Thuốc giảm đau gây ngủ

SEROTONIN INTERNEURONtủy sống ENKEPHALIN CHẤT C Giảm xung động đau KIỂM SOÁT ĐAU Ở TẦNG NGOẠI BIÊN Cơ chế ức chế tiền Synap ⇒ Dẫn truyền các xung động đau ít đi về não Thuốc giảm đau là

THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGỦ

• VŨ THU HIỀN

• ĐÀO TUẤN ANH

• HUỲNH XUÂN HIẾU

• TRẦN DẠ BẢO NGỌC

• HOÀNG THỊ THU THẢO

• ĐẶNG PHƯƠNG YẾN NHI

NỘI DUNG

I ĐẠI CƯƠNG

1 Tổng quan về cảm giác đau

2 Phân loại các thuốc giảm đau

3 Các thuốc giảm đau gây ngủ

4 Liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lực

II MỘT SỐ THUỐC GIẢM ĐAU THÔNG DỤNG

1.TỔNG QUAN VỀ CẢM GIÁC ĐAU

Điều trị đau

Đau là gì?

Đau là gì?

1.TỔNG QUAN VỀ CẢM GIÁC ĐAU

Là triệu chứng cơ năng thể hiện sự đau đớn ở cơ quan nào đó => chuẩn đoán bệnh.

Cường độ đau tùy thuộc từng người, từng hoàn cảnh, tình trạng tâm lý.

Nguyên nhân

Nguyên nhân

1.TỔNG QUAN VỀ CẢM GIÁC ĐAU

Các yếu tố hóa học: do hóa chất, thuốc

Do vi sinh vật: VK, virus, nấm, đơn bào, KST…

Các yếu tố cơ học: chấn thương, áp lực, ma sát…

Các yếu tố vật lý: nhiệt, tia phóng xạ, bức xạ

1.TỔNG QUAN VỀ CẢM GIÁC ĐAU

Đau là gì?

Đau là gì?

Cấu tạo các đường dẫn truyền cảm giác Cấu tạo các đường dẫn truyền cảm giác

1.TỔNG QUAN VỀ CẢM GIÁC ĐAU

1.TỔNG QUAN VỀ CẢM GIÁC ĐAU

KIỂM SOÁT ĐAU

TẦNG NGOẠI BIÊN

TẦNG TRUNG ƯƠNG

TẦNG TRÊN TỦY

SỐNG TẦNG TỦY SỐNG

SEROTONIN INTERNEURON

(tủy sống) ENKEPHALIN

CHẤT C

Giảm xung động đau

KIỂM SOÁT ĐAU Ở TẦNG NGOẠI BIÊN

(Cơ chế ức chế tiền Synap)

⇒ Dẫn truyền các xung động đau ít đi về não

Thuốc giảm đau là nhóm thuốc NSAIDs

Kích thích

Thụ thể ở Synap

Ngưng giải phóng

Tiết

( - )

KIỂM SOÁT ĐAU Ở TẦNG TỦY SỐNG

(Cơ chế kiểm soát cửa)

KIỂM SOÁT ĐAU Ở TẦNG TRÊN TỦY SỐNG

Tầng trên tủy sống là hệ thống chống đau tự động, phức tạp của cơ thể, gồm 3 phần:

1 Vùng chất xám quanh cống não

2 Nhân Raphe Magnus

⇒ tiết ra Enkephalin

3 Phức hợp chống đau ở vùng sừng sau của tủy sống:

Các sợi TK (từ nhân Raphe Magnus và sừng sau tủy

(ức chế tiền Synap)

KIỂM SOÁT ĐAU Ở TẦNG TRUNG ƯƠNG

Endorphin Vùng dưới đồi và tuyến não thùy

Giảm đi các thông điệp đau trước khi được tiếp nhận ở vỏ não.

1.TỔNG QUAN VỀ CẢM GIÁC ĐAU

Điều trị đau

Morphin và dẫn chất (giảm đau gây ngủ)

Các NSAIDs, paracetamol Aspirin, floctafenin

Aspirin hay paracetamol + codein, d-propoxyphen

ĐIỀU TRỊ ĐAU

1 2

Theo WHO, đau được chia làm ba mức và điều trị theo 3 cấp độ :

3

2.PHÂN LOẠI THUỐC GIẢM ĐAU

2.Thuốc giảm đau, hạ nhiệt và kháng viêm không steroid Paracetamol

Thuốc phiện là nhựa khô của quả cây Anh túc ( còn gọi là cây Thuốc

phiện, A phiến, Thẩu, Trẩu, Nàng tiên )

Tên khoa học: Papaver somniferum L ,

Thuộc họ Anh túc

(họ Thuốc phiện - Papaveraceae)

Đã chiết được 25 alkaloid từ thuốc phiện và chia làm 02 nhóm

CÁC THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGỦ

Benzylisoquinolein (Papaverin)

Phenantren (morphin, R=R’=H)

TÁC DỤNG GIẢM ĐAU, GÂY NGHIỆN THẤP

Codein Ethylmorphin Pholcodin

Morphin

TĂNG ĐỘC TÍNH, TÁC DỤNG THỜI GIAN TÁC DỤNG NGẮN

Khử H tạo Ceton Ester hoá

Morphin

* NHÓM THẾ Ở VỊ TRÍ OH ALCOL

Heterocodein

Morphinon

* NHÓM THẾ Ở VỊ TRÍ N17

OH PHENOL Alkyl hoá

=> giảm tác dụng giảm đau, gây nghiện.

Tăng hoặc giảm tác dụng giảm đau

- vN-R (R=propyl, isobutyl, allyl, methallyl) => Tác dụng đối kháng morphin ( Morphin antagonism)

NHÂN Tăng hoặc giảm tác dụng tuỳ vào vị trí thế.

CÁC CHẤT CẤU TRÚC LIÊN QUAN MEPERIDIN

Meperidin

• Tác dụng rất mạnh (fentanyl, )

• Gây nghiện mạnh

• Không cần cầu nối đôi và cầu ether

• Có nhiều chất giảm ho, trị tiêu chảy

• Không cần nhóm thế ngoại vi

• Không cần cầu nối ether

• Gây nghiện nhẹ hơn

CÁC HỢP CHẤT CẤU TRÚC LIÊN QUAN METHADOL

LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG

O

N CH 3

HO

HO

• Xương sống giảm đau của morphin

• Ý nghĩa: Những chất có nhóm chức vừa nêu trên trong CTPT có tính chất giảm đau tương tự

Morphin.

 N bậc 3, nhóm thế nhỏ

 C trung tâm không nối Hydrogen

 Nhóm phenyl nối C trung tâm

 2C nối C trung tâm và N bậc 3 cho tác dụng mạnh nhất

TÁC DỤNG TRÊNTHẦN KINH TRUNG ƯƠNG

TÁC DỤNG TRÊNTHẦN KINH TRUNG ƯƠNG TÁC DỤNG NGOẠI BIÊNTÁC DỤNG NGOẠI BIÊN

Tác dụng trên vùng dưới đồi

Tác dụng trên vùng dưới đồi

Tác dụng nội tiết Tác dụng nội tiết

TÁC DỤNG CỦA MORPHIN

TÁC DỤNG CỦA MORPHIN

• Liên quan đến receptor (Rp) của morphine

Tác dụng giảm đau của morphine là do thuốc kích thích trên các Rp ( muy-μ, delta-δ, kappa-κ, sigma-σ) ,nhưng

receptor μ quyết định tác dụng TW.

• Khi morphine gắn vào các Rp, ức chế dẫn truyền cảm giác đau, làm tăng ngưỡng đau.

TÁC DỤNG GIẢM ĐAU

TÁC DỤNG GIẢM ĐAU

TÁC DỤNG GIẢM ĐAU

TÁC DỤNG GIẢM ĐAU

• Morphine ức chế tất cả các điểm chốt trên đường dẫn truyền cảm giác đau của hệ TKTW như : sừng sau tủy sống,

hành tủy, đồi thị và vỏ não Như vậy, vị trí tác dụng của morphine chủ yếu nằm trong hệ TKTW.

• Thuốc cũng ức chế vùng sau Synap của các neuron trung gian , làm mất tác dụng gây đau của chất P (P = pain)

ngoại lai khi tiêm

• Với liều điều trị (10 – 20 mg/24h), morphine gây cảm giác lâng lâng dễ chịu, thanh thản, khoan khoái, thư giãn

nên dễ dẫn tới sảng khoái, dễ gây nghiện

• Cảm giác lo âu, căng thẳng, bồn chồn sợ hãi do đau giảm; morphine làm thay đổi tư thế, tăng cường trí tưởng

tượng

GÂY NGỦ - GÂY SẢNG KHOÁI - GÂY NGHIỆN

GÂY NGỦ - GÂY SẢNG KHOÁI - GÂY NGHIỆN

• Morphine có thể gây giảm hoạt động tinh thần và gây ngủ, Liều cao (>20 mg/24h) có thể gây mê và làm

mất tri giác.

=> Chính do khoái cảm mà bệnh nhân sẽ thích dùng và sau nhiều lần sẽ bị nghiện

GÂY NGỦ - GÂY SẢNG KHOÁI - GÂY NGHIỆN

GÂY NGỦ - GÂY SẢNG KHOÁI - GÂY NGHIỆN

II MỘT SỐ THUỐC GIẢM ĐAU THÔNG DỤNG

1. Morphin và dẫn chất

2. Dẫn chất acetyl hóa OH phenol và OH alcol

3. Các dẫn chất hydrogen hóa ∆7-8, OH alcol => ceton

4. Các dẫn chất hydrogen hóa ∆7-8, thêm alcol ở C14

5. Các dẫn chất do thay đổi nhóm N-CH3

6. Các chất bán tổng hợp và tổng hợp không nhân morphinan

7. Các chất có tác dụng đối kháng morphin

Morphin và

dẫn chất

Dẫn chất acetyl hóa

OH phenol

và OH alcol

Các dẫn chất hydrogen hóa

∆7-8, OH alcol

=> ceton

Các dẫn chất hydrogen hóa

∆7-8, thêm alcol ở C14

Các dẫn chất

do thay đổi nhóm N-CH3

Các chất bán tổng hợp và tổng hợp không nhân morphinan

Các chất có tác dụng đối kháng morphin

Buprenorphin Dezocin

1.MORPHIN VÀ DẪN CHẤT

+ MORPHIN HYDROCLODRID

+ CODEIN PHOSPHAT

MORPHIN HYDROCLORID

O

N CH 3 HO

HO

.HCl 3 H 2 O

Chỉ định đau do ung thư, hậu phẫu, sỏi thận, sỏi mật, chấn thương, bỏ nặng.

Chống chỉ định trẻ < 5 tuổi, BN suy gan, suy thận, tâm phế mạn, người già

TDP gây táo bón ( SD kèm thuốc nhuận tràng), gây nôn.

Thận trọng phụ nữ có thai và cho con bú , vì có thể đi qua nhau thai và sữa mẹ.

Dạng dùng uống và tiêm dưới da hay tĩnh mạch.

Tính chất: Tinh thể kim, bột trắng, đắng Thăng hoa trong không khí.

Phản ứng với thuốc thử alkaloid

TT Dragendorff  TỦA ĐỎ CAM

TT Marquis  ĐỎ TÍA sang TÍM

TT Frohde  TÍM sang XANH

Với kiềm và carbonat kiềm Tủa morphin base

MORPHIN HYDROCLORID

Định tính:

1.Phản ứng chung với thuốc thử Frohde, Marquis 2.Acid vô cơ đđ + HNO3đđ + t o  ĐỎ MÁU 3.Phản ứng quang phổ.

4.Phản ứng định tính Cl-.

Định lượng:

1.Phương pháp môi trường khan  N bậc 3.

2.Phương pháp quang phổ IR, λ =285nm.

3.Phương pháp bạc kế  gốc Cl-.

4.Phương pháp so màu  tạo 2 nitrosomorphin.

5.Phương pháp trung hòa  -OH phenol

Điều chế: Từ cây thuốc phiện

MORPHIN HYDROCLORID

Thử tinh khiết: tạp chất chính, tạp liên quan,

meconat.

CODEIN PHOSPHAT

.H3PO4, ½ H2O

Chỉ định: Giảm đau kém hơn Morphin, ít gây nghiện hơn

Dùng phối hợp aspirin hay paracetamol Giảm ho (ít dùng)

Dạng dùng: viên

Thận trọng: Người lớn tuổi, hen suyễn, suy hô hấp nặng

Không dùng chung với rượu và thuốc an thần

Tính chất:

1 Phản ứng với thuốc thử alkaloid: TT Marquis có màu xanh

2 Pseudomorphin: không phản ứng tạo màu với FeCl3

3 Tủa Codein dưới tác dụng của kiềm mạnh: tủa codein base

Định tính:

 Đun cách thủy chế phẩm với H2SO4 và FeCl3  XANH LAM + HNO3  ĐỎ

 Đo phổ UV, λ max = 284nm

 Đo Chế phẩm + dd AgNO3  tủa vàng + NH3  tủa tan

CODEIN PHOSPHAT

Định lượng: môi trường khan với acid percloric 0,1N trong MT acid acetic băng.

2.DẪN CHẤT ACETYL HÓA OH PHENOL VÀ OH ALCOL

HEROIN

Tên khác: diacetylmorphin

Tác dụng: giảm đau mạnh gấp 2-3 lần morphin , gây nghiện mạnh và nhanh nên đã cấm ở nhiều nước kể cả Việt Nam, dùng cho bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối.

 HYDROMORPHON

 HYDROCODON

3.CÁC DẪN CHẤT HYDROGEN HÓA ∆7-8,

OH ALCOL => CETON

Từ codein hay thủy phân dihydrothebain

Tác dụng Giảm đau mạnh gấp 5 lần morphin, gây nghiện tương đương Giảm đau, gây nghiện ít, trị ho

Dạng dùng uống, tiêm, đăt trực tràng, siro viên, tiêm

4.CÁC DẪN CHẤT HYDROGEN HÓA ∆7-8,

 OXYCODON

 OXYMORPHON

giảm đau gấp 8-10 lần, ít tác dụng phụ, gây nghiện cao,

sử dụng trong đau do ung thư, sau phẫu thuật…

C21H25NO5 Ptl: 371,43

TD & CĐ Giảm đau mạnh, có tác động chủ vận - đối kháng, không

gây lệ thuộc thuốc.

Tác động nhanh, kéo dài đến 6h.

Tác dụng phụ ức chế TKTW

5.CÁC DẪN CHẤT DO THAY ĐỔI NHÓM N-CH3

+ Tạo ra các chất đối kháng hay vừa đối kháng vừa giảm đau.

+ Các chất này không mang nhóm thế -CH3 trên N bậc 3 gọi chung là nor.

Điều chế NALBUPHIN

6.CÁC CHẤT BÁN TỔNG HỢP

VÀ TỔNG HỢP KHÔNG NHÂN MORPHINAN

Các chất này tổng hợp dựa trên cơ chế tác động và cấu trúc morphin.

Ngoài ra, cũng có một số chất không theo quy tắc xương sống giảm đau của morphin nhưng vẫn có tác dụng tương tự.

14.PENTAZOCIN 15.METHOTRIMEPRAZIN

6.SUFENTANYL 7.METHADOL 8.DEXTROMORAMID 9.PROPOXYHEN 10.LOVORPHANOL

SUFENTANYL REMIFENTANYL

Tác dụng và chỉ định: Công dụng tương tự như FENTANYL, dùng dạng tiêm

Điều chế Fentanyl

• Tác dụng và chỉ định: độc tính cao gấp 3-10 lần morphin nhưng hoạt tính cao

gấp 2 morphin, 10 lần meperidin, dùng cai nghiện.

- Tác dụng giảm đau bằng codein, cai morphin

- Đồng phân – (+) : điều trị đau

- Đồng phân – (-) : giảm ho

Kết hợp với aspirin hay paracetamol

Điều chế PROPOXYPHEN

LEVORPHANOL DEXTROMORAMID

C35H32N2O2 P.t.l: 392,54C17H23NO P.t.l: 257,38

TD & CĐ Tăng áp suất động mạch, cho BN nhồi máu cơ tim nhạy cảm với morphin, dùng bất hợp pháp như doping

trong thi đấu

Tác dụng phụ An thần, nôn (ít gặp), nhức đầu, buồn ngủ, chóng mặt

Dạng dùng tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, phun mũi

Tác dụng chủ vận-đối kháng, mạnh hơn morphin 30 lần, có thể dùng cai nghiện

Điều trị đau vừa và nặng trong ung thư, phẫu thuật, nhồi máu cơ tim, phỏng nặng, chấn thương…

Tác dụng phụ buồn ngủ, buồn nôn, chóng mặt, vả mồ hôi

DEZOCIN PENTAZOCIN

C19H27NO P.t.l: 245,37

• Tác dụng: đối kháng với Morphin, meperidin…kháng nhẹ

với barbiturat và thuốc mê khác.

• Tác dụng: giống như NALORPHIN nhưng mạnh hơn gấp 5 lần , ngăn ngừa ức chế hô hấp của meperidin, alphaprodin.

7.CÁC CHẤT CÓ TÁC DỤNG ĐỐI KHÁNG MORPHIN

C19H21NO4 P.t.l: 363,84

7.CÁC CHẤT CÓ TÁC DỤNG ĐỐI KHÁNG MORPHIN

Tác dụng và chỉ định

Chất đối kháng khi dùng quá liều nhóm narcotic, không có tác dụng giảm đau: Đối kháng morphin mạnh gấp 7 lần nalorphin, mất tác dụng khi dùng lâu

Định tính Quang phổ IR, sắc ký lớp mỏng: TT kali ferrycyanid/FeCl3, dd Cl

-Định lượng Chuẩn độ acid-base, phát hiện điểm kết thúc bằng phương pháp điện

thế

Thử TK Độ trong, màu sắc, giới hạn acid-kiềm, năng suất quay cực, tạp, hàm

lượng nước, tro sulfat

Điều chế NALOXONE

C20H23NO4 Ptl: 341,41

7.CÁC CHẤT CÓ TÁC DỤNG ĐỐI KHÁNG MORPHIN

TD & CĐ dùng để cai nghiện, bệnh nhân thèm rượu

Định tính quang phổ IR, định tính ion

Thử TK

độ trong, màu sắc dung dịch, giới hạn acid-kiềm, năng suất quay cực, tạp chất liên quan, hàm lượng nước, phenol

7.CÁC CHẤT CÓ TÁC DỤNG ĐỐI KHÁNG MORPHIN

Điều chế NALTREXON

Tính chất Tương tự như natrexon, nalmefen là chất đối kháng opioid mạnh Tác dụng

kéo dài hơn naltrexon

Công dụng Cai nghiện