TÌM HIỂU VỀ GEN GÂY BỆNH UNG THƯ 2.1 Kiểm soát di truyền đối với sự tăng trưởng và biệt hóa tế bào Quá trình điều hòa tăng trưởng và biệt hóa diễn ra qua các bước sau: - Các yếu tố tăn
Trang 1Tìm hiểu chung về kiến thức ung thư Ung thư (cancer) là tên dùng chung để mô tả một nhóm các bệnh phản ảnh những sự thay đổi về sinh sản,
tăng trưởng và chức năng của tế bào Các tế bào bình thường trở nên bất thường (đột biến) và tăng sinh một cách không kiểm soát, xâm lấn các mô ở gần (xâm lấn cục bộ) hay ở xa (di căn) qua hệ thống bạch huyết hay mạch máu Di căn là nguyên nhân gây tử vong chính của ung thư Những thuật ngữ khác
của ung thư là khối u ác tính hoặc tân sinh ác tính (malignant neoplasm).
Ung thư không chỉ là một bệnh mà là nhiều bệnh Có hơn 100 loại ung thư khác nhau.
Nguyên nhân gây ung thư
Ung thư xuất phát từ một tế bào đơn lẻ, đơn vị cơ bản của sự sống Sự chuyển dạng từ một tế bào bình thường thành một tế bào ung thư là một quá trình nhiều giai đoạn, từ một tổn thương tiền ung thư đến khối
u ác tình Những thay đổi này là kết quả của sự tương tác giữa các yếu tố di truyền của một người và ba loại tác nhân bên ngoài, bao gồm:
• các tác nhân sinh ung vật lý, như tia cực tím và bức xạ ion hóa;
• các tác nhân sinh ung hóa học, như a-mi-ăng (asbestos), các thành phần của khói thuốc lá,
aflatoxin (một chất nhiễm bẩn thức ăn), và arsenic (một chất nhiễm bẩn nước uống); và
• các tác nhân sinh ung sinh học, như nhiễm trùng một số virus, vi khuẩn hay ký sinh trùng
1 cơ chế ung thư:
Nguyên nhân gây ung thư là do sự sai hỏng của ADN, tạo nên các đột biến gene thiết yếu điều khiển sự phân bào và các cơ chế quan trọng khác Các biến đổi di truyền của các hệ thống điều hòa tế bào là cơ sở đầu tiên của quá trình phát sinh ung thư Nhưng các đột biến này xảy ra ở các tế bào sinh dưỡng nên chúng không truyền lại cho các thế hệ sau
Các đột biến gây ung thư cũng có thể xảy ra đối với các tế bào sinh dục và truyền từ thế hệ này sang thế
hệ khác, tạo nên gia đình có tần suất ung thư cao Ở những gia đình này, sự thừa hưởng một allele đột biến dường như là đủ ý nghĩa để gây nên một dạng ung thư đặc hiệu
Các đột biến được tích lũy lại sẽ gây ra sự tăng sinh (loạn sản) không kiểm soát và tạo thành khối u Khối
u là khối mô bất thường, có thể ác tính, tức là ung thư hoặc lành tính, tức không phải ung thu Chỉ có
những khối u ác tính mới xâm lấn mô khác và di căn xa
2 TÌM HIỂU VỀ GEN GÂY BỆNH UNG THƯ
2.1 Kiểm soát di truyền đối với sự tăng trưởng và biệt hóa tế bào
Quá trình điều hòa tăng trưởng và biệt hóa diễn ra qua các bước sau:
- Các yếu tố tăng trưởng có bản bản chất là polypepetide đóng vai trò của các tín hiệu ngoại bào, truyền tín hiệu từ tế bào này đến tế bào khác ( Như yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ yêu cầu, yếu tố tăng trưởng biểu bì, các hormone steroid) tác động lên các receptor đặc hiệu trên bề mặt tế bào
- Các yếu tố tăng trưởng sau khi gắn vào các receptor đặc hiệu trên bề mặt tế bào sẽ hoạt hóa chúng, khởi động các phân tử có nhiệm vụ truyền tín hiệu đến nhân tế bào, các phân tử này bao gồm protein kinase, protein kinase
- Các protein đặc hiệu sau khi được phosphory hóa trong quá trình trên sẽ tương tác với các yếu tố phiên mã của nhân, điều hòa hoạt động của các gen đặc hiệu Các gen này mã hóa cho các protein liên quan đến sự tăng trưởng và sinh sản của tế bào Gen mã hóa cho yếu tố phiên mã này bao gồm MYC, FOS và JUN
Mỗi tế bào liên tục tác động bởi các tín hiệu hóa học và phải tích hợp và xử lý tất cả các tín hiệu này
để quyết định tiếp tục tăng trưởng và phân chia hay ngừng tăng trưởng để biệt hóa thành những tế bào chuyên biệt Các đột biến có thể xảy ra ở bất kỳ các bước nào liên quan đến quá trình điều hòa sự tăng trưởng và biệt hóa tế bào Một tế bào ung thư sẽ nổi lên từ một quần thể tế bào tế bào đang trưởng thành thông qua việc tích tụ các đột biến ở các gen điều hòa Tế bào mang đột biến sẽ mất đáp ứng với tín hiệu biệt hóa và cứ tiếp tục phân chia thay vì đi vào chương trình biệt hóa bình thường với hậu quả là hình thành nên khối u
1.1 Gen ung thư di truyền và gen ung thư ở tế bào sinh dưỡng
Trang 2Mặc dù loại “ ung thư có tính gia đình” đã được công nhận từ lâu nhưng đến đầu thập niên 1970, người ta mới bắt đầu hiểu được mối quan hệ giữa những rối loạn chất liệu di truyền được truyền cho thế hệ sau và những sự cố sinh ung thư xảy ra trong tổ chức sinh dưỡng
Năm 1971, A.G Knudson đã đưa ra một giả thuyết “ two – hit” về cơ chế sin hung thư khi phân tích các trường hợp ung thư nguyên bào võng mạc Trong dạng di truyền này, bố hoặc mẹ có thể bị bệnh và con cái có 50% khã năng nhận đột biến từ họ Trong dạng tản phát ( không di truyền), cả bố lẩn mẹ đều không bị bệnh và không làm tăng nguy cơ cho con cái họ
Knudson cho rằng phải có ít nhất hai đột biến để gây nên ung thư nguyên bào võng mạc Đột biến thứ nhất làm thay đổi gen gây ung thư vỏng mạc; nếu đột biến này xảy ra ở dòng tế bào sinh dục thì
nó sẽ hiện diện trong tất cả tế bào của người nhận allele đột biến Đột biến thứ hai là một sự cố di truyền không đặc hiệu xảy ra trên một tế bào đã bị biến đổi trước đó
Trong trường hợp ung thư nguyên bào võng mạc có tính gia đình, toàn bộ tế bào cơ thể đều mang sẵn một gen đột biến( đột biến tổng thể), những người mang dạng đột biến này sẽ chỉ cần them một sự
cố đột biến bổ sung trên một nguyên bào võng mạc là đủ để tế bào này phát triển thành một dòng tế bào ung thư
Đối với người mang đột biến di truyền gen đột biến ung thư nguyên bào võng mạc chỉ cần thêm một đôi đột biến bổ sung trên một nguyên bào võng mạc nào đó là đủ để một khối u phát triển, khã năng xảy ra đột biến thứ hai này có thể xảy ra không chỉ ở một nguyên bào võng mạc, điều này có thể giải thích vì sao dạng này có thể gây u ở cả hai mắt
Từ giả thiết của Knudson có thể rút ra một nhận định quan trọng là các gen gây đột biến gây ung thư được di truyền có tính gia đình có lẽ củng giống như các gen đột biến gây ra các loại ung thư phổ biến xảy ra ở các tế bào sinh dưỡng Do đó nếu hiểu được bản chất của các allele đột biến được di truyền trong các gia đình mắc ung thư sẽ giúp chúng ta hiểu hơn về bản chất của các gen đột biến ở các tế bào sinh dưỡng gây ra những loại ung thư phổ biến và ngược lại
1.2 : Các nhóm gen ung thư chính
- Các gen bình thường ức chế sự sinh sản tế bào ( gen ức chế sinh ung thư)
- Các gen hoạt hóa sự sinh sản tế bào ( gen gây ung thư)
- Các gen tham gia vào quá trình sửa chửa AND
2.3.1: Gen sinh ung thư( oncogenne)
- Hầu hết gen sinh ung thư có nguồn gốc từ gen tiền ung thư ( proto- oncogene) Đó là những gen liên quan đến bốn yếu tố cơ bản điều hòa sự tăng trưởng của tế bào ( yếu tố tăng trưởng, receptor của yếu
tố tăng trưởng, các phân tử dẫn truyền tín hiệu, yếu tố phiên mã ở nhân) Khi đột biến xảy ra trong một gen tiền ung thư, gen này có thể trở thành gen sinh ung thư mà sản phẩm của nó sẽ gây ra tình trạng không kiểm soát được sự tăng trưởng và biệt hóa tế bào
Làm cách nào một gen tiền ung thư, thường là gen có chức năng thiết yếu trong hoạt động của tế bào bình thường lại trở thành gen ung thư, tức là gen gây ung thư?
Nhìn chung, một gen gây ung thư thường xuất hiện do một số thay đổi di truyền dẫn đến hoặc làm tăng số lượng sản phẩm protein do gen tiền ung thư mã hóa hoặc làm tăng hoạt tính của mỗi phân tử protein Các cách biến đổi di truyền dẫn đến việc các gen tiền ung thư chuyển thành gen ung thư có thể chia làm ba nhóm:
+ Sự di chuyển của AND trong hệ gen
+ Sự khuếch đại ( hay nhân lên nhiều bản sao) của một gen ung thư
+ Các đột biến điểm xuất hiện trong một trình tự điều hòa hay ngay trong gen tiền ung thư
Nhiều tế bào ung thư được tìm thấy chứa các nhiễm sắc thể hoặc bị đứt rồi nối lại không đúng hoặc mang các chuyển đoạn từ nhiễm sắc thể này sang nhiễm sắc thể khác
+ Nếu một gen tiền ung thư được chuyển đến gần promote ( hoặc một trình tự điều hòa) hoạt động cực mạnh, thì sự phiên mã của gen được tăng lên, dẫn đến việc nó chuyển thành gen ung thư
+ Nhóm biến đổi di truyền chủ yếu thứ hai là sự khuếch đại các gen tiền ung thư dẫn đến trong tế bào có nhiều bản sao của những gen này
Trang 3+ Khã năng thứ ba là đột biến điểm xuất hiện hoặc ( 1) trong một promoter hay enhancer điều khiển một gen tiền ung thư làm tăng mức biểu hiện của nó, hoặc (2) trong một trình tự mã hóa làm biến đổi sản phẩm của gen thành một protein có hoạt tính mạnh hơn hoặc trở nên bền vững hơn trong quá trình phân giải so với protein bình thường
Tất cả những cơ chế đó đều có thể dẫn đến sự kích thích chu kỳ tế bào không bình thường và đẩy tế bào vào con đường ác tính
2.3.2:Các gen ức chế ung thư ( tumor suppressor genes)
Các gen ức chế sinh ung thư có một tính chất chung là bình thường chúng ức chế tăng sinh không kiểm soát của tế bào do đó ngăn ngừa ung thư
Các gen ức chế ung thư mã hóa protein ngăn cản sự sinh trưởng vô tổ chức của tế bào Sản phẩm protein của một gen ức chế khối u có nhiều chức năng khác nhau
+ Môt số protein ức chế khối u có chức năng sửa chữa AND, chức năng này giúp tế bào tránh khỏi việc tích lủy các đột biến gây ung thư
+ Các protein ức chế khối u khác có vai trò điều khiển hoạt động đính kết giữa các tế bào với mạng ngoại bào Sự định vị đúng của các tế bào có ý nghĩa quan trọng trong các tổ chức mô bình thường, nhưng thường thiếu ở các mô ung thư
Bên cạnh đó, các protein ức chế khối u còn có thể là thành phần thuộc con đường tuyến tính trong tế bào có tác động ức chế sự diễn tiến của chu kỳ tế bào
Khi gen ức chế ung thư bị đột biến làm mất đi khã năng kiểm soát hoạt động sinh sản của tế bào sẽ làm phát sinh ung thư
Đặc điểm biểu hiện: Ở mức độ cơ thể, các allele đột biến có biểu hiện kiểu di truyền trội, nghĩa là bệnh sẽ biểu hiện ở trạng thái dị hợp nhưng ở mức độ tế bào allele đột biến này sẽ biểu hiện kiểu di truyền lặn, nghĩa là những tế bào mang kiểu gen dị hợp sẽ không có biểu hiện bệnh
Sự phức tạp này được giải thích trên cơ sở của giả thiết “ two hit’’ của Knudson Các cá thể nếu mang sẵn gen đột biến thứ nhất ( cú “hit’’ thứ nhất) do di truyền thì lần đột biến thứ 2( cú “ hit’’ thứ hai) xảy ra ở bất kỳ một tế bào nào đó sẽ gây ra ung thư, dẫn đến kiểu di truyền trội trong biểu hiện với tính thấm giảm
Hầu hết các đột biến trên gen ức chế sinh ung thư xảy ra ở các tế bào dòng sinh dục do đó gây ra những hội chứng ung thư di truyền như trong trường hợp ung thư nguyên bào võng mạc
Người ta phát hiện ra khoảng 20 gen ức chế sin hung thư Đó là các gen mã hóa cho các yếu tố phiên mã ( gen TP53), các yếu tố điều hòa chu kỳ tế bào ( gen RB1), các yếu tố điều hòa việc tạo khung xương tế bào ( gen NF2)…
2.3.2.1: Nghiên cứu retrovirus
Retrivirus là loại viruts ARN có khã năng sử dụng enzyme phiên mã ngược để phiên mã ngược ARN của retrovirus có thể chuyển thành AND và cài vào một nhiễm sắc thể của tế bào chủ
Khi gây nhiễm cho vật chủ các retrovirus có thể kết hợp một gen sinh ung thư của vật chủ vào bộ gen của nó và khi xâm nhập vào tế bào của một vật chủ khác nó có thể chuyển gen sinh ung thư này vào genome của vật chủ mới, làm chuyển dạng tế bào bình thường của vật chủ thành tế bào sinh ung thư
Thông qua nghiên cứu các gen sinh ung thư được mang bởi các retrovirus gây chuyển dạng tế bào một số sản phẩm của gen có vai trò tiếp nhận và phiên giải các tín hiệu ngoại bào chi phối sự tăng trưởng và biệt hóa của tế bào đã được xác định
2.3.2.2:Các thí nghiệm tải nhiễm( transfection experiment)
Một nghiên cứu tải nhiễm đầu tiên là sự chuyển AND từ dòng tế bào ung thư bàng quang của người vào các tế bào chuột nhắt đã làm một số tế bào nhận bị chuyển dạng hoàn toàn Việc dòng hóa
và đánh giá các chuỗi AND đặc hiệu của người hiện diện trong tế bào chuột đã chuyển dạng cho thấy gen gây chuyển dạng là một alelle đột biến giống gen sin hung thư Harvey RAS trước đây đã được nhận dạng qua nghiên cứu retrovirus
Việc tìm hiểu đặc tính của protein do dạng đột biến gen RAS mã hóa đã cho thấy một cơ chế quan trọng trong việc điều hòa sự dẫn truyền các tín hiệu nội bào Protein RAS bình thường ( do gen
Trang 4tiền ung thư mã hóa) tương tác với các co – factor nucleotide guanime ( co – factor; chất kết hợp với enzyme để gây ra phản ứng hóa học) và chuyển đổi giữa dạng hoạt động do gắn với GDP( guanosine diphosphate) Dạng đột biến của protein này đã làm cho nó không thể chuyển từ dạng hoạt động ( gắn với GTP) sang dạng không hoạt động ( gắn với GDP) và vì vậy không thể đình chỉ được sự tăng trưởng tế bào được nữa
2.3.2.3 Lập bản đồ gen trong khối u( mapping in tumors)
Sự kết hợp giữa các trường hợp đột biến chuyển đoạn nhiễm sắc thể với các dạng ung thư này tạo điều kiện thuận lợi cho việc nghiên cứu chức năng của các gen sinh ung thư do những trường hợp chuyển đoạn như vậy có thể làm đứt gãy các gen trọng yếu kiểm soát việc tăng trưởng của tế bào.Thông qua việc nghiên cứu các vị trí sắp xếp của các đột biến cấu trúc nhiễm săc thể trong trường hợp ung thư sẽ cho phép xác định các gen sin hung thư mới
Ví dụ điển hình cho trường hợp này là nhiễm sắc thể Philadelphia, một chuyển đoạn giữa nhiễm sắc
thể số 9 và số 22 làm hoạt hóa gen tiền ung thư ABL gây bệnh bạch cầu tủy mạn tính
2.3.3: Gen sứa chữa AND
Gen p53 _là gen ức chế khối u Protein do gen này mã hóa là là một yếu tố phiên mã đặc biệt, nó thúc đẩy sự sinh sản protein ức chế chu kỳ tế bào Vì lý do đó, nếu một đột biến làm gen p53 _thì đột biến đó có thể làm tăng tính bất thường của tế bào và xuất hiện ung thư Hậu quả này giống như khi một đột biến làm protein Ras trở nên hoạt động quá mức
Gen p53 còn được gọi là “ thiên thần bảo vệ hệ gen” Mỗi khi được hoạt hóa, chẳng hạn do AND sai hỏng, protein p53 sẽ biểu hiện chức năng như yếu tố hoạt hóa một số gen khác Thông thường nó sẽ hoạt hóa một gen có tên p21 sản phẩm của gen này có tác dụng làm dừng sự diễn biến của chu kỳ tế bào bằng cách nó liên kết với enzim kinace phụ thuộc cyclin Nhờ vậy tế bào có thời gian sửa chửa sai hỏng AND của nó
Ngoài ra, gen p53 còn có khã năng trực tiếp “ bật” các gen tham gia vào quá trình sửa chửa AND Khi sai hỏng AND không thể sửa chửa được, protein p53 hoạt hóa một gen tự tử mà sản phẩm protein của
nó làm tế bào chết theo chương trình
Như vậy, bằng 3 con đường khác nhau, protein p53 có thể ngăn cản một tế bào có sai hỏng AND tiếp tục phân bào
Cở chế sửa chữa AND đóng một vai trò quan trọng trong việc đảm bảo cho tế bào thực hiện mọi
chức năng một cách bình thường vì sự sao chép của AND nhờ cơ chế này có thể diễn ra một cách chính xác Nếu hệ thống sửa chữa AND bị khiếm khuyết làm dẫn đến tính không ổn định của bộ gen với biểu hiện đột biến xảy ra trên diện rộng, kể cả đứt gãy nhiễm sắc thể, lệch bội….thì ung thư có thể phát sinh
Một số bệnh như khô da nhiễm sắc tố, hội chứng Bloom, hội chứng Werner… có một đặc điểm là
sự gia tăng tỷ lệ của nhiều loại ung thư Điều này xảy ra do tính không ổn định của bộ gen trong các tế bào sinh dưỡng có thể đã ảnh hưởng đến quá trình điều hòa hoạt động của tế bào hình thành khối u nhiều hội chứng ung thư có tính di truyền, bao gồm ung thứ vú gia đình và ung thư đại trực tràng không do polyp, xảy ra do liên quan đến các khiếm khuyết trong cơ chế sữa chửa AND
2.4: Sự tử vong của các tế bào ung thư
Ngay cả khi thoát khỏi sự kiểm soát của các chất ức chế sự hình thành khối u và các protein sữa chửa AND, các tế bào ung thư còn vượt qua một trở ngại đó là giới hạn nội sinh, hạn chế sự tăng sinh của tế bào
Các tế bào ung thư có khã năng vượt qua trở ngại này bằng cách hoạt hóa một gen mã hóa cho enzyme telomerase, enzyme này đóng vai trò thay thế cho các đoạn tận cùng của nhiễm sắc thể bình thường mất đi qua quá trình phân chia tế bào Enzym này hiếm khi có mặt trong tế bào bình thường nhưng luôn có mặt trong các tế bào ung thư Sự hoạt hóa của nó cho phép các tế bào ung thư sinh sản không hạn chế vì vậy khối u sẽ ngày mỗi lớn hơn và tích lũy ngày mỗi nhiều các đột biến trong bộ gen để làm nặng nề thêm tiến triển của tổ chức ung thư
2 NHẬN DẠNG CÁC GEN GÂY UNG THƯ DI TRUYỀN
Trang 5Các phương pháp được nêu trên đã cho phép nhận dạng khá thành công nhiều gen sinh ung thư Tuy nhiên, chúng không cho phép xác định được các gen ức chế sinh ung thư gây ra hầu hết các dạng ung thư có tính di truyền Mà phải xác định dựa vào việc lập bản đồ gen và phát hiện các đột biến trên bệnh nhân Để lập bản đồ của gen ung thư, cách phổ biến nhất là thông qua việc phân tích di truyền của các cá thể mắc ung thư để xác định sự di truyền của gen đột biến Các đoạn nhiễm sắc thể mang đột biến có thể được xác định thông qua phân tích sự liên kết với các marker đa hình ( polymorphic market)
Một cách khác để lập bản đồ của gen ung thư là dựa trên các trường hợp mất đoạn nhiễm sắc thể thường gặp trong các trường hợp ung thư do đột biến gen ức chế sinh ung thư Gen đột biến sẽ biểu hiện thành kiểu hình ung thư khi xảy ra mất đoạn một phần hay toàn bộ đoạn tương đồng trên nhiễm sắc thể trên nhiếm sắc thể mang allele bình thường Do đó bằng cách đánh giá các đoạn nhiễm sắc thể đặc hiệu bị mất trong các trường hợp ung thư sẽ giúp định vị gen đột biến
Tuy nhiên, việc lập bản đồ gen này chỉ cho phép xác định một vùng trong đó có mặt ung thư Việc phát hiện các đột biến có mặt trên AND của bệnh nhân mắc bệnh mới cho phép xác định các gen gây bệnh đặc hiệu
Bằng cách này người ta xác định một số gen gây ung thư như:
+ Gen ( NFI) chịu trách nhiệm cho u xơ thần kinh type được nhận dạng thông qua các dạng đột biến chuyển đoạn và các đột biến điểm của bệnh nhân
+ Các đột biến của gen TP53 được tìm thấy trong hơn 50 loại ung thư khác nhau và chiếm hơn 50% ung thư Gen này mã hóa cho yếu tố phiên mã mà có thể gây ra sự ngừng chu kỳ tế bào hoặc cái chết tế bào theo chương trình khi có tổn thương AND
+ Gen đa polyp có tính gia đình ( APC) được phát hiện trong hơn 85% ung thư đại tràng
+ Các gen đột biến gây ung thư đại tràng di truyền không tolyp liên quan đến chức năng sữa chửa sai sót trong quá trình bắt cặp theo nguyên tắc bổ sung giữa các base nitric trong quá trình nhân đôi của AND
+ Các đột biến của gen BRCA1 và BRCA2 chịu trách nhiệm cho phần lớn các trường hợp ung thư vú di truyền, sản phẩm protein sửa chữa sai sót trên ADN
+ Đột biến mất chức năng của gen ức chế sin hung thư ( CDKN2A) có thể gây ra ung thư hắc tố
có tính gia đình Loại ung thư này củng có thể xảy ra do đột biến làm hoạt hóa gen tiền đột biến ( CDK4)…
4 CƠ SỞ PHÂN TỬ CỦA UNG THƯ
Mỗi một gen có liên quan với các hội chứng ung thư di truyền đã được nhận dạng cung cấp cho chúng ta sự hiểu biết về cơ chế di truyền của quá trình sinh ung thư Đó là những yếu tố quan trọng trong điều hòa hoạt động chu kỳ tế bào ( gen RB1, TP53), dẫn truyền tín hiệu nội bào ( NF1), sửa chữa AND ( BRCA1, BRCA2…) , điều này hứa hẹn sẽ mang lại những hiểu biết sâu hơn về quá trình này
- Gần như tất cả các gen gây bệnh ung thư có tính di truyền đã được biết cho tới nay dương như đều có tính lặn ở mức tế bào Nhận xét này gợi ý sự có mặt của một allele đột biến gây ung thư ở trạng thái dị hợp sẽ không được cơ thể dung nạp trong quá trình phát triển Quan điểm này củng được củng cố do sự phân bố khắp mọi loại tế bào của các sản phẩm của chúng Vì chúng được biểu hiện gần như trong mọi loại tế bào nên có thể chúng đóng một vai trò quan trong trong quá trình phát triển của phôi Trong tương lai, sự hiểu biết đầy đủ về các gen này và chức năng của chúng sẽ góp phần quan trọng trong việc chẩn đoán sớm ung thư và can thiệp sớm
Mặc dù nghiên cứu về gen ung thư đã cung cấp nhiều hiểu biết lý thú nhưng vẫn có nhiều câu hỏi đặt ra và chưa trả lời được:
- Tại sao các loại khối u liên quan đến sự biến đổi có tính di truyền của các gen ung thư lại khác với các loại khối u liên quan đến sự biến đổi trong tế bào sinh dưỡng của cùng gen đó?
- Mức độ liên quan và cách thức liên quan giữa các gen ung thư di truyền và các loại ung thư phổ biến không di truyền như thế nào?
Các loại gen gây ung thư được xếp thành ba nhóm:
Trang 6- Gen đột biến sinh ung thư hoạt động như một yếu tố khởi động như một yếu tố khởi động sự sinh sản của tế bào
- Các gen ức chế sinh ung thư khi bị đột biến làm mất khã năng sinh sản của tế bào
- Đột biến của các gen sửa chữa AND gây ra sự tăng tần số đột biến của các gen sin hung thư và ức chế ung thư
Các kỹ thuật mới hiện nay trong lĩnh vực di truyền và sinh học phân tử cho phép xác định các gen đột biến đặc hiệu liên quan đến những loại ung thư đặc hiệu Những thông tin trong lĩnh vựa này sẽ giúp các nhà nghiên cứu và lâm sang tìm ra những biện pháp hữu hiệu hơn trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhân ung thư
2 Chẩn đoán ung thư:
Hầu hết các loại ung thư lần đầu được chẩn đoán dựa vào các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng Để chẩn đoán xác định phải dựa vào sinh thiết Một số trường hợp phát hiện ung thư tình cờ nhờ khám hoặc điều trị các bệnh khác
- Sinh thiết:
Là lấy bệnh phẩm, nhuộm soi dưới kính hiển vi để xác định cấu trúc mô bệnh học và sự ác tính của tế bào
u Qua đó xác định loại tế bào ung thư đang tiến triển, mức độ ác tính, sự lan tràn, kích thước của chúng
3 Chẩn đoán giai đoạn ung thư:
Hiệp hội chống ung thư quốc tế (UICC) đã phát triển một hệ thống chia giai đoạn của các khối u ác tính gọi là TNM (trong đó T: tumor - khối u, N: node - hạch lympho, M: metastasis - di căn)
Ngoài ra còn 1 số cách phân chia khác như: hệ thống xếp loại FAB (French-American-Bristish
cooperative group) được dùng cho một số bệnh bạch huyết
4 Các loại ung thư:
Ung thư được phân loại dựa theo tính chất giải phẫu mô bệnh học (vi thể) hoặc theo cơ quan bị tổn thương (đại thể)
Các tế bào ác tính trong một khối u (bao gồm cả các tế bào đã di căn) đều phát sinh từ một tế bào duy nhất phân chia không kiểm soát mà thành Do đó một bệnh ung thư có thể được phân loại theo loại tế bào khởi phát và theo vị trí nguồn gốc của tế bào đó Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, người ta không thể xác định được khối u nguyên phát
- Ung thư biểu mô (carcinoma) có nguồn gốc từ tế bào biểu mô
- Ung thư mô liên kết (sarcoma) là ung thư xuất phát từ những mô liên kết, xương hoặc cơ
- U hắc tố do rối loạn của tế bào sắc tố
- Bệnh lý huyết học ác tính (hematological malignancy) như bệnh bạch cầu (leukemia) và u lympho bào (lymphoma), xuất phát từ các tế bào máu và tủy xương
- U quái bắt nguồn từ các tế bào mầm
Các loại ung thư
Các tế bào ung thư trong một khối u (bao gồm cả tế bào đã di căn) đều xuất phát từ một tế bào duy nhất phân chia mà thành Do đó một bệnh ung thư có thể được phân loại theo loại tế bào khởi phát và theo vị trí của tế bào đó
Khối u
Một khối u xuất phát từ sự tăng sinh bất thường của các tế bào và hình thành nên một thể khối Các khối u
có thể là lành tính hay ác tính Khối u lành tính không thể lan tràn hay xâm lấn các mô và cơ quan khác Thường thì các khối u lành tính có thể được cắt bỏ mà không cần phải điều trị gì thêm
Trái lại, khối u ác tính có thể lan tràn hay xâm lấn các mô và cơ quan khác thông qua hệ bạch huyết hay
mạch máu theo một tiến trình được gọi là di căn Khả năng lan tràn (di căn) của khối u khiến cho các khối
u ác tính đe dọa đến tính mạng và khó điều trị
Đa số các bệnh ung thư đều được gọi theo tên cơ quan hay loại tế bào nơi chúng khởi phát Ví dụ như, ung thư bắt đầu ở phổi thì được gọi là ung thư phổi Khi ung thư lan tràn từ địa điểm ban đầu đến một phần
khác của cơ thể, thì khối u mới có cùng loại tế bào bất thường và cùng tên như khối u nguyên phát Thí dụ
Trang 7như, ung thư tuyến tiền liệt lan đến xương là ung thư tuyến tiền liệt di căn (hay ung thư tuyến tiền liệt di
căn xương), không phải là ung thư xương, bởi vì ung thư đã khởi phát ở tuyến tiền liệt
Ung thư có Khối u đặc
Khối u đặc là một khối bao gồm các tế bào phát triển bất thường như các ung thư của các vùng sau đây:
• Tuyến tụy
• Phổi
• Dạ dày
• Thực quản
• Đầu cổ
• Thận
• Trực tràng
• Đại tràng
Các bệnh nhân có các loại khối u này thường bị sụt cân trong suốt tiến trình mắc bệnh Sụt cân thường là triệu chứng đầu tiên khiến họ đi khám bác sĩ
Các bệnh ung thư vú, tuyến tiền liệt, buồng trứng và tử cung cũng đưa đến các khối u đặc Những người mắc các loại ung thư này thường bị sụt cân trong các giai đoạn trễ của bệnh
Bệnh ung thư có thể được nhóm lại trong các phân loại lớn hơn:
• Carcinoma (ung thư biểu mô) – ung thư bắt nguồn trong da hoặc trong các mô lót hay phủ các cơ
quan bên trong Ví dụ như: ung thư da, ung thư cổ tử cung, ung thư hậu môn, ung thư thực quản, ung thư gan, ung thư thanh quản, ung thư thận, ung thư dạ dày, nhiều loại ung thư tinh hoàn và ung thư tuyến giáp.
• Sarcoma (ung thư mô liên kết) – ung thư bắt nguồn trong xương, sụn, mỡ, cơ, mạch máu hay các
mô liên kết khác
• Leukemia (bệnh bạch cầu, "bệnh máu trắng") – ung thư bắt nguồn trong mô tạo máu như tủy
xương và sản xuất ra một số lượng lớn các tế bào máu bất thường tiến vào dòng máu
• Lymphoma và myeloma (u lympho bào, u tủy) – ung thư bắt nguồn trong các tế bào của hệ
miễn dịch
• Ung thư hệ thần kinh trung ương – ung thư bắt nguồn trong các mô não và tủy sống.
Ung thư có Khối u đặc
Khối u đặc là một khối bao gồm các tế bào phát triển bất thường như các ung thư của các vùng sau đây:
• Tuyến tụy
• Phổi
• Dạ dày
• Thực quản
• Đầu cổ
• Thận
• Trực tràng
• Đại tràng
Bệnh nhân có các loại khối u này thường bị sút giảm cân trong suốt tiến trình mắc bệnh Sụt cân thường
là triệu chứng đầu tiên khiến họ đi khám bác sĩ
Các bệnh ung thư vú, tuyến tiền liệt, buồng trứng và tử cung cũng đưa đến các khối u đặc Những người mắc các loại ung thư này thường bị sụt cân trong các giai đoạn trễ của bệnh
Ung thư Máu
Các bệnh ung thư xảy ra trong máu không hình thành các khối u đặc Thay vào đó, chúng tạo ra một sự
gia tăng bất thường ở một số loại tế bào phát tán khắp các mạch máu, hạch bạch huyết hay tủy xương Thí
dụ như, trong bệnh bạch cầu (leukemia), cơ thể sản sinh một số lượng nhiều các tế bào bạch cầu một cách
bất thường Đôi khi, thuật ngữ khối u lỏng cũng được sử dụng trong bệnh bạch cầu để ám chỉ số lượng gia
tăng của các tế bào tuần hoàn bất thường Các khối u hạch bạch huyết (lymphoma) được xem là các ung
Trang 8thư máu mặc dù chúng có thể hiện diện như một thể khối rõ ràng Bệnh nhân với các khối u lỏng có thể
phát triển sụt cân khi tình trạng bệnh và liệu trình điều trị tiến triển
Công nghệ nano đưa thuốc diệt tế bào ung thư
Lần đầu tiên, các nhà khoa học Úc đã đưa thuốc trực tiếp vào tế bào ung thư bằng công nghệ nano
Hiệu quả điều trị đã được chứng minh trên động vật linh trưởng Theo dự kiến, việc thử nghiệm trên con người sẽ được thực hiện vào cuối năm nay
Ngày 10/5/2007, Công ty Công nghệ sinh học EnGeneIC (Úc) cho biết họ đang phát triển thành công một phương thức đưa trực tiếp thuốc chống ung thư vào tế bào ung thư
Theo nhóm nghiên cứu, phương thức này ứng dụng công nghệ nano, cụ thể là sử dụng những công cụ siêu nhỏ, nhỏ hơn cả kích thước tế bào của con người
Sử dụng công nghệ nano và ánh sáng điều trị ung thư: Phương pháp điều trị này đã từng được sử dụng trong điều trị ung thư da
Chế tạo thành công hạt nano mang nhiều loại thuốc điều trị ung thư: Các nhà khoa học vẫn đang
phát triển các phương pháp mới và sáng tạo để sử dụng hạt nano phân phối thuốc nhằm tiêu diệt các tế bào ung thư bên trong cơ thể mà không gây tác dụng phụ.
1- Như vậy sự phát triển bình thường của tế bào trong cơ thể được kiểm soát bằng ba nhóm gen:
- Nhóm gen sinh trưởng (oncogenes) chịu trách nhiệm về sự phát triển và biệt hóa của tế bào Nếu nhóm gen này bị tổn thương (biến dị), nó hoạt động không theo đúng quy luật và sẽ khiến các tế bào phân chia liên tục và phát triển một cách không kiểm soát được
- Nhóm gen ức chế (oncogene supressors): Chịu trách nhiệm ức chế gen sinh trưởng, không cho các tế bào tham gia tùy tiện vào chu kỳ sinh trưởng Nếu gen này bị mất hoặc bị tổn thương, các gen sinh trưởng bị mất kiểm soát và hoạt động một cách bất thường khiến cho các tế bào sẽ sinh sản bất bình thường
- Nhóm gien sửa chữa: Là nhóm gen chịu trách nhiệm điều chỉnh những sai sót trong hoạt động của hai loại gien trên Nếu loại gen này bị tổn thương th́ những biến dị của hai loại gen trên sẽ không được khắc phục và sẽ dẫn đến sự sinh trưởng bất bình thường của tế bào
2- Công nghệ nano đang dần làm thay đổi cuộc sống của con người Với kích thước nhỏ bé, vật liệu nano có những tính chất vô cùng độc đáo, được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học, công nghệ và đời sống Đặc biệt, khả năng từ tính của vật liệu nano hỗ trợ tốt trong điều trị bệnh ung thư, xét
nghiệm nhanh và đưa thuốc đến tế bào mang bệnh
Y tế là một trong những ứng dụng lớn nhất của công nghệ nano Ví dụ như việc điều trị bệnh ung thư, nhiều phương pháp điều trị khác nhau đã được thử nghiệm để có thể hạn chế các khối u phát triển và tiêu diệt chúng ở cấp độ tế bào
Các nhà khoa học còn nghiên cứu một dự án nanorobot vô cùng đặc biệt Với những chú robot có kích thước siêu nhỏ, có thể đi vào bên trong cơ thể con người để đưa thuốc điều trị đến những bộ phận cần thiết Việc cung cấp thuốc một cách trực tiếp như vậy sẽ làm tăng khả năng cũng như hiệu quả điều trị 3- Việt Nam hiện nay, nhu cầu chẩn đoán sớm một số bệnh nan y là rất lớn Mặt khác, bài toán sử dụng hợp lý một số thuốc đặc trị (tiết kiệm thuốc, trị đúng địa chỉ, giảm các phản ứng phụ, tiết kiệm chi phí) cũng là vấn đề cần được giải quyết
Tuy nhiên, việc nghiên cứu về nano từ mới chỉ bắt đầu nên còn gặp nhiều khó khăn, cả về cơ sở vật chất và kiến thức Các báo cáo khoa học về vật liệu nano từ tại Việt Nam rất ít ỏi và khá sơ khai so với khối lượng nghiên cứu đồ sộ trên thế giới