Đánh giá kết quả điều trị phối hợp hóa - xạ trị trong ung thư vòm mũi họng giai đoạn III-IV tại bệnh viện K (FULL TEXT)

ÐẶT VẤN ÐỀ Ung thu vòm họng (UTVH) là một bệnh đặc biệt của ung thu vùng đầu và cổ, có đặc điểm dịch tễ học, đặc điểm mô học và cả chiến luợc điều trị đều khác biệt so với các nhóm ung thu đầu cổ khác. UTVH là bệnh hiếm gặp trên thế giới nhung xuất hiện nhiều ở Trung Quốc, Châu Phi và một số nuớc ở Ðông nam Á, rất hiếm gặp ở châu Âu, châu Mỹ. Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở vùng Nam Trung Quốc và Hồng Kông: 30-100/100.000 dân. Nhóm tuổi có nguy co mắc cao từ 40-50, nam/ nữ là 2/1-3/1[14][15][38]. Ở Việt Nam, UTVH có tỷ lệ mắc cao, là một trong muời loại ung thu phổ biến nhất. Theo ghi nhận ung thu Hà Nội, giai đoạn 2001-2004, thì UTVH là bệnh đứng thứ tu trong các loại ung thu nói chung ở nam giới, hàng thứ 7 ở nữ giới. Tỷ lệ mắc ở nam là 7.8 và ở nữ là 3.3/ 100.000 dân . Hàng nam có khoảng từ 400-450 truờng hợp đến Bệnh viện K để điều trị, trong đó chủ yếu là týp ung thu biểu mô không biệt hoá (UCNT)[5][14]15]. Ðến những nam đầu thập kỷ 90 của thế kỷ truớc xạ trị đon thần vẫn là phuong pháp điều trị chính cho UTVH. Các chuyên gia trong ngành ung thu đều cho rằng loại UTVH rất khó đuợc kiểm soát nếu chỉ dùng xạ trị, vì tỷ lệ thất bại tại chỗ và di can xa sau điều trị tuong đối cao. Tỷ lệ sống thêm 5 nam của bệnh nhân UTVH giai đoạn I, II là trên 70%, tuy nhiên khi bệnh ở giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc lan tràn (giai đoạn III, IV) thì dù kiểm soát khối u và hạch khá tốt sau điều trị xạ trị đon thuần nhung tỷ lệ tái phát tại chỗ và di can xa sau điều trị cung khá cao, có thể lên tới 21,7% và 46,4%, do vậy tỷ lệ sống thêm 5 nam ở giai đoạn này chỉ còn khoảng 10- 40%[7][19]. Do UTVH khá nhạy cảm với xạ trị và hóa chất nên đã có nhiều nghiên cứu phối hợp hóa xạ trị đã đuợc thực hiện. Nam 1998 thử nghiệm lâm sàng 0099 tại bắc Mỹ đã đua ra kết quả của điều trị pha III hóa xạ trị đồng thời kèm theo hóa chất bổ trợ cho UTVH giai đoạn III, IV và đã trở thành phác đồ điều trị chuẩn (Guideline-NPC), sau đó một số tác giả ở Hồng Kông và Singapo cung tiến hành áp dụng phác đồ này. Tuy kết quả của các nghiên cứu này cung cải thiện thời gian sống thêm của bệnh nhân nhung tỷ lệ hoàn thành đủ theo phác đồ của điều trị không đuợc nhu mong đợi và thời gian gián đoạn điều trị kéo dài do biến chứng cấp[22]. Bệnh viện K đã áp dụng điều trị bệnh nhân UTVH theo phác đồ trên nhung một thống kê gần đây cho thấy tỷ lệ điều trị đủ theo phác đồ rất thấp, chỉ khoảng 55,5% số bệnh nhân đuợc điều trị đủ liều dự kiến, nguyên nhân là độc tính cấp của phác đồ[8]. Từ tháng 5/2005 đến tháng 1/2007, khoa Xạ 1 và khoa Nội 1- Bệnh viện K đã tiến hành điều trị cho 51 bệnh nhân UTVH giai đoạn III, IV (N2-3) theo phác đồ hóa-xạ trị (HXT) cisplatin liều thấp hàng tuần trong 6 tuần xạ trị kèm hóa chất bổ trợ sau đó ( thử nghiệm lâm sàng pha II hợp tác với Diễn đàn hợp tác hạt nhân châu Á- FNCA). Kết quả đánh giá buớc đầu cho thấy: Ðộc tính cấp của phác đồ thấp, tỷ lệ chấp nhận phác đồ cao hon và đáp ứng điều trị khá tốt[18]. Ðể có kết quả toàn bộ của phác đồ trên, nghiên cứu này đuợc tiến hành nhằm mục tiêu: - Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thu vòm họng giai đoạn III- IVB(N2,3) - Ðánh giá kết quả điều trị phối hợp Hoá xạ trị đồng thời có hóa chất bổ trợ.

PHẠM LÂM SƠN

đánh giá kết quả điều trị phối hợp hóa - xạ trị trong ung th−

vòm mũi họng giai đoạn iii-iv tại bệnh viện k

CHUYấN NGÀNH : UNG THƯ

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BÙI DIỆU

HÀ NỘI - 2010

Lêi c¶m ¬n!

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng ñào tạo sau ñại học Trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám ñốc Bệnh viện K ñã tạo mọi ñiều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Với tất cả lòng kính trọng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

Thầy TS Bùi Diệu, Giám ñốc Bệnh viện K người ñã trực tiếp

hướng dẫn, chỉ bảo ñóng góp những ý kiến xác ñáng cho tôi hoàn thành luận văn này

Thầy PGS TS Nguyễn Văn Hiếu, Trưởng bộ môn ung thư trường Đại

học y Hà Nội, Phó Giám Đốc Bệnh viện K người ñã tận tình dạy dỗ, tạo ñiều kiện cho tôi cũng như ñưa ra những ý kiến quí báu trong quá trình hoàn thành luận văn này

Thầy PGS TS Tạ Văn Tờ, Trưởng khoa Giải phẫu bệnh lý Bệnh viện K, Thầy TS Lê Chính Đại bộ môn ung thư, Cô PGS TS Ngô Thu Thoa, Thầy PGS.TS Lê Đình Roanh Những người thầy ñã ñóng góp những ý

kiến quí báu cho tôi hoàn thành luận văn này.,

Tôi vô cùng biết ơn Th.s Ngô Thanh Tùng trưởng khoa Xạ I ñã nhiệt

tình giúp ñỡ, tạo mọi ñiều kiện thuận lợi, cung cấp nhiều tài liệu cũng như

ñóng góp những ý kiến quí báu cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn

thành luận văn này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong bộ môn ung thư trường

Đại học Y Hà Nội, các Bác sỹ, Y tá trong khoa Xạ I, khoa Nội I, phòng Kế

hoạch tổng hợp ñã tạo ñiều kiện cho tôi nghiên cứu và học tập

Tôi trân trọng cảm ơn các bệnh nhân và gia ñình bệnh nhân ñã hợp tác trong suốt quá trình nghiên cứu

Tôi vô cùng biết ơn gia ñình, ñồng nghiệp ñã ñộng viên, giúp ñỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu

Tôi luôn ghi nhớ công lao ñó

Hà nội, tháng 12 năm 2010

Phạm Lâm Sơn

RTOG : Radiation therapy Oncology Group(Nhóm xạ trị ung thư)

UICC : Union Internationale contre le Cancer (Hiêp hội quốc tế phòng

UTVH : Ung thư vòm họng

WHO : World Health Organization (tổ chức Y tế thế giới)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ 3

1.2 Sơ lược về giải phẫu 5

1.2.1 Giải phẫu vịm họng 5

1.2.2 Giải phẫu hệ hạch cổ liên quan 6

1.3 Đặc điểm bệnh học 7

1.4 Chẩn đốn 10

1.4.1 Chẩn đốn xác định 10

1.4.2 Chẩn đốn giai đoạn TNM (khối u, hạch, di căn xa) 10

1.4.3 Chẩn đốn giai đoạn 11

1.4.4 Chẩn đốn mơ bệnh học: 12

1.5 Điều trị 13

1.5.1 Phẫu thuật 13

1.5.2 Hĩa chất 13

1.5.3 Xạ trị 13

1.5.4 Xu hướng điều trị UTVH giai đoạn tiến triển tại chỗ hiện nay và kết quả điều trị: 15

1.6 Các biến chứng muộn do xạ trị 17

1.7 Hĩa chất chính sử dụng trong nghiên cứu 18

Chương 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Khám lâm sàng 22

2.2.2 Khám cận lâm sàng: 23

2.2.3 Chẩn đốn 23

2.2.4 Điều trị: 24

2.2.5 Đánh giá đáp ứng điều trị 27

2.2.6 Đánh giá trong và sau điều trị 28

2.2.7 Đánh giá về tồn trạng:theo PS 29

2.2.8 Đánh giá biến chứng của điều trị 29

2.2.9 Đánh giá sống thêm 30

2.2.10 Đánh giá tái phát, di căn 30

2.3 Thu thập và xử lý số liệu 31

2.4 Thời gian nghiên cứu 31

2.5 Vấn ñề ñạo ñức trong nghiên cứu 31

Chương 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Đặc ñiểm bệnh nhân trong nghiên cứu 33

3.1.1 Tuổi 33

3.1.2 Giới 34

3.1.3 Lý do vào viện 34

3.1.4 Thời gian xuất hiện triệu chứng ban ñầu kể từ khi ñến viện 35

3.1.5 Triệu chứng cơ năng 36

3.1.6 Phân bố giai ñoạn 37

3.2 Kết quả ñiều trị 38

3.2.1 Thực hiện quy trình ñiều trị 38

3.2.2 Gián ñoạn ñiều trị trong thời gian hóa xạ trị 40

3.2.3 Chỉ số toàn trạng khi ñiều trị 41

3.2.4 Độc tính của giai ñoạn hóa xạ trị ñồng thời trên lâm sàng 42

3.2.5 Độc tính trên máu ngoại vi và chức năng gan thận giai ñoạn HXT 43

3.2.6 Độc tính trên máu ngoại vi và chức năng gan thận giai ñoạn bổ trợ 44 3.2.7 Đáp ứng sau ñiều trị 45

3.2.8 Sống thêm toàn bộ của nghiên cứu 46

3.2.9 Sống thêm toàn bộ liên quan ñến giai ñoạn bệnh 47

3.2.10 Sống thêm toàn bộ liên quan ñến gián ñoạn ñiều trị 48

3.2.11 Sống thêm toàn bộ liên quan ñến chấp hành phác ñồ 49

3.2.12 Sống thêm không bệnh của nghiên cứu 50

3.2.13 Sống thêm không bệnh liên quan ñến gián ñoạn ñiều trị 51

3.2.14 Sống thêm không bệnh liên quan ñến chấp hành HXT 52

3.2.15 Các biến chứng muộn của phác ñồ 53

3.2.15 Tái phát và di căn 53

Chương 4:BÀN LUẬN 55

4.1 Đặc ñiểm bệnh nhân 55

4.1.1 Tuổi, giới 55

4.1.2 Lí do vào viện, thời gian xuất hiện triệu chứng cơ năng 55

4.1.3 Triệu chứng cơ năng 56

4.1.4 Đặc ñiểm u, hạch và phân bố giai ñoạn 56

4.2 Kết quả ñiều trị 57

4.2.1 Thực hiện qui trình ñiều trị 57

4.2.2 Đáp ứng ñiều trị gần 63

4.2.3 Đáp ứng ñiều trị xa (sống thêm, tái phát, di căn, biến chứng muộn) 64

KẾT LUẬN 69

KIẾN NGHỊ 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1: Phân bố ung thư theo tuổi 33

Bảng 3.2 phân bố ung thư theo giới 34

Bảng 3.3: Lý do vào viện 34

Bảng 3.4: Thời gian xuất hiện triệu chứng ban ñầu 35

Bảng 3.5: Triệu chứng cơ năng 36

Bảng 3.6: Phân bố giai ñoạn 37

Bảng 3.7A: tỷ lệ BN tham gia hóa xạ trị 38

Bảng 3.7B: Tỷ lệ BN tham gia hóa trị bổ trợ 39

Bảng 3.8: Thời gian gián ñoạn hóa xạ trị 40

Bảng 3.9: Chỉ số toàn trạng khi ñiều trị 41

Bảng 3.10: Độc tính trên lâm sàng 42

Bảng 3.11: Độc tính trên máu ngoại vi và chức năng gan thận 43

Bảng 3.12: Độc tính trên máu ngoại vi và chức năng gan thận 44

Bảng 3.13: Đáp ứng sau ñiều trị 45

Bảng 3.14: Sống thêm toàn bộ 46

Bảng 3.15 Sống thêm không bệnh 50

Bảng 3.16: biến chứng muộn của phác ñồ 53

Bảng 3.17: Tái phát 53

Bảng 3.18: Di căn 54

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu ñồ 3.1: Sống thêm toàn bộ 46

Biểu ñồ 3.2: Sống thêm toàn bộ liên quan ñến giai ñoạn bệnh 47

Biểu ñồ 3.3: Thời gian sống thêm toàn bộ liên quan ñến sự gián ñoạn ñiều trị 48

Biểu ñồ 3.4: Sống thêm toàn bộ liên quan ñến chấp hành phác ñồ 49

Biểu ñồ 3.5: Sống thêm không bệnh 50

Biểu ñồ 3.6: Thời gian sống thêm không bệnh liên quan ñến gián ñoạn ñiều trị 51

Biểu ñồ 3.7: Thời gian sống thêm không bệnh liên quan ñến chấp hành ñiều trị 52

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vòm họng (UTVH) là một bệnh ñặc biệt của ung thư vùng ñầu

và cổ, có ñặc ñiểm dịch tễ học, ñặc ñiểm mô học và cả chiến lược ñiều trị ñều khác biệt so với các nhóm ung thư ñầu cổ khác UTVH là bệnh hiếm gặp trên thế giới nhưng xuất hiện nhiều ở Trung Quốc, Châu Phi và một số nước ở

Đông nam Á, rất hiếm gặp ở châu Âu, châu Mỹ Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở

vùng Nam Trung Quốc và Hồng Kông: 30-100/100.000 dân Nhóm tuổi có nguy cơ mắc cao từ 40-50, nam/ nữ là 2/1-3/1[14][15][38]

Ở Việt Nam, UTVH có tỷ lệ mắc cao, là một trong mười loại ung thư

phổ biến nhất Theo ghi nhận ung thư Hà Nội, giai ñoạn 2001-2004, thì UTVH là bệnh ñứng thứ tư trong các loại ung thư nói chung ở nam giới, hàng thứ 7 ở nữ giới Tỷ lệ mắc ở nam là 7.8 và ở nữ là 3.3/ 100.000 dân Hàng năm có khoảng từ 400-450 trường hợp ñến Bệnh viện K ñể ñiều trị, trong ñó chủ yếu là týp ung thư biểu mô không biệt hoá (UCNT)[5][14]15]

Đến những năm ñầu thập kỷ 90 của thế kỷ trước xạ trị ñơn thần vẫn là

phương pháp ñiều trị chính cho UTVH Các chuyên gia trong ngành ung thư

ñều cho rằng loại UTVH rất khó ñược kiểm soát nếu chỉ dùng xạ trị, vì tỷ lệ

thất bại tại chỗ và di căn xa sau ñiều trị tương ñối cao Tỷ lệ sống thêm 5 năm của bệnh nhân UTVH giai ñoạn I, II là trên 70%, tuy nhiên khi bệnh ở giai

ñoạn tiến triển tại chỗ hoặc lan tràn (giai ñoạn III, IV) thì dù kiểm soát khối u

và hạch khá tốt sau ñiều trị xạ trị ñơn thuần nhưng tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa sau ñiều trị cũng khá cao, có thể lên tới 21,7% và 46,4%, do vậy tỷ lệ sống thêm 5 năm ở giai ñoạn này chỉ còn khoảng 10- 40%[7][19]

Do UTVH khá nhạy cảm với xạ trị và hóa chất nên ñã có nhiều nghiên cứu phối hợp hóa xạ trị ñã ñược thực hiện Năm 1998 thử nghiệm lâm sàng

0099 tại bắc Mỹ ñã ñưa ra kết quả của ñiều trị pha III hóa xạ trị ñồng thời

kèm theo hóa chất bổ trợ cho UTVH giai ñoạn III, IV và ñã trở thành phác ñồ

ñiều trị chuẩn (Guideline-NPC), sau ñó một số tác giả ở Hồng Kông và

Singapo cũng tiến hành áp dụng phác ñồ này Tuy kết quả của các nghiên cứu này cũng cải thiện thời gian sống thêm của bệnh nhân nhưng tỷ lệ hoàn thành

ñủ theo phác ñồ của ñiều trị không ñược như mong ñợi và thời gian gián ñoạn ñiều trị kéo dài do biến chứng cấp[22]

Bệnh viện K ñã áp dụng ñiều trị bệnh nhân UTVH theo phác ñồ trên nhưng một thống kê gần ñây cho thấy tỷ lệ ñiều trị ñủ theo phác ñồ rất thấp, chỉ khoảng 55,5% số bệnh nhân ñược ñiều trị ñủ liều dự kiến, nguyên nhân là

ñộc tính cấp của phác ñồ[8]

Từ tháng 5/2005 ñến tháng 1/2007, khoa Xạ 1 và khoa Nội 1- Bệnh viện K ñã tiến hành ñiều trị cho 51 bệnh nhân UTVH giai ñoạn III, IV (N2-3) theo phác ñồ hóa-xạ trị (HXT) cisplatin liều thấp hàng tuần trong 6 tuần xạ trị kèm hóa chất bổ trợ sau ñó ( thử nghiệm lâm sàng pha II hợp tác với Diễn ñàn hợp tác hạt nhân châu Á- FNCA) Kết quả ñánh giá bước ñầu cho thấy: Độc tính cấp của phác ñồ thấp, tỷ lệ chấp nhận phác ñồ cao hơn và ñáp ứng ñiều trị khá tốt[18] Để có kết quả toàn bộ của phác ñồ trên, nghiên cứu này ñược tiến hành nhằm mục tiêu:

- Nhận xét một số ñặc ñiểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư

vò m họng giai ñoạn III- IVB(N2,3)

- Đ ánh giá kết quả ñiều trị phối hợp Hoá xạ trị ñồng thời có hóa chất bổ trợ

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

UTVH là bệnh ung thư hiếm gặp trên thế giới Chiếm khoảng 1% tổng

số ca mới mắc trong 80.000 trường hợp mới mắc ung thư mỗi năm nhưng rất khác nhau giữa các vùng ñịa lý với tỉ lệ mắc trung bình dưới 1/100.000 dân

Tỉ lệ nam : nữ là 2,3:1 và tăng dần theo tuổi UTVH có tỷ lệ cao nhất ở miền nam Trung Quốc ñặc biệt là ở Quảng Đông và Hồng Kông với tỷ lệ 15-150/100.000 dân Nhưng nó chiếm tỉ lệ thấp nhất trong số các khối u ác tính vùng họng ở Bắc Mỹ và châu Âu[31][39]

Theo ghi nhận ung thư (UT) ở Hà nội năm 2001-2004, UTVH ñứng

ñầu trong các loại ung thư vùng ñầu mặt cổ và ñứng thứ 7 trong các loại ung

thư nói chung, tỷ lệ mắc bệnh ở nam là 8,5/100.000 dân/ năm, tỷ lệ mắc ở nữ

là 4,3/100.000 dân Theo ghi nhận của IARC 2002 tỷ lệ mắc UTVH ở Việt nam là 6,9/100.000 dân ở nam giới, còn nữ giới là 2,7/100.000 dân.Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhưng chiếm nhiều nhất là ñộ tuổi lao ñộng từ 40-50 tuổi tỷ lệ nam/nữ là 2/1-4/1 [4][7][1][4][31]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

Yếu tố môi trường

Nghề nghiệp tiếp xúc với khói bụi, môi trường kém thông khí, hóa chất và nhất là các hydrocacbon thơm là một trong những yếu tố nguy cơ cao mắc bệnh UTVH Credit và Ho ñã nêu lên mối liên quan giữa ăn nhiều cá muối và các loại thứ ăn ñược bảo quản bằng muối như dưa muối, trứng muối, các loại

củ muối từ khi còn nhỏ sẽ dẫn tới tăng nguy cơ mắc UTVH, có tới 90% số bệnh nhân UTVH ở Hông Kông có tiền sử ăn nhiều cá muối Chất N-

nitrosodimethylamine có trong cá muối là chất gây UT ñường hô hấp trên ở chuột[30][32]

Người Trung Quốc sinh sống ở Mỹ thế hệ thứ hai ñược sinh ra ở Mỹ

có tỷ lệ mắc UTVH thấp hơn so với ñược sinh ra ở châu Á, người California

da trắng ñược sinh ra ở Đông nam Á có nguy cơ mắc bệnh cao hơn những người ñược sinh ra ở Mỹ Dickson và Flores báo cáo 134 BN cho thấy tỷ lệ mắc của những người Trung Quốc ñược sinh ra ở phương Đông là 20,5/100.000 dân/năm, so với 1,32/100.000 dân/năm ở người Trung Quốc

ñược sinh ra ở Canada[28]

Rượu và thuốc lá cũng ñược xem như là các yếu tố nguy cơ gây mắc bệnh này

Yếu tố sinh học

Vi rút Epstein- Barr (EBV): Năm 1966 Old và cộng sự lần ñầu tiên tìm thấy trong huyết thanh của bệnh nhân ung thư biểu mô không biệt hóa vòm họng có tăng kháng thể IgG, IgA kháng lại kháng nguyên vỏ (VCA), và kháng nguyên sớm (EA) của EBV Gen của EBV cũng ñược tìm thấy trong bệnh phẩm sinh thiết từ khối u vòm họng

Trong số các yếu tố liên quan ñến UTVH thì hiện nay EBV ñược xem như là yếu tố quan trọng nhất, song vai trò của EBV vẫn còn ñang ñược nghiên cứu vì mặc dù có ñến hơn 90% dân số trên thế giới nhiễm EBV nhưng

UTVH chỉ xuất hiện với tần suất cao ở một số vùng nhất ñịnh[11][41]

Yếu tố di truyền

Một số nghiên cứu về di truyền học gần ñây cho thấy tỷ lệ mắc UTVH

ở những người mà trong gia ñình họ có người mắc bệnh này thì cao hơn bình

thường Các nghiên cứu này cho thấy có sự liên quan ñột biến gen ức chế u nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 13 ở những bệnh nhân UTVH người Trung Quốc [1][42]

1.2 Sơ lược về giải phẫu

1.2.1 Giải phẫu vòm họng

-Vòm họng là một khoang mở nằm ngay dưới nền sọ, phía sau hốc mũi Chiều rộng có kích thước 4-5,5 cm, chiều trước sau 2,5-3,5 cm và chiều cao là 4 cm

- Phía trước vòm họng thông với hốc mũi qua cửa mũi sau Liên quan phía trước với hốc mũi, hố mắt, xoang hàm và xoang sàng

- Thành sau nằm ngang với mức của hai ñốt sống cổ ñầu tiên và liên tiếp với nóc vòm, vùng này có một ñám nang kín tổ chức bạch huyết gọi là tuyến hạnh nhân hầu nằm dưới niêm mạc

- Thành trên (nóc vòm) hơi cong úp xuống tương ñương với thân xương chẩm và mỏm nền xương bướm

- Thành bên có lỗ vòi Eustachian thông với tai giữa, xung quanh có nhiều mô bạch huyết gọi là hạnh nhân vòi, phía sau là hố Rosenmuller (ñây là nơi hay xuất hiện các khối u vòm họng)

- Thành dưới hở dược tạo bởi mặt trên của khẩu cái mềm, trải rộng từ

bờ sau của xương vòm miệng ñến bờ tự do của khẩu cái mềm.[32][40]

Hình 1: Giải phẫu vùng vòm mũi họng

1.2.2 Giải phẫu hệ hạch cổ liên quan

Những hiểu biết về giải phẫu của hệ hạch cổ ñã góp phần quan trọng trong việc ñiều trị các bệnh ung thư vùng ñầu mặt cổ Hạch cổ gồm các chuỗi: dưới cằm, dưới hàm, cổ trước, cổ bên Có khoảng 200 hạch chạy song song với tĩnh mạch cảnh, thần kinh giao cảm và ñộng mạch cảnh chia thành 5 nhóm: dưới cằm, dưới hàm, dãy cảnh, nhóm gai và thượng ñòn Đặc biệt là nhóm hạch nằm giữa cơ nhị thân và cơ giáp lưỡi mặt, ở ñây có hạch Kuttner

ñược coi là một hạch chính Các mạng lưới bạch huyết vùng sau họng, vùng

vịm mũi họng, amidan, dưới cằm, dưới hàm đều đổ về dãy cảnh trong Nhĩm gai tiếp nhận bạch mạch của các hạch dưới cơ nhị thân, hạch chẩm đổ vào dãy

cổ ngang Nhĩm hạch thượng địn cũng liên quan đến dẫn lưu bạch huyết của các khối u vùng đầu mặt cổ Theo Dauod, do mạng lưới hệ bạch huyết phong phú nên di căn hạch trong UTVH rất sớm đặc biệt là đối với thể ung thư biểu

mơ khơng biệt hĩa Cĩ tới 90% bệnh nhân cĩ di căn hạch tại thời điểm chẩn

đốn trong đĩ cĩ 60-80% trường hợp hạch to, khoảng 40-50% trường hợp cĩ

di căn hạch cổ cả hai bên[16]

1.3 Đặc điểm bệnh học

Theo nghiên cứu của Ngơ Thanh Tùng trên 367 BN UTVH từ 1993-1995 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân giai đoạn I là 2,7 %; giai đoạn II là 16,4%; giai đoạn III là 30,2%; Giai đoạn IV là 50,7%, cĩ tới 91,28% BN cĩ di căn hạch cổ và 41,96% BN đã cĩ di căn hạch cổ hai bên tại thời điểm được chẩn đốn[19] Theo nghiên cứu của Nguyễn Hữu Thợi, UTVH gặp ở mọi lứa tuổi tuy nhiên nhiều nhất là độ tuổi từ 30-60 chiếm tới 81,4% Bệnh xuất hiện ở cả hai giới, tỷ lệ nam/nữ =3,5/1 Nghiên cứu trên 269 BN UTVH tác giả thấy cĩ 2,6% BN ở giai đoạn I và II; cĩ tới 97,4% BN ở giai đoạn III và IV, chủ yếu

là ở giai đoạn IV với 77,3% trong đĩ cĩ tới 66,2% khối u đã vượt khỏi giới hạn vịm họng, 44% tiêu xương nền sọ, 89% đã cĩ di căn hạch cổ Tỷ lệ tái phát tại chỗ khi điều trị xạ đơn thuần là 21,7%, trong đĩ tái phát ở những bệnh nhân giai đoạn IV là 88,8% Tái phát cố thể gặp ở mọi giai đoạn khối u

từ T1 đến T4, tuy nhiên u càng lan rộng thì tỷ lệ tái phát càng cao[14]

Di căn xa cĩ thể thấy ở mọi lứa tuổi, đặc biệt tuổi càng trẻ nguy cơ di căn

xa càng cao Ở lứa tuổi nhỏ hơn 20 cĩ tới 80% nguy cơ di căn xa, tuổi 30-70

di căn xa là 40% Tỷ lệ di căn xa liên quan đến kích thước của u nguyên phát

và kích thước hạch và hay xuất hiện trong 2 năm đầu Di căn xa hay gặp nhất

là di căn xương sau đĩ là phổi và di căn gan[14]

Lâm sàng và tiến triển tự nhiên

Bệnh cảnh lâm sàng của UTVH biểu hiện dưới 5 thể sau:

- Thể hạch: Theo đa số các tác giả, hạch là triệu chứng thường gặp ở giai

đoạn tồn phát nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy hạch thường là triệu chứng đầu tiên của bệnh, ban đầu hạch nhỏ khơng đau dễ bị bỏ qua, cĩ thể ở một bên

hoặc hai bên cổ Trong thời kỳ tồn phát, hạch là triệu chứng thường gặp nhất

- Thể tai: Thường cĩ biểu hiện là ù tai, nghe kém, chảy mủ tai Thể bệnh này thường kết hợp với các thể bệnh khác

- Thể mũi: Với các triệu chứng như tắc mũi, chảy nước mũi, ngửi kém hay khơng ngửi thấy, nguyên nhân là do khĩi u vịm che lấp hoặc lan rộng

đến cửa mũi sau Thể này ít khi xuất hiện đơn thuần mà thường phối hợp với

các thể bệnh khác[6][10][13][17][ 19][20]

* Các dấu hiệu sớm:

Các dấu hiệu sớm thường nghèo nàn, bệnh nhân thường khơng để ý và hay nhầm lẫn với các bệnh về mũi xoang, ngay cả các cở sở y tế cũng hay bị nhầm lẫn và bỏ qua Các dấu hiệu sớm bao gồm đau đầu thống qua, ngạt mũi thống qua, chảy máu mũi khơng thường xuyên, ù tai thống qua một bên, cĩ thể như tiêng ve kêu Đáng chú ý là các triệu chứng thường xảy ra ở một bên,

đây chính là đặc điểm quan trọng giúp các thày thuốc lâm sàng chẩn đốn

phân biệt với các bệnh khác

Cĩ thể xuất hiện hạch cổ ngay từ đầu, thường ở gĩc hàm, hạch nhỏ, khơng đau và khơng ảnh hưởng đến sinh hoạt bình thường, thường là bệnh nhân khơng biết hoặc nếu biết thì cũng khơng cho là cần phải kiểm tra Nhiều trường hợp chưa tìm thấy u nguyên phát nhưng đã cĩ hạch vì vậy nhiều BN

đã được chẩn đốn UTVH thơng qua việc chẩn đốn hạch

Các dấu hiệu trên rất rễ bị bỏ qua nếu BN khơng được khám xét một cách kỹ lưỡng ở cơ sở khám bệnh chuyên khoa Nếu khơng được chẩn đốn

và điều trị kịp thời thì bệnh sẽ tiếp tục tiến triển sang giai đoạn muộn hơn

* Các dấu hiệu muộn:

Thường cĩ sau 3-6 tháng kể từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên, do khối u phát triển tại chỗ và xâm lấn gây ra

- Triệu chứng hạch cổ: Phổ biến nhất là vị trí hạch cổ cao, đặc biệt là hạch cổ sau trên (hạch cơ nhị thân) Di căn hạch cĩ thể sớm lan đến hạch sau hầu Hạch cĩ thể xuất hiện ở một hoặc cả hai bên cổ, cĩ thể nhầm với viêm tuyến mang tai cùng bên hay đối bên với u nguyên phát hoặc cả hai bên

- Triệu chứng của mũi: Ngạt tắc mũi, chảy máu mũi, hay xì ra nhày lẫn máu do u lớn gây bít tắc hoặc do hoại tử u

- Triệu chứng của tai: Phổ biến nhất là mất nghe một bên do u làm tắc vịi Eustachien dẫn tới viêm tai thanh dịch Sự mất chức năng của vịi Eustachien cĩ thể là kết quả của sự xâm lấn các cơ nuốt hoặc liệt các cơ mở họng

- Triệu chứng của mắt: Ở giai đoạn muộn khi u xâm lấn rộng sẽ gây chèn

ép, tổn thương dây thần kinh chi phối vận động mắt làm bệnh nhân lác, xụp

mi, nhìn đơi, giảm hoặc mất thị lực hoặc mắt bị đẩy lồi ra trước (do liệt các dây thần kinh sọ II,III,IV,VI)

- Triệu chứng thần kinh: Do liệt các dây thần kinh sọ, cĩ thể đơn độc hoặc kết hợp tổn thương nhiều dây đồng thời khi u ở giai đoạn lan tràn, khi xâm lấn nền sọ tầng trước nơi cĩ vị trí xuất phát của dây I, II Tầng giữa nền

sọ liên quan đến các dây thần kinh sọ từ III đến VIII và tầng dưới liên quan

đến dây IX,X,XI,XII

+ Hội chứng đá bướm ( Jacod ): Liệt dây VI,V,IV,III và cuối cùng là liệt dây II

+ Hội chứng khe bướm: Liệt dây II, IV, V, VI

+ Hội chứng xoang tĩnh mạch xoang: Liệt các dây III, IV, V, VI và lồi mắt + Hội chứng đỉnh hố mắt: Liệt dây II, III, IV, V, VI

Sự lan tràn hạch cổ, nhất là hạch Kuttner và hạch sát vịnh cảnh cĩ thể gây ra các hội chứng:

+ Hội chứng lỗ rách sau Vernet: Liệt dây IX,X,XI

+ Hội chứng lồi cầu lỗ rách sau: liệt IX,X,XI và XII

+ Hội chứng Villaret: Liệt IX,X,XI,XII và thần kinh giao cảm cổ

+ Hội chứng Garcin: Liệt tồn bộ 12 dây thần kinh sọ cùng bên cĩ u [7][17][26][36]

1.4 Chẩn đốn

1.4.1 Chẩn đốn xác định

Dựa vào các triệu chứng lâm sàng, soi vịm họng gián tiếp qua gương cầu lồi, soi trực tiếp qua máy nội soi, khám hạch kết hợp với các xét nghiệm

tế bào học hoặc mơ bệnh học tại vịm và hạch cổ

1.4.2 Chẩn đốn giai đoạn TNM (khối u, hạch, di căn xa)

Tại bệnh viện K, hiện nay đang áp dụng hệ thống phân loại UICC 1997

hệ thống phân loại này tương tương với hệ thống phân loại AJCC 2002 [21]

T: khối u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mơ tại chỗ

Tx: Khơng đánh giá được khối u nguyên phát

T2: Khối u xâm lấn phần mềm họng miệng hoặc cuốn mũi

T2a: Khối u chưa xâm lấn thành họng

T2b: Xâm lấn thành họng

T3: Khối u xâm lấn xương và (hoặc) các xoang lân cận

T4: U xâm lấn vào trong sọ não hoặc xâm lấn vào các dây thần kinh sọ

N3b: Hạch lan đến hố thượng địn

( Hạch tại đường giữa được coi là hạch cùng bên)

M: Di căn xa

Mx: Khơng thể xác định được di căn

M0: Khơng cĩ di căn xa

M1: Cĩ di căn xa

1.4.3 Chẩn đốn giai đoạn

Giai đoạn 0: Tis, N0, M0

Giai đoạn I: T1,N0,M0

Giai đoạn IIA: T2a,N0,M0

Giai đoạn IIB: T1,N1,M0

T3,N1,M0

T3,N2,M0

Giai đoạn IVA: T4,N0-2,M0

Giai đoạn IVB: bất kỳ T,N3,M0

Giai đoạn IVC: bất kỳ T, bất kỳ N,M1

1.4.4 Chẩn đốn mơ bệnh học:

Ở Việt nam Hồng Xuân Kháng phân loại mơ bệnh học của UTVH bao

gồm[9]

+ Ung thư biểu mơ khơng biệt hĩa (86,67%)

Hình 2 Ung thư biểu mơ khơng biệt hĩa của vịm

+ Ung thư biểu mơ vảy khơng sừng hĩa (7,68%)

+ Ung thư biểu mơ vảy sừng hĩa (0,09%)

+ Ung thư biểu mơ tuyến nang (0,29%)

+ Các loại khác (4,46%)

Phân loại theo WHO(1978) :

+ Típ 1: Ung thư biểu mô vảy sừng hóa

+ Típ 2: Ung thư biểu mô vảy không sừng hóa

+ Típ 3: Ung thư biểu mô không biệt hóa

Các hóa chất dùng trong UTVH ( theo thứ tự nhạy cảm và tần suất sử dụng) :

- Cisplatin : thuốc chống ung thư do kìm hãm tế bào có tính chất hóa sinh giống chất alkin hóa tác dụng chọn lọc trên phân tử DNA

- 5- Flourouracil (5FU) : thuốc chống ung thư kìm hãm tế bào thuộc loại thuốc chống chuyển hóa ( do kháng pyrimidin)

- Nhóm taxan : Docetacel ( Taxotere) ; Palitacel ( Taxon, Mitotax, Anzatax) thuốc làm thay ñổi sự cân bằng ống, vi ống gấy tích lũy chất trùng hợp vi ống và làm ngừng quá trình gián phân

1.5.3 Xạ trị

Đối với UTVH giai ñoạn I, II xạ trị vẫn là biện pháp quan trọng nhất có

thể chữa khỏi với tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ ñạt tới trên 90%

Đối với UTVH giai ñoạn muộn thì xạ trị ñơn thuần cho thấy tỷ lệ tái

phát và di căn cao, thời gian sống thêm 5 năm chỉ còn 10- 40% Kỹ thuật xạ trị ung thư vòm là một trong những kỹ thuật khó nhất trong các ung thư vùng

ñầu - cổ vì theo giải phẫu, vòm mũi họng rất gần các cơ quan nhạy cảm với xạ

trị như não và tủy sống Về mặt hình học, vùng cổ cần ñược xạ trị rất khác so với vùng ñầu Hiện nay có nhiều kỹ thật tia, nhiều kỹ thuật che chắn khác nhau, sử dụng nhiều chùm tia khác nhau, từ tia X, γ của máy Cobalt, tia photon, tia electron của máy gia tốc với nhiều mức năng lượng khác nhau,

ñiều trị áp sát bằng nguồn Iridium 192 cho trường hợp cần nâng liều xạ cao

tại vòm [38]

Kỹ thuật xạ trị theo không gian hai chiều cho UTVH ( 2 D) bắt ñầu những năm ñầu thập kỉ 90 của thế kỉ XX tại Hồng Kông Kỹ thuật này có tổng liều ñiều trị 60 - 70 Gy tới u vùng vòm với phân liều 2 Gy trong 6 - 7 tuần bằng hai hoặc ba trường chiếu Tia toàn cổ dùng trường chiếu trước -sau che chì tủy sống và thanh quản Với kỹ thuật này, tỷ lệ kiểm soát tại chỗ, tại vùng cho tất cả các giai ñoạn T là 80% và sống thêm toàn bộ theo giai ñoạn của Ho lần lượt là 85% cho giai ñoạn I và II; 55% cho giai ñoạn III và IV[41]

Ngày nay, các kỹ thuật hiện ñại hơn là xạ trị theo không gian 3 chiều (three - dimensional comformal - 3DCRT) và xạ trị có ñiều biến cường ñộ chùm tia (Intensity Modulated Radiation Therapy - IMRT) Với các kỹ thuật này, tỷ lệ kiểm soát tại chỗ, tại vùng cho tất cả các giai ñoạn tăng lên từ 80% - 90%, có lợi ích rõ ràng so với xạ trị theo không gian 2 chiều với các giai ñoạn T3, T4 có tỷ lệ thất bại tại chỗ là 1/2 ñến 2/3 Các kỹ thuật này khắc phục

ñược những khó khăn do thay ñổi về mặt hình học ở vùng ñầu - cổ Ngoài ra,

các kỹ thuật hiện ñại còn giảm ñược các biến chứng muộn như khô miệng, với các tổn thương T ở giai ñoạn sớm Thêm nữa, thay ñổi trong phân liều và tăng liều xạ cũng cải thiện kiểm soát tại vùng [38]

1.5.4 Xu hướng điều trị UTVH giai đoạn tiến triển tại chỗ hiện nay và kết quả

điều trị:

UTVH giai đoạn tiến triển tại chỗ chiếm tỷ lệ khá cao tại thời điểm

được chẩn đốn Xạ trị đơn thuần cĩ hiệu quả kém Đã cĩ rất nhiều thử

nghiệm lâm sàng với nhiều hình thức phối hợp các phương thức điều trị đang

được áp dụng trong điều trị UTVH giai đoạn này: hĩa chất tân bổ trợ kết hợp

xạ trị, hĩa xạ trị đồng thời, hĩa chất bổ trợ sau tia xạ, hĩa xạ trị đồng thời kết hợp với hĩa chất bổ trợ

Một số nghiên cứu đã được cơng bố đều đưa ra kết luận việc điều trị kết hợp hĩa xạ trị đồng thời đem lại hiệu quả khá cao[24][33]

Điều trị hĩa chất đồng thời trong thời gian xạ trị với mục đích vừa làm

tăng nhạy cảm của tế bào ung thư với xạ trị vừa cĩ tác dụng tiêu diệt các tế bào ung thư tại thời điểm ban đầu Hĩa chất bổ trợ sau HXT đồng thời với mục tiêu làm giảm nguy cơ di căn xa trên bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển tại chỗ

Năm 1998 Al - Sarraf và CS (nhĩm nghiên cứu 0099) nghiên cứu thử nghiệm pha III trên 147 bệnh nhân UTVH giai đoạn III, IV 69 bệnh nhân

được xạ trị đơn thần, 78 bệnh nhân được điều trị phối hợp Tổng liều xạ

chung cho cả hai nhĩm là 70Gy, phân liều 1,8-2 Gy/ngày x 5 ngày/tuần Nhĩm điều trị phối hợp được tiến hành điều trị HXT với Cisplatin 100mg/m2 diện tích cơ thể (BSA) vào ngày 1,22,43 trong quá trình xạ trị Điều trị bổ trợ Cisplatin 80mg/m2 BSA ngày 1, 5FU 1000mg/m2 BSA từ ngày 1-4 chu kỳ 4 tuần x 3 chu kỳ Kết quả thời gian sống thêm khơng bệnh 3 năm ở nhĩm phối hợp là 69%, so với xạ trị đơn thuần là 24% (p<0,001), tỷ lệ sống thêm tồn bộ

3 năm tương ứng là 78% và 47% (p=0,005) MBH típ 3 trong nghiên cứu chiếm 41% Nghiên cứu này chỉ ra rằng điều trị HXT đồng thời với hĩa chất

bổ trợ hiệu quả hơn hẳn điều trị xạ đơn thuần cho những bệnh nhân UTVH giai đọan tiến triển tại chỗ[22]

Wee và CS ( Singapo 2004) nghiên cứu so sánh pha III ñiều trị phối hợp hóa xạ trị và tia xạ ñơn thuần trên bệnh nhân UTVH giai ñoạn III, IV tại vùng dịch tễ từ tháng 9-1997 ñến tháng 5-2003 Nghiên cứu trên 220 bệnh nhân, trong ñó 109 bệnh nhân ñược ñiều trị xạ trị ñơn thuần và 111 bệnh nhân

ñược ñiều trị phối hợp Bệnh nhân có týp MBH là 2 và 3 Xạ trị 70 Gy cho cả

hai nhóm Hóa chất cisplatin 25mg/m2 da cơ thể từ ngày 1-4 hàng tuần trong các tuần 1, 4, 7 trong chu kỳ ñiều trị xạ sau ñó ñiều trị bổ trợ cisplatin 20mg/m2 da cơ thể từ ngày 1- 4, 5FU 1000mg/m2 từ ngày 1-4, chu kỳ 4 tuần x 3 chu kỳ kết quả thời gian sống thêm không bệnh 2 năm ở nhóm ñiều trị xạ trị ñơn thuần và nhóm ñiều trị phối hợp tương ứng là 62% và 76% (p=0.1), tỷ lệ xuất hiện di căn cộng dồn 2 năm tương ứng là 28% và 14%(p=0.034), tỷ lệ sống thêm toàn bộ 2 năm tương ứng là 77% và 85% Họ ñưa ra kết luận rằng nghiên cứu này có thể áp dụng vào những vùng dịch tễ mắc UTVH, phác ñồ này cho thấy có lợi ích giảm di căn xa và tăng thời gian sống thêm toàn bộ [43]

Lee và CS ( nghiên cứu thử nghiệm 9901, 2004-2005) ñã nghiên cứu thử nghiệm trên 384 bệnh nhân UTVH giai ñoạn III, IV, típ MBH 2 và 3 qua theo dõi từ 2-3 năm Kết quả cho thấy ñiều trị phối hợp cải thiện ñược tỷ lệ kiểm soát tại chỗ.[34][35]

Lê Chính Đại (2001-2003) nghiên cứu trên 3 nhóm BN, trong ñó có

128 BN ñược ñiều trị HXT ñồng thời với cisplatin liều thấp 30mg/ m2 diện tích cơ thể, truyền ngày ñầu tiên trong tuần x 6 tuần của quá trình xạ trị bằng máy Cobalt 60 với phân liều 2Gy/ ngày x 5 ngày/ tuần x 7 tuần Kết quả cho thấy tỷ lệ ñáp ứng toàn bộ là 96% trong ñó ñáp ứng hoàn toàn là 79,5%, các

ñộc tính có thể chấp nhận ñược[2]

Trần Hùng (2009) Nghiên cứu trên 138 BN ñược ñiều trị theo phác ñồ của nhóm 0099, ñiều trị HXT ñồng thời với cisplatin 100mg/m2 diện tích da

cơ thể ngày 1-22-43 của quá trình xạ trị sau ñó là hóa chất bổ trợ thì có 92,8%

BN ñược ñiều trị ñủ liều xạ dự kiến, 55,5% BN ñiều trị ñủ 3 chu kỳ hóa chất trong giai ñoạn HXT, 25,8% số BN tham gia ñủ 3 chu kỳ hóa chất bổ trợ [8]

1.6 Các biến chứng muộn do xạ trị

Sau khi BN ñược xạ trị do tác dụng diệt tế bào của tia xạ nên cũng ảnh hưởng nghiêm trọng ñến mô và các cơ quan lân cận Trường chiếu xạ trong UTVH là trường chiếu rộng và liều xạ khá cao (66-72 Gy) Do vậy, BN gặp rất nhiều biến chứng do tia bao gồm các biến chứng sớm khi ñang ñiều trị, biến chứng muộn

Theo các kết quả nghiên cứu trước ñây cho thấy 100% BN bị khô miệng do tổn thương tuyến nước bọt vùng bị tia và sự phục hồi rất chậm Biến chứng khô miệng trong quá trình ñiều trị ảnh hưởng rất lớn ñến kết quả ñiều trị, do BN không ăn uống ñược dẫn ñến chế ñộ dinh dưỡng bị giảm nghiêm trọng gây gián ñoạn ñiều trị[14]

Mặc dù có lợi ích rõ ràng từ thử nghiệm lâm sàng từ nhóm 0099 và các thử nghiệm từ Singgapo và Hồng Kông nhưng ñộc tính của ñiều trị và tỷ lệ chấp nhận ñủ phác ñồ ñiều trị vẫn là một rào cản lớn ñối với các tác giả Với nhóm 0099 chỉ có 63% số bệnh nhân ñiều trị ñủ liều hóa chất phối hợp và 55% số BN ñiều trị ñủ 3 ñợt hóa chất bổ trợ Tại Singapo tỷ lệ chấp nhận phác

ñồ lần lượt là 71% và 56%, còn ở Hồng Kông là 53% và 76% Nguyên nhân

gây gián ñoạn ñiều trị phần lớn là loét da nặng nề, khô miệng gây khó nuốt,

ñây cũng là các dấu hiệu cho những biến chứng muộn sau này

- Khít hàm: do sự xơ hóa của cơ nhai và khớp thái dương hàm Có ñến 34% BN bị khít hàm tùy mức ñộ trong ñó có ñến 8% bị khít hoàn toàn[19]

- Biến chứng teo da vùng cổ: 60% số BN bị teo cơ và da dọc hai bên

cổ, trong ñó 11% số BN teo nặng ảnh hưởng lớn tới sinh hoạt, xuất hiện mảng xuất huyết dưới da thậm trí hoại tử da[14][19]

- Biến chứng răng miệng và hệ thống xương hàm: hoại tử xương hàm

và mục răng ñã ñược ñề cập các tác giả ñề nghị phòng biến chứng này bằng cách tránh tối ña liều cao vào vùng này kết hợp với vệ sinh răng miệng tốt, chữa răng và lợi trước khi BN ñược xạ trị[12][25]

1.7 Hóa chất chính sử dụng trong nghiên cứu

Cisplatin

- Tên khoa học : Diammin-dichloro-platilum

- Dạng thuốc : lọ tiêm 1mg/ml x 10ml x 1 lọ hoặc 50ml x 1 lọ

- Chuyển hóa :

+ Sau khi dùng thuốc tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố nhanh vào các mô, nhiều nhất là gan, thận, ruột già và ruột non

+ Chủ yếu gắn vào protein huyết thanh

+ Thời gian bán hủy trong huyết tương theo 2 pha: Pha 1 có T1/2=25-49 phút, pha 2 có T1/2= 52-73 giờ

- Cơ chế tác dụng :

+ Thuốc chống ung thư do kìm tế bào

+ Tính chất hóa sinh rất giống các chất alkyl hóa

+ Có tác dụng chọn lọc trên phân tử ADN

- Tương tác : Do hợp ñồng tác dụng gây ñộc với thận và tai, không ñược

phối hợp với các chất aminoside Nếu có nhôm thuốc sẽ kết tủa và mất hoạt tính

+ Trong ñiều trị UTVH ñây là thuốc cơ bản và thường phối hợp với thuốc chống ung thư khác với liều từ 75-100 mg/m2 diện tích cơ thể

- Tai biến và ñộc tính :

+ Độc tính trên thận có liên quan với liều Khi suy thận thuốc sẽ bị tích lũy

và cần phải giảm liều, ngoài ra ure và creatinin máu sẽ tăng

+ Tác dụng phục gây ñộc lên thính lực, có thể giảm nghe hoặc mất nghe Càng dùng lặp lại thì tỷ lệ ñộc với tai càng cao và mức ñộ càng nặng

+ Do thuốc ức chế tủy xương nên dẫn ñến giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, tăng dần ñến tuần thứ 3, nhưng từ tuần thứ 5, 6 lại phục hồi trở lại + Buồn nôn và nôn xảy ra gần như ở tất cả các bệnh nhân sau khi truyền hóa chất 1-4 giờ

+ Bệnh thần kinh ngoại vi như mất cảm giác, kém nhạy cảm xảy ra khi dùng lâu 4-7 tháng

+ Các phản ứng quá mẫn có thể thấy ngay sau khi tiêm thuốc như : phù mặt khó thở, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp

+ Ngoài ra còn có thể thấy rối loạn nhịp tim, chán ăn, tăng men gan

* Chú ý :

- Để giảm nguy cơ có suy thận, cần giữ lợi niệu 3 lít trong 24 giờ Nếu có nôn thì phải tăng lượng dịch truyền NaCl 0,9%, có thể dùng thêm manitol hoặc furosemide

- Trước mỗi ñợt dùng thuốc nên xét nghiệm chức năng thận, chức năng gan, công thức máu, ñiện giải ñồ

- Chống chỉ ñịnh :

+ Tuyệt ñối : Người dị ứng với Cisplatin hoặc các thuốc có platin Phụ

nữ có thai hoặc cho con bú

+ Tương ñối : Có tổn thương chức năng thận (nguyên tắc nếu creatinin gấp 2 lần bình thường thì không dùng Cisplatin), có tổn thương thính giác

- Bảo quản : Lọ thuốc kín ñể tủ lạnh 2-8oC và tránh ánh sáng Sau khi ñã pha thành dung dịch không ñể trong tủ lạnh vì Cisplatin sẽ kết tinh trở lại Nếu ñể ở nhiệt ñộ phòng chỉ ñể ñược 1 giờ, nếu tránh ánh sáng tốt có thể ñể

ñược 8 giờ

- Quá liều : Khi dùng quá liều, phải theo dõi chặt chẽ các chức năng thận, thính giác, công thức máu Nếu nguy hiểm cần phải thẩm tách máu ñể tránh thuốc quá liều vào nhu mô thận

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn

- Tồn bộ 51 BN UTVH Giai đoạn III,IV với N2,N3 (AJCC 2002)

được điều trị tại khoa xạ đầu- cổ và khoa nội 1 từ tháng 8-2005 đến tháng

1-2007 (nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha II của Diễn đàn hợp tác hạt nhân châu Á- FNCA)

- Mơ bệnh học là ung thư biểu mơ khơng biệt hĩa ( típ 3 theo phân loại của WHO )

- Trên 18 tuổi

- Điều trị lần đầu

- Khơng cĩ chống chỉ định với điều trị hĩa chất và xạ trị

Tiêu chuẩn loại trừ

1 Khơng đủ tiêu chuẩn chọn

2 Cĩ di căn xa

3 Cĩ tiền sử hĩa trị hoặc xạ trị

4 Tiền sử phẫu thuật tại u hoặc hạch (trừ sinh thiết chẩn đốn)

5 Bệnh nhân cĩ 2 ung thư đồng thời

6 Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú

7 Đang mắc bệnh phối hợp ảnh hưởng đến thực hiện điều trị và theo dõi

8 Bệnh nhân bỏ điều trị ngồi lý do chuyên mơn

2.2 Phương pháp nghiên cứu

- Địa ñiểm nghiên cứu : Tại khoa xạ ñầu cổ và khoa nội I, bệnh viện K

- Phương pháp nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng không ñối chứng

- Cỡ mẫu: công thức tính cỡ mẫu

- Z: giá trị thu ñược từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05

- Áp dụng công thức trên tính ñược n=38 Số BN trong nghiên cứu là 51

Các bước tiến hành

2.2.1 Khám lâm sàng

Tất cả bệnh nhân ñược lựa chọn vào nghiên cứu ñều ñược thăm khám,

khai thác tiền sử, bệnh sử về các triệu chứng thường gặp

- Đau ñầu: Đánh giá mức ñộ theo thang ñiểm của WHO từ 0-10 ñiểm

- Ngạt mũi: Chia làm hai mức ñộ: Tắc hoàn toàn và không hoàn toàn

- Ù tai, nghe kém: chia làm hai mức ñộ: Điếc hoàn toàn và giảm thính lực

- Chảy máu mũi : thường xuyên hay không thường xuyên

- Triệu chứng thần kinh: lác mắt, nhìn ñôi, xụp mi, tê bì da mặt

+ Khám lâm sàng:

- Toàn thân: ñánh giá theo chỉ số PS

Chỉ số toàn trạng (ECOG performance scale)

0: Hoạt ñộng bình thường, không có triệu chứng bệnh

1: Cĩ triệu chứng bệnh nhưng hoạt động bình thường

2: Cĩ triệu chứng bệnh, nằm dưới 50% thời gian thức tỉnh

3: Cĩ triệu chứng bệnh, nằm trên 50% thời gian, khơng nằm liệt giường 4: Nằm liệt giường 100% thời gian thức tỉnh

5: Chết

- Tại chỗ: Khám tai mũi họng để đánh giá tổn thương tại vịm và mức

độ xâm lấn của khối u Khám hạch để xác định vị trí kích thước và số lượng

+ Phổi: đánh giá tổn thương ở phổi

+ Hirzt, Blondaux: Đánh giá tổn thương xâm lấn xương

+ Chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ: đánh giá tổn thương và xâm lấn của u, hạch

- Cyto hạch để chẩn đốn tế bào

- Sinh thiết u, hạch để chẩn đốn MBH

- Siêu âm ổ bụng để đánh giá tổn thương gan, ổ bụng

- Nội soi tai mũi họng để đánh giá đại thể u

2.2.3 Chẩn đốn

- Chẩn đốn xác định dựa vào MBH tại u hoặc tại hạch

- Chẩn đốn giai đoạn theo phân loại của AJCC- 2002

- Chẩn đốn MBH dựa vào sinh thiết u, hạch

- Thiết bị che chắn bằng chì ñược ñúc theo diện tích cần che chắn

+ Bệnh nhân ñược chụp mô phỏng bằng máy chụp cắt lớp vi tính

+ Hệ thống tính liều ñiều trị: Prowess

+ Kỹ thuật xạ trị:

- Phân liều 2Gy/ ngày x 5 ngày/tuần x 7 tuần

- Tổng liều tại u và hạch nguyên phát là 70Gy

Giai ñoạn ñầu( 40 Gy)

Hình 3: Trường chiếu xạ giai ñoạn ñầu

Thể tích xạ trị: Thể tích xạ trị bao gồm vùng vòm họng, vùng cận hầu, cách thể tích khối u thô 1-2 cm và toàn bộ hệ hạch cổ Bao gồm hai trường

chiếu bên

* Giới hạn của trường chiếu vòm và hạch cổ cao:

- Trên: Bao hết hố yên và xoang bướm

- Trước: Cách rìa khối u 2cm hoặc giới hạn 1/3 sau của xoang hàm

- Sau: Bao hết các gai sống

- Dưới: Ngang rãnh chữ V của sụn giáp

Che chì não, thần kinh thị giác, miệng

Nếu có tổn thương xương nền sọ thì giới hạn trên phải trên ñỉnh hố yên ít nhất 1cm Tổn thương xâm lấn ra trước thì giới hạn trước cách khối u thô 2 cm

* Giới hạn của trường cổ thấp (Là 1 trường chiếu thẳng trước với ñộ sâu 3 cm) Trên: Cách giới hạn trên của trường chiếu trên 0,5 cm

Giai ñoạn nâng liều, tránh tủy sống( 20Gy)

Hình 4: Trường chiếu xạ giai ñoạn 2

Thể tích bia cách khối u thô 1-1,5 cm

Che chì phần tủy sống Xạ trị phần che chì bằng chùm tia Electron 9MeV

Giai ñoạn nâng liều xạ

Hình 5: Trường chiếu xạ giai ñoạn 3

Sử dụng chùm tia photon mức năng lượng cao 15MV tập trung vào khối

Được thực hiện sau khi xạ trị ngày cuối cùng 4 tuần

+ Cisplatin 80mg/m2 da cơ thể truyền tĩnh mạch ngày 1

+ 5 Fluorouracil 1000mg/m2 da cơ thể, truyền tĩnh mạch ngày 2-5

2.2.5 Đánh giá ñáp ứng ñiều trị

- Khám u trực tiếp hoặc gián tiếp, nếu nghi ngờ thì làm xét nghiệm tế bào hoặc sinh thiết

- Khám hạch, ño bằng thước

- Kiểm tra tổn thương mới bằng X quang, siêu âm

Các BN ñáp ứng hoàn toàn sau HXT ñồng thời ñược ghi nhận ñáp ứng tại thời ñiểm sau khi kết thúc xạ trị Các BN ñáp ứng một phần ñược ghi nhận

ñáp ứng tại thời ñiểm sau khi kết thúc ñiều trị

Đánh giá ñáp ứng theo tiêu chuẩn của WHO

Theo 4 mức ñộ:

- Đáp ứng hoàn toàn (complete response – CR): Khối u và hạch tan hoàn toàn trong thời gian ngắn nhất 4 tuần

- Đáp ứng một phần (partial response – PR): Giảm ≥50% kích thước của tổn thương trong thời gian ngắn nhất là 4 tuần, không có tổn thương di căn mới, không có tổn thương tiến triển ở bất cứ vị trí nào

- Đáp ứng kém (minor response – MR): giảm ≤ 50% kích thước các tổn thương hoặc các triệu chứng, tăng ≤ 25% kích thước ở 1 hay nhiều vị trí hoặc tăng ≤ 25% triệu chứng liên quan ñến u hoặc không thay ñổi các triệu chứng liên quan ñến u trong thời gian ngắn nhất là 4 tuần

- Bệnh tiến triển (progression disease - PD): Tăng ≥25% kích thước ở 1 hay nhiều vị trí tổn thương hoặc xuất hiện bất kì một tổn thương mới hoặc tăng ≥ 50% các triệu chứng liên quan ñến u

2.2.6 Đánh giá trong và sau ñiều trị

Hàng tuần: Các triệu chứng cơ năng

Toàn trạng

U, hạch

Các ñộc tính cấp của ñiều trị

Nôn, buồn nôn

Da, tổ chức dưới da, niêm mạc họng miệng, tuyến nước bọt

Công thức máu

GOT, GPT, Ure, Creatinine

Trước hóa trị: Kiểm tra công thức máu

2.2.7 Đánh giá về toàn trạng:theo PS

2.2.8 Đánh giá biến chứng của ñiều trị theo tiêu chuẩn các ñộc tính thường dùng (CTCAE v3.0)

Liệt giường

Nôn Không Có thể ăn ñược Khó ăn Không thể ăn ñược

mồ hôi

Ban ñỏ phơn phớt hoặc

rõ, da tróc vảy ướt rải rác, phù thũng vừa phải

Tróc vảy ướt liền

kề trừ chỗ nếp gấp, phù thũng thành hốc

Loét chảy máu, hoại tử

Viêm niêm mạc rải rác,

có thể gây viêm chẩy xuất huyết, có thể ñau vừa cần tới thuốc giảm

ñau

Viêm niêm mạc tơ huyết mảng, có thể gây ñau nặng cần tới giảm ñau

Loét, chảy máu, hoại tử

(tăng dùng ñồ ăn lỏng)

Khô nước bọt mức ñộ vừa, nước bọt quánh, dính, thay ñổi vị giác rõ ràng

Hoại tử tuyến nước bọt cấp tính

Độc tính trên trên hệ tạo huyết

2.2.10 Đánh giá tái phát, di căn

- Tại u: Đánh giá tái phát bằng khám lâm sàng, nội soi, chụp CT,MRI

sọ não, sinh thiết vòm làm GPBL

- Tại hạch: khám lâm sàng, chụp CT, MRI sọ não, xét nghiệm tế bào hoặc sinh thiết làm GPBL

- Đánh giá di căn xa bằng: siêu âm, chụp CT, MRI, chụp XQ thường,

xạ hình xương

2.3 Thu thập và xử lý số liệu

- Thu thập số liệu trên mẫu bệnh án in sẵn Ghi nhận toàn bộ thông tin

về các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng trước ñiều trị, ngay sau ñiều trị, theo dõi 3 tháng/lần trong 2 năm ñầu và 6 tháng/lần trong 3 năm tiếp theo

- Các số liệu thu thập ñược mã hóa trên máy vi tính và ñược xử lý bằng phần mềm SPSS 13.0

2.4 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 8/2005 ñến 9/ 2010

2.5 Vấn ñề ñạo ñức trong nghiên cứu

HXT là phương pháp ñiều trị có hiệu quả ñã ñược chứng minh qua các nghiên cứu nêu trên và ñược áp dụng rộng rãi ở nhiều nước trên thế giới cũng như ở Việt Nam, quốc gia nằm trong vùng dịch tễ UTVH

BN ñược theo dõi và xử lý các tai biến, biến chứng có thể xảy ra trong khi ñiều trị

Mọi thông tin thu thập ñược ñảm bảo bí mật cho bệnh nhân và chỉ dùng cho mục ñích nghiên cứu

Nghiên cứu này ñã ñược sự ñồng ý và phê duyệt của giám ñốc bệnh viện, Bộ Y tế

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI

Sau sáu tháng ñánh giá : ñáp ứng ñiều trị, tái phát,

di căn, biến chứng mạn

↓Mỗi 3 tháng trong 2 năm ñầu ñánh giá: tái phát, di căn, biến chứng mạn

↓

Mỗi 6 tháng sau 2 năm ñầu ñánh giá: tái phát, di căn, biến chứng mạn

Bệnh nhân ñủ ñiều kiện ñược ñưa

vào nghiên cứu

Đánh giá bilan, ghi thông tin

vào hồ sơ mẫu

Điều tri:

- Xạ trị 10Gy/tuần, trong 7 tuần

- Cisplatin 30 mg/ m2 da, ngày 1/

tuần x 6 tuần

Đánh giá hàng tuần và ngay

sau kết thúc xạ trị : lâm sàng, chức năng gan thận, công thức máu

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc ñiểm bệnh nhân trong nghiên cứu