tài liệu về alkaloid

- Thường có hoạt tính rất mạnh - Chỉ xuất hiện trong thực vật bậc cao hiếm khi trong vi khuẩn, sinh tổng hợp từ amino acid... Công trình nghiên cứu đã phát minh hàng trăm chất alkaloi

1

ALKALOID

3

GIỚI THIỆU

• Nhóm lớn nhất, > 25000

hợp chất đã biết

• Chứa Nitơ, hầu hết có tính

base, vị đắng, dạng rắn (-

nicotine)

• Nitơ thường tồn tại trong

vòng

- Thường có hoạt tính rất mạnh

- Chỉ xuất hiện trong thực vật

bậc cao (hiếm khi trong vi

khuẩn), sinh tổng hợp từ amino

acid

Koenig (1880) Hợp chất hữu cơ, nguồn gốc tự nhiên,

chứa nhân pyridin, có tính kiềm

Ladenburg (1900’s) Hợp chất hữu cơ,

Tuy nhiên, sau đó đã tìm thấy

serotonin bufotenin,

samanin samandarin

batrachotoxin

pumiliotoxin

Phyllobates aurotaenia

Salamanders Bufo bufo

Dendrobates pumilio

?!!?

7 Tetrodotoxin

S William Pelletier (1983) :

Alkaloid là những hợp chất hữu cơ

• có chứa N

• có dị vòng

• phân bố giới hạn trong sinh vật

Định nghĩa này bao gồm các alkaloid

• có N trong hệ dị vòng (đại đa số alkaloid)

• có N ngoài hệ dị vòng (colchicin, capsaicin )

• có nguồn gốc thực vật lẫn động vật

11

 chất tổng hợp

Promethazin, Alimemazin

MORPHINE – ALKALOID KIỂU MẪU

O

N CH3

OH MeO

Chứa nitrogen

Tính base nhờ eletron tự do

heterocyclic ring

Có trong thuốc phiện - Papaver somniferum

13

Thực vật  chất trung tính, chất acid

(muối, đường, các chất chua )

Thực vật  chất có tính kiềm

bình thường

bất thường

trái “quy luật tự nhiên”

Friedrich Wilhelm Adam Sertürner

(1783 - 1841) Dược sỹ Đức

Morphine được cô lập (1805) bởi Adam Sertürner;

Nhà dược sỹ 22 tuổi ít tiếng tăm

15

NH A OPI (GÂY NG )

NH M CH T KIỀM

NH M CH T ACID

Không gây ng Gây ng

N CH 3

OH MeO

nước để uống.

JOSEPH PELLETIER &

BIENAYMÉ CAVENTOU

Tách Quinine từ Canh-ki-na

Plasmodium

19

1818 Strychnin, Brucin Pelletier & Caventou

1819 Colchicin, Veratrin Meissner & Caventou

1822 Emetin Pelletier & Magendie

1827 Coniin Giesecke; Geiger & Hess

20

1831 Aconitin Mein; Geiger & Hess

1833 Atropin, Hyoscyamin Geiger & Hess

1833 Thebain Pelletier & Dumas

1842 Theobromin Woskresenky

1851 Cholin Babo & Hirschbrunn

1870 Muscarin Schmiedeberg & Koppe

1875 Ergotinin C Tanret

21

1856, từ Thông đỏ ( Taxus baccata ), H Lucas đã p/lập Taxine

1956, Graf đã chứng minh : Taxine gồm ≥ 3 alkaloid khác nhau

1967, từ vỏ thân Thông đỏ Taxus brevifolia (Taxaceae)

 Taxol tinh khiết = Paclitaxel (có tác dụng chống ung thƣ)

 chế phẩm Taxol ® (Bristol-Myers Squibb)

Taxol còn có / Taxus cuspidata , T wallichiana họ Taxaceae

Năm 1969 : 1250 kg vỏ thân  28 kg cao toàn phần

 10 g Taxol tinh khiết

1971 : cấu trúc Taxol

1988 : bán tổng hợp Taxol 1994: Tổng hợp toàn phần Taxol

Taxol® (lọ IV, 30 mg / 5 ml)

Bristol-Myers-Squibb

23

Docetaxel  Taxotere® (Rhône-Poulenc-Rorer)

bán tổng hợp từ 10-deacetyl baccatin III,

FDA chứng nhận : 1996

Công trình nghiên cứu đã phát minh hàng trăm chất alkaloid, trích ly từ cây cỏ khác,

• Sự phát minh ra alkaloid trong thực vật là tiếng vang rất lớn trong ngành Hóa ở thế kỷ XIX.

nghiên cứu dược thảo chống ung thư,

chống lão hóa và kháng khuẩn của

CATHARANTHUS và PACLITAXEL từ nửa sau thế kỷ XX

25

Nguồn gốc alkaloid

 Thông thường các Alkaloid, trích từ

Dicotyledones (hai lá mầm), Monocotyledones (một lá mầm) , Cryptogames (hoa ẩn), các ẫn hoa có nhiều mạch như Lycopodiaceae (Họ

Thạch tùng) chứa rất nhiều Alkaloid

 Mọc ở vùng nhiệt đới Sự tiêu hóa CO2 bởi cây cỏ là mạnh nhất và yếu tố này đóng vai trò quan trọng trong sinh tổng hợp các alkaloid

≥ 25% thực vật chứa alkaloids

 Một cây chứa nhiều alkaloid rất ít ở dạng tự do mà luôn ở trạng thái hóa

hợp với acid hữu cơ hoặc vô cơ

 Cùng một cây alkaloid này đóng vai

trò biến chất tính sinh lý đối với

alkaloid khác như brucine giảm độc

tính của Strychnine trong hột mã tiền

 Hàm lượng alkaloid thay đổi nhiều hay ít tùy theo điều kiện bên ngoài (khí hậu, ánh sáng, mùa thu hái), đất đai (trạng thái vật lý và thành phần hóa học), phân bón …

27

 Chúng là những chất dự trữ, chất thải hay đóng vai trò là chất kích thích tố?

Theo Polonopski, protein của tế bào thực vật chứa amino acid như nhau

Tại sao cây này lại tạo ra một kiểu alkaloid khác cây kia? Vì vậy vai

trò alkaloid trong cây chưa xác

định được

VAI TRÒ CỦA ALKALOIDS

Alkaloid trong thực vật

vai trò

Chất cảm nhiễm Allelochemical

Tự vệ tín hiệu

nicotin

ức chế  loài khác

29

Danh pháp

 Gọi chúng theo tên riêng

 Tiếp vĩ ngữ in xuất phát từ:

1.Tên chi hoặc tên của loài cây + in , ví dụ:

Papaverin từ papaver somniferum; palmatin

từ Jatrorrhiza palmate; cocain từ erythroxylum

coca

- Strychnos  strychnin - S rotunda  rotundin

- Berberis  berberin - R serpentina  serpentin

- Stemona  stemonin - T baccata  baccatin

2 Tác dụng của alkaloid + in

- gây nơn  emetin - Curaré  (tubo)curarin

- gây khạc nhổ  vomicin - Morpheus  morphin

- febrifuga  febrifugin - Atropos  atropin

Morpheus

Morphine

 nor: mất một nhóm metyl

Ephedrin (C10H15ON) norephedrin (C9H13ON)

 Apo: khử 1 nước

nor / epi / iso / neo / pseudo + X + in (pseudoephedrin)

32

spun the thread

33

1 theo tác dụng dược lý

2 theo họ / chi thực vật

• alk / họ Solanaceae / chi Atropa / chi Datura

3 theo nguồn acid amin : từ tyr, tryp, orn, lys, his

4 theo đường sinh ∑ : pseudo-, proto-, alk thực

5 theo cấu trúc hóa học : tropan, quinolin, indol

6 theo sinh ∑ & cấu trúc hóa học :

• nhóm lớn : theo sinh tổng hợp

• nhóm nhỏ : theo cấu trúc hóa học

A Alkaloid thực (N từ acid amin  thuộc dị vòng)

- hầu như luôn kiềm; chứa ≥ 1N / dị vòng

- đại đa số tồn tại ở dạng muối với acid hữu cơ

- có thể ở dạng tự do (alk base), dạng N-oxid alkaloid

- một số ở dạng glycosid

- phân bố hẹp, có hoạt tính sinh lý (thường độc / CNS)

B Protoalkaloid (N từ acid amin không cấu thành dị vòng)

(ephedrin, capsaicin, colchicin, hordenin, mescalin…)

C Pseudoalkaloid (N không bắt nguồn từ acid amin)

35

pseudo-alkaloid

(N không từ acid amin)

proto-alkaloid (N/nhánh) • alk phenyl alkylamin

• alk tropolon

• alk terpenoid, steroid

• alk purin, peptid

alkaloid thực (N/vòng)

• alk pyrol, pyrolidin,

• alk tropan, indol, indolin…

• alk quinolin, isoquinolin

• alk pyridin, piperidin

(N từ acid amin)

• Là nhóm lớn & quan trọng nhất (alkaloid chính thức)

• Sinh nguyên : từ các acid amin (khác pseudo-alkaloid)

• Có N / nhân dị vòng (khác proto-alkaloid)

• Được chia thành nhiều nhóm tùy nhân căn bản

(pyrol, indol, tropan, quinolin, isoquinolin…)

(true alkaloids)

pyrrolidin

N Me

N Me

O

cuscohygrin

N Me

O

A.2 alkaloid pyrrolizidin: thường độc với gan

CH2OH HO

An thần, gây ngủ

A.3 alkaloid tropan: độc tính, ngăn cản dẫn truyền t/h thần kinh

Giãn đồng tử, trị co thắt

An thần

Isopelletierin Trị giun sán

N Me

COOMe

Arecolin (trị giun) điều hòa nhịp tim

N Me

O O

Lobelin: an thần trị ngộ độc

Cau

Lựu

3A.5 alkaloid indol, indolin (1)

NH2COOH

indol

indolin

trytophan

N H

NH

COOH Me

abrin

N H

NH2HO

Serotonin giảm đau, thuốc ng

N H

Me

N Me

gramin

kiểu indol alkylamin

Cam thảo dây

N Me

H

N

H

Eserin Trị tăng nhãn áp

kiểu -carbolin harmin

N H

N Me

N H

N

3A.5 alkaloid indol và indolin (3)

H N

H N

Me N

H N

Ajmalicin:chống ung thƣ

kiểu yohimban

N H

N

OH OMe O

Ba gạc

3A.6 alkaloid indolizidin

R

N HO

quinin (R = OMe)

cinchonin (R = H)

quinidin (R = OMe) cinchonidin (R = H)

N

acridin

Nquinolein

Cinchona sp

3A.9 alkaloid iso-quinolein (1)

iso-quinolein

Nquinolein

47

3A.9 alkaloid iso-quinolein (2)

kiểu benzyl isoquinolein

MeO

OMe OMe

MeO

OMe OMe Me

Papaverin Thuốc phiện; dãn cơ

Laudanosin Gây mê toàn thân

3A.9 alkaloid iso-quinolein (3)

MeO MeO

3A.9 alkaloid iso-quinolein (5)

OMe MeO

Ngoài ra còn các kiểu

- bisbenzyl iQ, phtalid iQ,

- protopin, benzophenanthridin

51

3A.10 alkaloid quinazolin

-dichroin

N N

O

N O

OH

N N

O

O HO

N

β-dichroin

(Thường sơn, Dichroa febrifuga Saxifragaceae)

3A.11 alkaloid imidazol

N N H

N N H

Et Me

imidazol Pilocarpin/tăng nhãn áp

Sốt rét

- có sinh phát nguyên từ acid amin (Δ’ decarboxyl)

- cấu trúc đơn giản; gặp / cả thực vật lẫn động vật

- thường là hợp chất thơm có N / mạch nhánh

- một số tác giả xếp vào nhóm amin thơm (≠ alkaloid !)

- một số tác giả lại coi các amin thẳng là 1 dạng alkaloid

• các kiểu proto-alkaloid thường gặp

- kiểu phenyl alkylamin (ephedrin, mescalin, capsaicin )

- kiểu tropolon (colchicin )

- kiểu indol đơn giản (serotonin, gramin, abrin )

53

NH2OMe

N Me

Hordenin Kháng sinh

N

H

MeO HO

O

N H

NH2COOH

tryptophan

N H

NH

COOH Me

abrin

N H

NH2HO

Serotonin

Xơ hoá tim

N H

Me

N Me

gramin

N O

O

MeO MeO MeO

55

N N N

N O

O

Me Me

Me

N N N

N O

O

Me

Me

N N N

• alkaloid kiểu purin : theobromin, cafein, theophyllin

• alkaloid kiểu steroid : conessin, solanidin,

• kiểu alkaloid terpenoid : aconitin, mesaconin, taxol

• kiểu alkaloid peptid : ergotamin, ergocryptinin…

Paclitaxel = Taxol

57

• số Nitơ : - thường từ 1 – 2 (đôi khi > 2 Nitơ ở dimer)

• loại vòng: - đa số : dị vòng Nitơ

- một số : vòng carbon (protoalkaloid)

• số vòng: - ít khi 1 vòng duy nhất (protoalkaloid)

- thường 2 – 5 vòng (strychnohexamin 15 vòng)

• bậc Nitơ: - thường là bậc III (=N–), bậc II (–NH–)

• thường có tính kiềm; đa số có pKa = 7 – 9

• do độ âm điện c a Nitơ < Oxy 

- liên kết N-H kém phân cực hơn liên kết O-H

- liên kết hydro N H lỏng lẻo hơn O H

- alkaloid kém phân cực hơn alcol tương ứng

• điểm sôi c a alkaloid so với alcol tương ứng :

alcol > alk I > alk II > alk III > ether

• tính kiềm c a alkaloid so với ammoniac :

NH4OH > alk IV > alk I > alk II > alk III (–NR2)

tính kiềm yếu nhất dãy pKa = 9,3 >

59

Hiện nay, đã biết > 27.000 cấu trúc alcaloid / 6000 loài thực vật (~20% thực vật bậc cao)

 Ch yếu là thực vật bậc cao, ngành hạt kín

 Ít gặp alk / ngành hạt trần, nấm & quyết thực vật

 Hầu nhƣ không gặp alk / TV bậc thấp (Rêu, Địa y, Tảo)

 Một số động vật, vi khuẩn cũng chứa alkaloid

61

5.1 Các họ thực vật giàu alcaloid

Apocynaceae Papaveraceae Fabaceae

Rutaceae Liliaceae Solanaceae

Amaryllidaceae Menispermaceae Rubiaceae

Loganiaceae Asteraceae Euphorbiaceae Ranunculaceae Berberidaceae Cataceae

Chƣa tìm thấy alkaloid trong 4 bộ

Salicales, Fagales, Cucurbitales, Oleales

Một số (~ 800) alkaloid từ động vật

 Samandarin, samandaron từ Kỳ nhông lửa

 Batrachotoxin từ Ếch độc (Phyllobates aurotaenia)

 Bufotenin từ tuyến da Cóc (Bufo bufo)

 (P)-castoramin từ Hải ly (Castor fiber)

 Tetrodotoxin từ loài Cá cóc (Tetraodon spp.)

 Morphin từ Giun heo (Ascaris suum, 2000) !!!

 Glomerin từ Sâu bi (Glomeris marginata)

 Muscopyridin từ Hươu xạ (Moschus moschiferus)

63

• Alkaloid trong Nấm được sinh tổng hợp từ L-tryptophan

• Từ các chi Psilocybe, Conocybe, Phanaeolus và Stoparia  serotonin, psilocin và psilocybin

• Đây là các alkaloid có tác động lên hệ TKTW

• Hai loài nấm chứa psilosybin đáng chú ý :

- Psilocybe semilanceata

- Phanaeolus subbalteatus

Một số alkaloid từ Nấm (mushroom)

• Từ chi Lycopodium L (Dương xỉ)

 annotinin, lycopodin và cernuin

• Từ loài Huperzia serrata và vài loài khác

 huperzin A, J, K và L (có tác dụng / Alzheimer)

 phlegmariurin và các Δ’ c a phlegmariurin B

Một số alkaloid từ ngành Rêu (moss)

65

- Từ Claviceps purpurea  ergolin, ergotamin, agrolavin

- Từ Claviceps sorghi  caffein (2003)

- Từ Aspergillus terreus  asterrelenin, terretonin,

- Từ Aspergillus fumigatus  agrolavin

- Từ Penicillium janczewskii  2 alkaloid quinolinon

- Từ Penicillium rivulum  communesin G, H

- Từ Penicillium citrinum  perinadin A và citrinadin A,

- Từ Pseudomonas spp  tabtoxin và pyocyanin

Một số alkaloid từ vi khuẩn và vi nấm (fungus)

5.2 Các bộ phận chứa alcaloid

Trong cây, alk thường tập trung ở 1 số bộ phận nhất định

Hạt : Mã tiền, Cà dược Quả : Anh túc, Tiêu, Ớt

Lá : Trà, Thuốc lá Hoa : Cà dược

Thân : Ma hoàng Rễ : Ba gạc, Lựu

Vỏ thân : Canhkina C : Bình vôi, Bách bộ

Hành : Nữ hoàng cung Hạt thuốc phiện : không có alkaloid

67

5.3 Sự đa dạng và chuyên biệt

• Thường là 1 hỗn hợp gồm các alcaloid cùng nhóm

• Thường có 1-2 alcaloid chính (hàm lượng cao nhất)

• Các cây cùng họ thường chứa các alc cùng nhóm

(Solanaceae  alcaloid có nhân tropan)

• Một số họ (Rubiaceae…) chứa nhiều nhóm alcaloid

- cây Cà phê : alc nhân purin

- cây Canhkina : alc nhân quinolin

- cây Ipeca : alc nhân isoquinolin

Tóm lại

• trong 1 họ : có thể gặp nhiều nhóm alcaloid

• cùng 1 họ : hy vọng có các alcaloid cùng nhóm

• cùng 1 chi : rất hy vọng có các alcaloid cùng nhóm

• cùng 1 alk : có thể gặp ở nhiều họ khác hẳn nhau

Hiếm khi alcaloid và tinh dầu đồng thời hiện diện

Trong họ Amaryllidaceae  30 chi có Lycorin

Amaryllis Crinum Haemanthus Pancratium

Ammocharis Curcoligo Hippeastrum Sprekelia

Brunsdonna Cyrtanthus Hymenocallis Sternbergia

Calortemma Eucharis Lycoris Urceolina

Chlidanthus Eurycles Narciscus Valotta

Cooperia Galanthus

71

Caffein có trong nhiều cây

1 Trà (Camellia sinensis L., Theaceae)

2 Cà phê (Coffea spp., Rubiaceae)

3 “Mate” (Ilex paraguariensis, Ilex vomitoria, Aquifoliaceae)

4 “Guaraná” (Paullinia cupana, Sapindaceae)

5 “Cola” (Cola acuminata, Sterculiaceae)

6 Citrus (Citrus spp., Rutaceae; bao phấn)

5.4 Hàm lượng alcaloid :

Thay đổi theo điều kiện dinh dưỡng, sinh lý c a cây

• nói chung, [alkaloid] thường thấp (# ‰)

• “ ít ” alcaloid : dưới 1% (Wagner, 1996)

• “ nhiều ” alcaloid : ≥ 1% (berberin: 2-3% / Vàng đắng)

• Vài trường hợp đặc biệt

- vỏ thân Canhkina chứa 6 – 10% alcaloid

- nhựa Thuốc phiện chứa 20 – 30% alcaloid

73

5.5 Dạng alcaloid trong cây

dạng muối

• với acid vô cơ (ít)

• với acid hữu cơ thông thường

• với acid hữu cơ đặc biệt

- acid meconic, tropic, aconitic

- acid gallic, tannic; tannin

bay hơi được, bền nhiệt,

cất kéo được

75

- mùi : thường không mùi

- vị : thường đắng

(piperin, capsaicin cay; aconitin không đắng !!!)

- màu : thường không màu

(berberin, palmatin, chelidonin: màu vàng jatrorrhizin màu đỏ cam, pyocyanin màu xanh)

- []D : thường tả triền

- pKa : thường từ 7 – 9 (nên kiềm hóa về pH = pKa + 2) Trong tự nhiên, các alkaloid thường có

Nói chung, các alkaloid base :

1 có độ phân cực trung bình 

- alk base tan / dmhcơ có độ ph.cực trung bình đến yếu;

- nhưng khó tan / các dmhcơ quá kém ph.cực như EP, n6

- Áp dụng chiết & tinh chế (kiềm hóa, biến alk muối 

alk base, chiết alk base bằng Bz, DCM, Cf, Et2O )

2 có tính kiềm

 dễ bị kéo vệt trên bản si-gel pha thuận (Si-OH)

khắc phục : thêm kiềm vào pha động, vết sẽ gọn

3 kém bền (nhất là khi + tO)

 nên chiết dưới dạng alkaloid muối (bền hơn)