Miễn dịch học chương 6

Miễn dịch học chương 6

Chương 6

BỔ THỂ

Chẳng bao lâu sau khi phát hiện ra kháng thể, người ta đã nhận thấy rằng, khả năng của kháng thể trong việc bất hoạt vật lạ còn phụ thuộc vào một yếu tố phối hợp khác, đó là bổ thể Bổ thể bao gồm một nhóm protein mà phần lớn là các proteinase Hệ thống enzym này hỗ trợ một cách không đặc hiệu của kháng thể trong việc opsonin hóa

và ly giải các tế bào đích Tuy nhiên, hiểu biết ban đầu này về sau đã được bổ sung với những kiến thức hiện đại về chức năng sinh học của bổ thể Hiện nay người ta thấy bổ thể thực hiện ba chức năng sau đây:

1 Hoạt hóa tế bào

2 Ly giải tế bào

3 Opsonin hóa: chuẩn bị tế bào đích điều kiện thích hợp cho việc thực bằng cách giúp đỡ tế bào thực hành bám dính tốt vào tế bào đích

Các protein của hệ thống bổ thể tạo thành hai chuỗi enzym mà người ta gọi là con đường cổ điển và con đường không cổ điển để tạo nên hai cách phân cách hai phân tử C3 tức phân tử trung tâm của hệ thống bổ thể Giai đoạn cuối của hai con đường này giống nhau, đó là tạo ra phức hợp protein huyết thanh gắn được lên tế bào đích, gây tổn thương màng dẫn đến hủy hoại tế bào đích

6.1 Con đường hoạt hóa cổ điển (classical pathway)

Quá trình enzym và tấn công màng dẫn đến giết chết tế bào Đơn vị nhận diện bổ thể hoạt động của con đường này có thể chia làm ba giai đoạn:

nhận dạng, hoạt hóa là phức hợp C1

6.1.1 Cố định C1 bởi immunoglobulin

Cố định C1 xảy ra khi tiểu đơn vị C1q gắn trực tiếp lên Ig Hai tiểu đơn

vị còn lại của C1 là Clr và Cls không kiên kết với Ig mà tham gia vào quá trình hoạt hóa cổ điển về sau Phân tử kháng thể sau khi kết hợp với kháng nguyên tương ứng sẽ bị thay đổi cấu trúc không gian làm lộ các thụ thể đối với C1q Tính chất kết hợp của bổ thể vào phức hợp kháng nguyên - kháng thể là cơ sở của phản ứng cố định bổ thể mà chúng ta thường hay sử dụng trong các xét nghiệm miễn dịch học

Không phải tất cả các Ig có khả năng kết hợp với bổ thể Ở người chỉ

có IgG1, IgG3, và IgM là có khả năng này; ở chuột nhắt có IGg2 và IgM, và chuột lang có IgG2, v.v Cấu hình không gian của phức hợp kháng nguyên

-kháng thể cũng có ảnh hưởng đến khả năng cố định bổ thể Nhưng cụ thể thì chưa được biết rõ

Một phân tử IgM pentamer kết hợp với kháng nguyên là có thể cố định

bổ thể nhưng đối với IgG thì phải có phân tử IgG được gắn với kháng nguyên ở vị trí gần nhau mới có thể cố định được bổ thể (Hình 6.1) Để đạt được điều này trong thực nghiệm đối với hồng cầu cừu, người ta tính ra phải cần đến 600-800 phân tử IgG gắn lên hồng cầu Do đó mà người ta thường dùng IgM hơn Vị trí gắn của bổ thể vào Ig là lĩnh vực CH2 của IgG và CH4 của IgM Sau khi C1q đã kết hợp với kháng thể, sự hoạt hóa sẽ đựơc truyền sang C1r và Cls Cơ chế C1q hoạt hóa C1r vẫn còn chưa được biết C1s sau khi được hoạt hóa C4 và C2 là hai thành phần tiếp theo của chuỗi phản ứng

Hình 6.1 Cố định C1qrs

Một cặp phân tử IgG liên kết với các phân tử protein kháng nguyên (protein gắn màng) Mảnh C1 cố định các lĩnh vực CH2 của IgG Sự hoạt hóa C1r

và C1s là do phân cắt nội bộ và do sự biến đổi của thành phần C1q tạo nên

6.1.2 Cố định và hoạt hóa C4 và C2 bởi phức hợp C1qrs

Hình 6.2 Sự hình thănh C4b2b

C1s cắt C4 tạo ra C4a vă C4b C4b gắn văo măng tế băo C2 huyết thanh đến gắn văo C4b vă bị C1s cắt để giải phóng C2a C4b2b chính lă enzym cắt C3 của con đường hoạt

hóa cổ điển.

Phđn tử C1s sau khi được hoạt hóa nó trở thănh một enzym vă cắt phđn tử C4 thănh hai mảnh: mảnh nhỏ lă C4a vă mảnh lớn C4b Mảnh C4b có một vị trí hoạt động giúp nó gắn lín thụ thể dănh cho nó trín bề mặt một số tế băo Chúng ta cần lưu ý rằng mảnh C4b không nhất thiết chỉ nằm chung quanh nơi nó được hình thănh mă nó thể văo mâu tuần hoăn vă được lưu động, tuy nhiín khi nó văo tuần hoăn thì trở nín bị bất hoạt Phần C4b còn lại tại chỗ ( khoảng 10%) sẽ gắn lín tế băo

C1s có tâc dụng rất yếu lín C2 tự do, nhưng khi C2 tạo phức hợp với C4b thì tâc dụng năy mạnh hơn nhiều Sự hấp thụ C2 lín C4b chỉ xảy ra trong điều kiện có mặt ion

Mg++ C2 sẽ bị cắt lăm hai mảnh, mảnh nhỏ C2a sẽ bị mất văo môi trường chung quanh còn mảnh lớn C2b thì vẫn còn bâm trín C4b tạo thănh phức hợp C4b2b có tính enzym không bền vững, có thời gian nửa đời sống ngắn (5 phút) vì mảnh C2b dễ bị hủy hoại

hoặc tâch rời khỏi C4b (Hình 6.2)

6.1.3 Tâc động của C4b2b lín C3

Phức hợp C4b2b hoạt hóa phđn tử C3 bằng câch cắt phđn tử năy thănh hai mảnh C3a vă C3b Mảnh C3a có trọng lượng phđn tử thấp, được giải phóng văo trong dịch cơ thể vă có hoạt tính của một hóa chất trung gian của phản viím Mảnh lớn của C3b có trọng lượng phđn tử khoảng 175.000 kD vă có khả năng dính lín bề mặt tế băo Tuy nhiín, chỉ có tỷ lệ nhỏ C3b dính được văo măng tế băo ở vị trí sât với phức hợp enzym C4b2b để tạo phức hợp C4b2b3b có diện tâc dụng nằm trín mảnh C3b Câc phđn tử C3b bâm văo măng tế băo ở câc vị trí xa C4b2b thì chỉ có vai trò giúp cho việc kết dính miễn dịch vă lăm dễ hiện tượng thực băo nhờ văo đầu kia gắn lín thụ thể dănh cho C3 ở câc thực băo (Hình 6.3)

Hình 6.3 Cố định C5

C4b2b3b tách mảnh C5a từ chuỗi α của C5 ra Mảnh còn lại là C5b

sau đó gắn vào màng tế vào.

6.1.4 Tác động của C3b lên C5

Phức hợp C4b2b3b mà diện tác dụng là C3b cắt phân tử C5 thành ra hai mảnh Mảnh C5a là mảnh nhỏ cũng được giải phóng vào dịch cơ thể và có tác dụng như một chất trung gian hóa học của phản ứng viêm Mảnh C5b sẽ được cố định lên màng tế bào

và bắt đầu tạo phức hợp tấn công màng

6.2 Con đường hoạt hóa không cổ điển (alternative pathway)

Năm 1950, Pillemer nhận thấy hệ thống bổ thể có thể được hoạt hóa để làm ly giải

tế bào mà không cần phải khởi đầu bằng phản ứng kháng nguyên - kháng thể, đó là con đường hoạt hóa không cổ điển Con đường này được cho rất là quan trọng bởi vì:

1 Không nhất thiết phải có phản ứng kháng nguyên – kháng thể nên phản ứng có thể xảy ra tức thì, và cơ thể được bảo vệ theo cơ chế không đặc hiệu

2 Có con đường khuyếch đại thông qua C3b nên cho phép tăng hiệu quả của hệ bổ thể cả trong đáp ứng đặc hiệu lẫn không đặc hiệu

Các yếu tố tham gia trong con đường không cổ điển gồm:

- Yếu tố C3 trước đây gọi là yếu tố A, nhưng sau khi đó sự khảo sát cấu trúc và chức năng đã xác nhận đó chính là C3 Như vậy, C3 có vai trò rất quan trọng vì nó là nơi gặp gỡ của hai con đường hoạt hóa bổ thể

Yếu tố B là một β - globulin Yếu tố B khi cùng với C3b và sự hiện diện của ion

Mg++ có khả năng hoạt hóa một phần C3 Tuy nhiên, khả năng này tăng lên khi có yếu tố

D để phức hợp C3bB thành C3bBb Phức hợp C3bBb là một enzym tác dụng lên cơ chất

là C3, vì vậy nó tạo ra vòng một khuyếch đại (amplifying loop) hay còn gọi là vòng phản

hồi dương Ngoài ra, so sánh với con đường C3bBb sẽ được gắn thêm C3b để tạo phức hợp C3bBb3b có tác dụng cắt C5 để tạo phân tử C5b có hoạt tính enzym cần có các bước tiếp theo của chuỗi phản ứng bổ thể

-Yếu tố D khi có sự hiện diện của C3b thì nó tác dụng như một enzym lên yếu tố B

để cho ta phức hợp C3bBb và mảnh nhỏ Ba bị tách ra ngoài

-Yếu tố P hay properdin không có cấu trúc của globulin miễn dịch P được hấp thụ cho phức hợp C3bBb làm cho phức hợp này ổn định, và người ta còn gọi con đường không cổ điển là đường properdin

So sánh hai con đường hoạt hóa bổ thể được trình bày ở Hình 6.4

6.3 Sự hình thành phức hợp tấn công màng C5-9

Sau khi C5b hình thành nó lập tức bám vào màng tế bào Trên cơ sở đó các phân tử khác trong hệ bổ thể là C6, C7 và C8 sẽ đến gắn vào C5b để tạo thành phức hợp C5-9 Sau đó, phức hợp này tạo phản ứng trùng hợp (polymerize) các phân tử C9 để tạo một cấu trúc ống, đó là phức hợp tấn công màng cắm xuyên qua lớp màng tế bào (Hình 6.5) Phức hợp này có thể thấy dưới kính hiển vi điện tử

Hình 6.4 Hoạt động giống nhau của con đường cổ điển và không cổ điển

Hình 6.5 Sự hình thănh phức hợp tấn công măng C5-9

Sau khi C5b gắn măng, C6 vă C7 đến gắn văo C5b để tạo C5b67 C5b67 tâc động với C8 để tạo C5b678 Đơn vị năy tạo phản ứng trùng hợp phđn tử C9 để tạo một ống xuyín thủng qua măng tế băo Ống năy tồn tại cùng với C5b678 vă người ta gọi đó lă phức hợp tấn công măng