japan Integrated Staging), hệ thống cho điểm Tokyo và hệ thống tiên lượng ung thư gan tiến triển ALCPS (Advanced Liver Cancer Prognostic System) [3],[12],[132] Các thông số sử dụng trong các hệ thống phân chia giai đoạn này có thể chia thành 4 nhóm sau: (1) các yếu tố khối u (như kích thước khối u, xâm lấn tĩnh mạch cửa, di căn ngoài gan…), (2) các thông số chức năng gan (như điểm Child-Pugh), (3) yếu tố thể trạng (như điểm tổng trạng) và (4) yếu tố huyết thanh (nồng độ AFP) Một hạn chế chung của các hệ thống phân chia giai đoạn này là không

đề cập đến một số yếu tố khác cũng ảnh hưởng đến chiến thuật điều trị cũng như tiên lượng UTTBG, chẳng hạn như vị trí khối u, yếu tố nguy cơ gây bệnh hay một số đặc điểm sinh học phân tử ung thư Chính vì vậy hiện nay cũng có một số hệ thống phân chia giai đoạn mới đang được đề xuất, có tính

đến các yếu tố di truyền hay đột biến gen mà được cho là có liên quan đến kết quả sống thêm lâu dài hay tái phát sau điều trị [132]

1.4 Những tiến bộ trong điều trị UTTBG hiện nay

Trong hai thập kỷ gần đây, điều trị UTTBG ở trên thế giới và trong nước đã có những bước phát triển đáng khích lệ Nhờ xu hướng áp dụng rộng rãi các chương trình khám sàng lọc ở các đối tượng có nguy cơ cao đã làm tăng tỷ lệ phát hiện bệnh giai đoạn sớm, u gan có kích thước nhỏ, giúp làm tăng tỷ lệ số bệnh nhân được tiếp cận với các phương pháp điều trị triệt căn và nâng cao hiệu quả điều trị… Bên cạnh đó, những tiến bộ trong điều trị UTTBG, đặc biệt là phẫu thuật cắt gan và ghép gan, đã làm thay đổi nhiều tiên lượng của căn bệnh này Những tiến bộ về kỹ thuật của từng phương pháp điều trị cũng đã và đang được triển khai áp dụng trong thực hành lâm sàng điều trị các bệnh nhân UTTBG ở nước ta hiện nay

1.4.1 Phẫu thuật cắt gan

Phẫu thuật cắt gan là lựa chọn tối ưu cho các trường hợp UTTBG còn chỉ định phẫu thuật, với một chức năng gan tốt Nhờ những tiến bộ về kỹ thuật cầm máu và gây mê hồi sức, phẫu thuật cắt gan được thuận lợi và ít biến chứng hơn so với trước đây Thậm chí đối với những trường hợp u gan kích thước lớn trên 10cm, phẫu thuật cũng có thể đem lại kết quả tốt mà an toàn Cắt gan thuỳ phải hoặc thuỳ trái mở rộng cũng có thể được thực hiện trên một nền gan xơ nếu xét thấy dự trữ chức năng gan còn lại tốt U gan đa

ổ hoặc có xâm lấn mạch máu ở các tĩnh mạch trong gan có liên quan đến tiên lượng xấu sau phẫu thuật Đối với các trường hợp mà tính toán thể tích phần gan còn lại không đủ cho một phẫu thuật cắt thuỳ phải hoặc cắt thuỳ phải mở rộng, người ta thường thực hiện tắc tĩnh mạch cửa nhánh phải để làm teo thuỳ gan phải và phì đại bù trừ thuỳ gan trái Ở các trung tâm chuyên khoa phẫu thuật gan mật, phẫu thuật cắt gan điều trị UTTBG hiện nay là khá an toàn, với tỷ lệ tử vong chỉ khoảng 2-5%, thấp hơn nhiều so với

trước đây Biến chứng chảy máu lớn và suy gan sau phẫu thuật là hai mối lo lớn nhất của phẫu thuật viên, đến nay đã giảm thấp nhờ việc lựa chọn bệnh nhân cẩn thận và những tiến bộ về kỹ thuật [25],[100],[116]

Những năm gần đây, phẫu thuật cắt gan nội soi đã trở nên phổ biến hơn, với những phát triển về dụng cụ nội soi cho phép cắt gan không chảy máu lớn Cắt gan nội soi được áp dụng cho các trường hợp u gan ở thùy trái hoặc các phân thuỳ trước gan phải, mang lại nhiều ích lợi về hậu phẫu Một phân tích hồi cứu cho thấy phẫu thuật nội soi làm giảm có ý nghĩa lượng máu mất trong khi đạt kết quả tương đương về viền cắt bỏ âm tính ung thư

so với phẫu thuật mổ mở [116]

Trước đây, u gan cả 2 thuỳ là một chống chỉ định của phẫu thuật cắt gan Ngày nay, nhờ sự phát triển của các phương pháp phá huỷ khối u bằng nhiệt, có thể thực hiện kết hợp cắt gan cho khối u chính ở một thuỳ với phá huỷ bằng nhiệt khối u kia ở thuỳ khác Việc kết hợp này làm tăng tỷ lệ bệnh nhân được điều trị triệt căn, do vậy đạt được kết quả tối ưu cho người bệnh

Kết quả sống thêm lâu dài sau phẫu thuật cắt gan đã cải thiện đáng kể, với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm hiện nay đạt trên 50% [30] Kết quả này có liên quan đến tăng tỷ lệ bệnh nhân được phát hiện UTTBG giai đoạn sớm và rất sớm, cũng như liên quan với giảm truyền máu trong khi mổ Truyền máu trong khi mổ có ảnh hưởng bất lợi tới sống thêm sau phẫu thuật do làm ức chế miễn dịch dẫn tới tăng nguy cơ tái phát sau mổ Tình trạng tái phát sau

mổ có liên quan đến các tổn thương di căn vi thể hoặc các nhân ung thư tiềm tàng ở phần gan còn lại Cho đến nay, hoá bổ trợ sau phẫu thuật rất ít giá trị ngăn ngừa tái phát trong các thử nghiệm lâm sàng Phẫu thuật lại hoặc sử dụng các phương pháp phá huỷ qua da vẫn được cân nhắc lựa chọn hơn cho các trường hợp tái phát đơn độc [116] Điều trị tân bổ trợ trước phẫu thuật cắt gan bằng hóa tắc mạch chưa được khuyến cáo trong các hướng dẫn đồng thuận quốc tế điều trị UTTBG [30]

1.4.2 Ghép gan

Trong những năm thập kỷ 90 của thế kỷ trước, UTTBG giai đoạn tiến triển không thể phẫu thuật là chỉ định chung cho ghép gan Tuy nhiên kết quả đạt được khá hạn chế, với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm chỉ đạt khoảng 20% Nguy cơ tái phát rất cao do sự xuất hiện các tế bào ung thư trong tuần hoàn hệ thống trên cơ sở sử dụng thuốc ức chế miễn dịch để chống thải ghép Một báo cáo đáng chú ý năm 1996 của Mazzeferro và cộng sự cho thấy đối với các trường hợp có 1 khối u gan kích thước dưới 5cm, hoặc dưới 3 khối u gan mà kích thước mỗi ổ dưới 3 cm thì kết quả sống thêm lâu dài sau ghép gan là khá khả quan [98] Các nghiên cứu sau đó chỉ ra việc lựa chọn bệnh nhân là một trong những yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến kết quả sống thêm sau ghép Hiện nay, các chỉ tiêu được chấp nhận rộng rãi cho chỉ định ghép gan là các trường hợp xơ gan Child C có 1 khối u gan dưới 5cm hoặc có tối đa 3 khối u với kích thước mỗi khối dưới 3cm đường kính và không có xâm lấn mạch máu hoặc di căn ngoài gan (chỉ tiêu Milan) Các trường hợp này thường

là chống chỉ định cho phẫu thuật cắt gan vì chức năng gan kém Một số trung tâm ghép gan trên thế giới áp dụng chỉ tiêu Milan mở rộng: 1 khối u đơn độc dưới 6,5cm đường kính hoặc ≤ 3 khối u với đường kính khối lớn nhất ≤ 4,5cm và đường kính khối u tổng cộng ≤8cm (chỉ tiêu UCSF) Với chỉ tiêu chọn lựa như vậy, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm đạt 60-75% Tái phát UTTBG là một trong những nguyên nhân quan trọng nhất ảnh hưởng tới sống thêm lâu dài sau phẫu thuật ghép gan Hiện nay, vẫn chưa có một phương pháp điều trị

bổ trợ có hiệu quả nào để làm giảm nguy cơ tái phát [109]

Đối với các trường hợp UTTBG kích thước nhỏ trên nền xơ gan Child

A, nên áp dụng điều trị phẫu thuật cắt gan hay ghép gan đang còn là vấn đề gây tranh cãi Một số trung tâm điều trị UTTBG ở châu Âu khuyến cáo điều trị ghép gan cho các trường hợp này bởi vì tỷ lệ tái phát thấp hơn so với phẫu thuật cắt gan Tuy nhiên ở phần lớn các trung tâm điều trị ở châu Á,

phẫu thuật cắt gan vẫn là lựa chọn đầu tiên do tình trạng thiếu nguồn cho, và kết quả đạt được là tỷ lệ sống thêm sau 5 năm cũng đạt tương tự (70%) như ghép gan Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân chờ ghép gan bị loại do u gan tiến triển Ngoài ra một số biến chứng xa đặc hiệu sau ghép gan cũng cần quan tâm như viêm gan vi rút tái phát, thải ghép, nhiễm khuẩn chéo, xuất hiện ung thư thứ cấp do tình trạng ức chế miễn dịch gây ra… Các biến chứng này cũng là nguyên nhân gây tử vong sau ghép gan Một chiến lược có vẻ hợp lý hơn trong điều trị các trường hợp UTTBG kích thước nhỏ với dự trữ chức năng gan tốt là thực hiện phẫu thuật cắt gan trước, sau đó sẽ áp dụng ghép gan nếu có tái phát hoặc suy gan xảy ra [101],[116]

Ghép gan từ người cho sống (living donor liver transplantation) là một tiến bộ trong phẫu thuật gan mật và ghép tạng Những tiến bộ và đổi mới đã được áp dụng trong tuyển chọn, trong kỹ thuật mổ (nhất là trong cắt gan phải)

và điều trị sau phẫu thuật ghép nhằm đạt được sự an toàn tối đa đối với người cho và người nhận gan Đặc biệt, việc áp dụng phẫu thuật nội soi hoặc nội soi hỗ trợ trong cắt lấy gan từ người cho sống đã bước đầu được áp dụng thành công, giúp giảm thiểu các biến chứng cho người cho gan Một số tiến

bộ kỹ thuật được áp dụng trong ghép gan từ người cho sống đã mang lại những kết quả khả quan Tuy nhiên hiện nay ở nước ta, ghép gan từ người cho sống đối với các bệnh nhân UTTBG chưa thực hiện được nhiều [11]

1.4.3 Các phương pháp phá huỷ khối u tại chỗ

Phá huỷ tại chỗ (local ablation) cũng là một phương pháp điều trị mang tính chất triệt căn cho các khối UTTBG nhỏ không phù hợp cho điều trị phẫu thuật Các trường hợp UTTBG kích thước dưới 5cm và tối đa 3 khối

u là những chỉ định tốt nhất cho các phương pháp phá huỷ tại chỗ, mặc dù một số trường hợp khối u kích thước lớn hơn cũng có thể điều trị được bằng phương pháp này Một số bằng chứng cho thấy điều trị phá hủy tại chỗ cũng cho kết quả tương đương như phẫu thuật đối với các trường hợp UTTBG

kích thước nhỏ Tuy nhiên các bằng chứng này chưa đủ mạnh để có thể đưa

ra khuyến cáo áp dụng phương pháp này như là lựa chọn đầu tiên cho các trường hợp UTTBG kích thước nhỏ còn chỉ định phẫu thuật Mặc dù vậy, đối với các trường hợp như vậy, khi khối u ở trung tâm, chức năng gan ở giai đoạn ranh giới, thì phá huỷ khối u tại chỗ lại là phương pháp khá an toàn Các phương pháp phá huỷ tại chỗ cũng rất ích lợi cho các trường hợp u gan tái phát sau phẫu thuật, hoặc trong các trường hợp chờ ghép gan với mục đích kiểm soát sự tiến triển của khối u [2],[116],[146]

Tiêm ethanol qua da trực tiếp vào khối u (percutaneous ethanol injection therapy- PEIT) là phương pháp phá huỷ khối u tại chỗ được sử dụng rộng rãi vào những năm 90 của thế kỷ trước Tuy nhiên, những năm gần đây, phương pháp này đã gần như được thay thế một cách rộng rãi bởi

kỹ thuật đốt nhiệt sóng cao tần (Radiofrequency ablation- RFA) Rất nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã cho thấy RFA tốt hơn PEIT trong việc kiểm soát khối u cũng như thời gian sống thêm Kỹ thuật này cũng đòi hỏi ít lần can thiệp hơn Tỷ lệ tử vong liên quan đến kỹ thuật chỉ dưới 1% Kỹ thuật này có thể được thực hiện qua da, trong khi mổ mở hoặc mở nội soi, dưới hướng dẫn trực tiếp của siêu âm hoặc chụp CLVT Sự lựa chọn phương pháp điều trị này chủ yếu dựa vào kích thước và vị trí u cùng tình trạng toàn thân Các trường hợp u gan kích thước dưới 3cm ở ngoại vi là lựa chọn tốt nhất cho RFA RFA dưới hướng dẫn nội soi (laparoscopic RFA) cho phép tiêu huỷ các khối u ở gần các tạng xung quanh như túi mật, thận, ruột và cơ hoành (các trường hợp này RFA qua da dễ gây biến chứng) RFA trong khi

mổ được chỉ định cho các trường hợp u gan kích thước lớn hoặc u gan đa ổ nằm ở các phân thuỳ trên hoặc sau của gan Kỹ thuật này đạt được độ chính xác tiêu huỷ khối u cao hơn so với RFA qua da hoặc nội soi Đối với các trường hợp UTTBG kích thước >3cm, một số nghiên cứu cho thấy RFA trong khi mổ mở cho kết quả sống thêm lâu dài tốt hơn so với RFA qua da

Các nghiên cứu gần đây cho thấy đối với các trường hợp UTTBG kích thước nhỏ, điều trị RFA đạt kết quả sống thêm sau 5 năm 40-60%, tuy nhiên

tỷ lệ tái phát vẫn còn cao [2],[30],[83],[88]

Kết hợp điều trị tiêu huỷ tại chỗ với các phương pháp điều trị qua đường động mạch và điều trị hệ thống (điều trị đa mô thức- multimodalities) cũng là một xu hướng điều trị đang được áp dụng rộng rãi Nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy, PEIT hoặc RFA kết hợp hoá tắc mạch cho kết quả tốt hơn về kiểm soát khối u cũng như thời gian sống thêm so với hoá tắc mạch đơn thuần [18],[21],[67]

Siêu âm hội tụ cường độ cao (High Intensity Focused Ultrasound- HIFU) là một phương pháp điều trị tiêu huỷ tại chỗ mới hoàn toàn không xâm nhập Phương pháp này sử dụng sóng siêu âm tập trung cường độ cao tiêu diệt các tế bào ung thư thông qua hiệu ứng tạo khoang (cavitation effect) kết hợp với hiệu ứng nhiệt (thermal ablation effect) Nhiều báo cáo đã cho thấy phương pháp này đạt hiệu quả tiêu huỷ u tương đương với RFA Do không cần kim chọc vào khối u nên tránh được biến chứng chảy máu và gieo rắc tế bào ung thư như đối với nguy cơ của RFA hay PEIT Phương pháp này cũng áp dụng được cho các khối u nằm gần mạch máu hoặc đường mật, cũng như các trường hợp u lớn hơn 5cm đường kính [36],[116]

Tiêu huỷ khối u bằng vi sóng (microwave ablation), bằng nhiệt lạnh (cryoablation), hoặc bằng lazer cũng là những phương pháp tiêu huỷ khối u tại chỗ đã và đang được áp dụng với những kết quả bước đầu khả quan [36],[146]

1.4.4 Điều trị can thiệp qua đường động mạch

Tắc mạch hóa chất (hóa tắc mạch, nút mạch hóa chất, tắc mạch hóa dầu: Transarterial chemoembolization - TACE hay Transarterial Oily Chemoembolization - TOCE) từ lâu đã được chấp nhận rộng rãi như là một phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các trường hợp UTTBG không

còn chỉ định phẫu thuật, với hiệu quả đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng ở nhiều trung tâm trên thế giới về khả năng làm giảm kích thước u cũng như kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân khi so sánh với điều trị hoá chất toàn thân hoặc điều trị triệu chứng [3],[24],[85],[86]

Nguyên lý chung của phương pháp tắc mạch hóa chất trong điều trị UTTBG là việc kết hợp sử dụng hoá chất gây độc tế bào bơm trực tiếp vào động mạch nuôi khối u theo sau bởi bít tắc động mạch nuôi khối u bởi các tác nhân tắc mạch Tác nhân tắc mạch làm chậm và tắc nghẽn dòng máu nuôi khối u, gây ra sự thiếu máu nuôi dưỡng của tế bào ung thư, đồng thời làm tăng thời gian tiếp xúc của tế bào ung thư với các tác nhân hoá chất Đồng thời sự thiếu máu nuôi dưỡng của tế bào ung thư cũng làm thay đổi tính thấm của màng tế bào, dẫn đến làm tăng khả năng thâm nhập hoá chất vào trong tế bào ung thư [3],[24],[139] Hơn 30 năm phát triển, kỹ thuật can thiệp đã không ngừng được cải tiến và thử nghiệm với các tác nhân gây tắc mạch khác nhau cũng như các hoá chất gây độc tế bào khác nhau, nhằm cải thiện việc kiểm soát khối u cũng như hạn chế biến chứng kỹ thuật và cải thiện thời gian sống thêm cho người bệnh

Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu tải thuốc (drug-loaded microspheres) là một phương pháp hoá tắc mạch cải tiến sử các hạt vi cầu vừa là tác nhân tắc mạch cũng đồng thời là chất mang hóa chất và giải phóng hóa chất một cách bền vững, cho phép duy trì nồng độ thuốc ổn định trong khối u đồng thời giảm nồng độ thuốc khuyếch tán ra tuần hoàn ngoại

vi Hiện nay trên thị trường có một số loại hạt vi cầu tải hóa chất như hạt DC BeadTM (Biocompatibles UK, Surrey, UK), hạt HepaSphereTM (Merit Medical Systems, Inc ) được thiết kế đặc hiệu cho kỹ thuật hoá tắc mạch, có thể được chuyển tải cùng với hoá chất chống ung thư như doxorubicin, irinotecan… Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu đã được chứng minh trong nhiều thử nghiệm lâm sàng có đối chứng và không đối chứng về hiệu

quả kiểm soát khối u tốt hơn cùng với ít tác dụng phụ hơn so với phương pháp tắc mạch hóa chất truyền thống [56],[70],[89]

Tắc mạch xạ trị (Radioembolization) hay xạ trị chiếu trong chọn lọc (Selective internal radiation therapy) sử dụng các hạt vi cầu có gắn dược chất phóng xạ (Ytrium-90) đưa vào khối u gan theo đường động mạch cũng là một phương pháp điều trị can thiệp hiện đại, đang được áp dụng ngày càng phổ biến hơn trong những năm gần đây Kỹ thuật này là một hình thức chiếu xạ trong chọn lọc nhằm tập trung liều xạ cao ở trong khối u trong khi hạn chế được tổn thương gan lành do tia xạ (viêm gan do tia xạ) Một ưu điểm của tắc mạch xạ trị là có thể phá hủy được huyết khối di căn,

do vậy chỉ định được cho cả các trường hợp UTTBG có xâm lấn tĩnh mạch cửa (nhánh, phân nhánh) [33],[36],[125],[129] Phương pháp này đã được

áp dụng thành công ở vài bệnh viện lớn trong nước

Kết hợp can thiệp qua đường động mạch với các phương pháp tiêu huỷ khối u tại chỗ, hoặc điều trị hệ thống như sử dụng các thuốc ức chế tăng sinh mạch cũng là một xu hướng điều trị hiện nay [3],[18],[21],[143] Đặc biệt, với những tiến bộ về điều trị đích, ngày càng nhiều các thuốc ức chế tăng sinh mạch (các thuốc có trọng lượng phân tử nhỏ như Sorafenib hay các kháng thể đơn dòng như bevacizumab) được áp dụng cho điều trị kết hợp với hoá tắc mạch nhằm ngăn chặn quá trình tái sinh mạch sau khi điều trị tắc mạch [35] Hiện nay, có nhiều công trình nghiên cứu đã và đang tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị kết hợp này Đây cũng là một xu hướng nghiên cứu chung của nhiều trung tâm điều trị UTTBG trên toàn thế giới

1.4.5 Điều trị hệ thống

Đối với các trường hợp UTTBG giai đoạn tiến triển mà không phù hợp với điều trị can thiệp qua đường động mạch, cho đến nay điều trị hoá chất toàn thân vẫn mang lại kết quả hạn chế trong khi độc tính lại cao do tình trạng

xơ gan kèm theo ở hầu hết các bệnh nhân này Hoá chất toàn thân truyền thống sử dụng các chất gây độc tế bào như doxorubicin, cisplatin, 5 FU, mitomycin C… (đơn thuần hoặc kết hợp) đã được chứng minh trong các thử nghiệm ngẫu nhiên tiến cứu là không kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh [3],[137] Hiện nay điều trị nhắm trúng đích (Targeted therapy) đang là một tiến bộ mới trong chuyên ngành ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng Các chất ức chế tăng sinh mạch (các chất có trọng lượng phân tử nhỏ hoặc các kháng thể đơn dòng được sử dụng để điều trị trên cơ sở sinh lý bệnh

là UTTBG là dạng ung thư tăng sinh mạch mạnh) Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược đã chứng minh hiệu quả của Sorafenib (là một chất có trọng lượng phân tử nhỏ, ức chế yếu tố phát triển nội mạc mạch máu- VEGF) kéo dài được thời gian sống thêm cho các bệnh nhân UTTBG giai đoạn tiến triển [84] Tuy nhiên hiệu quả vẫn đang còn hạn chế

và giá thành đắt cho nên cũng chưa thực sự được sử dụng một cách rộng rãi ở nhiều nước trên thế giới

Hiện nay, nhiều thuốc điều trị đích mới tác động vào các con đường khác nhau của chuỗi truyền tin tế bào (như thuốc ức chế con đường mTOR, c-MET, ức chế yếu tố phát triển fibroblast) đã và đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng Một số thuốc mới như Everolimus, Brivanib đã được chứng minh khá hiệu quả và an toàn ở pha 2 và hiện nay đang được thử nghiệm ở các nghiên cứu pha 3 Hiệu quả của các thuốc điều trị đích này cũng đang được đánh giá đối với các trường hợp UTTBG giai đoạn sớm [35],[137]

1.5 Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt DC Beads trong điều trị UTTBG 1.5.1 Cấu tạo và tính chất dược động học của hạt DC Beads

DC Beads là một dạng vật liệu mềm hình cầu có tính chất đàn hồi, cấu tạo bởi đường đa phân có gắn các nhóm sulfonát (SO3-) được polyme hoá tạo