đánh giá kết quả tiêm cầm máu bằng adrenalin qua nội soi kết hợp rabeprazol (rabeloc) tĩnh mạch liều cao ở bệnh nhân xuất huyết do loét hành tá tràng

Đặt vấn đề Xuất huyết tiêu hoá (XHTH) do loét dạ dày hành tá tràng là một cấp cứu th−ờng gặp trong nội khoa và ngoại khoa, chiếm tỷ lệ khoảng 60% tổng số chảy máu đ−ờng tiêu hóa trên [38]. ở các n−ớc ph−ơng Tây, tỷ lệ bệnh nhân loét dạ dày hành tá tràng chiếm khoảng 6-15% dân số, trong đó 20-30% có biến chứng chảy máu và tỷ lệ tử vong dao động từ 3-14% [11],[29],[44],[74]. Mặc dù đD có nhiều tiến bộ trong hồi sức và điều trị nh−ng tỷ lệ tử vong hầu nh− không giảm trong những thập kỷ gần đây [14],[25],[44]. Nội soi cầm máu ổ loét dạ dày hành tá tràng đD đ−ợc chứng minh là một biện pháp hiệu quả kiểm soát tình trạng xuất huyết, làm giảm tỷ lệ xuất huyết tái phát cũng nh− tỷ lệ phẫu thuật và tỷ lệ tử vong. Tuy nhiên sau nội soi cầm máu thành công vẫn còn khoảng 15-20% bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tái phát [12],[17],[25],[44]. Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng acid dịch vị ức chế sự hình thành cục máu đông (khi pH ≤ 6) do ức chế quá trình ng−ng tập tiểu cầu và tăng ly giải fibrin [27],[29]. Nh− vậy, ức chế acid dạ dày, nâng và duy trì pH>6 là điều kiện cần để ổn định cục máu đông ở đáy ổ loét, làm giảm nguy cơ xuất huyết tái phát [30],[40],[59],[60],[62]. Sử dụng thuốc ức chế bài tiết acid sau can thiệp cầm máu qua nội soi ở bệnh nhân XH do loét DD HTT dựa trên quan sát về sự ổn định cục máu đông trong môi tr−ờng acid [5],[29]. Kết quả từ những nghiên cứu sử dụng thuốc ức chế bơm proton tĩnh mạch liều cao cho thấy, nhóm thuốc này có hiệu quả hơn các thuốc ức chế H trong việc làm giảm tỷ lệ xuất huyết tái phát và can thiệp ngoại khoa [27],[39],[51],[53],[59],[64]. Vì vậy, liệu pháp ức chế tiết acid 2 dịch vị tối −u với PPI liều cao nhằm nâng và duy trì pH>6 sau nội soi cầm mỏu thành cụng đ−ợc xem là một biện pháp điều trị hiệu quả giúp giảm thiểu nguy cơ tái xuất huyết tái phát [5],[25],[29],[49]. Rabeprazol là một PPI thế hệ thứ 4. Các nghiên cứu gần đây trên thế giới cho thấy Rabeprazol có một số lợi thế quan trọng nh− đạt đ−ợc nhanh chóng và duy trì lâu dài hơn sự ức chế bài tiết axit dạ dày so với các PPI tr−ớc (Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol), chuyển hóa ít phụ thuộc vào CYP2C19 và giảm nguy cơ t−ơng tác với các thuốc chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450 [23],[42],[48],[58],[68]. Mặt khác Rabeprazol 20mg tiêm một lần mỗi 6 giờ cũng đạt đ−ợc pH>6 với một tỷ lệ rất cao mà không cần truyền TM liên tục [23]. ở Việt Nam, việc dùng PPI tĩnh mạch liều cao sau nội soi cầm máu ổ loét HTT xuất huyết đD đ−ợc áp dụng tại nhiều Bệnh viện và có kết quả rất tốt [1],[12]. Tuy nhiên ch−a có nghiên cứu đánh giá về tác dụng của Rabeprazol tĩnh mạch liều cao trong điều trị XH do loét HTT, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá kết quả tiêm cầm máu bằng Adrenalin 1/10000 qua nội soi kết hợp Rabeprazol (Rabeloc) tĩnh mạch liều cao ở bệnh nhân xuất huyết do loét hành tá tràng ” tại BV Đại học Y Hà Nội và BV Bạch Mai. Nghiên cứu này nhằm hai mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả tiêm cầm máu bằng Adrenalin 1/10000 qua nội soi kết hợp với Rabeprazol (Rabeloc) tĩnh mạch liều cao ở bệnh nhân xuất huyết do loét hành tá tràng và kết quả liền ổ loét ở thời điểm 30 ngày. 2. Nhận xét tác dụng phụ của Rabeprazol (Rabeloc) đối với bệnh nhân xuất huyết do loét hành tá tràng.

Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế

Trường đại học y Hà Nội

Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế

Trường đại học y Hà Nội



trần thị thanh hảo

Đánh giá kết quả tiêm cầm máu qua nội soi kết hợp rabeprazol (rabeloc) tĩnh mạch liều cao

ở bệnh nhân xuất huyết do loét hành tá tràng

Chuyên ngành: nội khoa Mã số : 60.72.20

luận văn thạc sĩ y học

Người hướng dẫn khoa học:

Pgs.Ts đào văn long

Hà Nội – 2010

Trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này, tôi đ nhận được

sự chỉ bảo rất tận tình của các thầy cô giáo, sự giúp đỡ của các bạn đồng nghiệp, sự động viên to lớn của gia đình và những người thân

Tôi xin chân thành cảm ơn:

- PGS.TS Phạm Thị Thu Hồ, Nguyên Chủ nhiệm khoa Tiêu hoá Bệnh Viện

Bạch Mai

- PGS.TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, Chủ nhiệm Bộ môn Dược

Trường Đại học Y Hà Nội

- PGS.TS Đỗ Thị Khánh Hỷ, Phó chủ nhiệm Bộ môn Nội Tổng hợp Trường

Đại học Y Hà Nội

- TS Nguyễn Thị Vân Hồng, Phó Chủ nhiệm khoa Tiêu hoá BV Bạch Mai

Những người thầy trong hội đồng khoa học bảo vệ luận văn đ nhiệt tình chỉ bảo, đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu để luận văn được hoàn thiện hơn

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn

PGS.TS Đào Văn Long , Giám đốc Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, Chủ nhiệm Khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai Người thầy đ dành nhiều thời gian chỉ dẫn tận tình, giúp đỡ tôi học tập, nghiên cứu khoa học và hoàn thành luận văn này

của tập thể Khoa Tiêu hóa Bệnh Viện Bạch Mai, Khoa Nội tổng hợp và Trung tâm Nội soi Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, đ giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu

Tôi xin cảm ơn tất cả các bệnh nhân và gia đình của họ đ hợp tác và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình hoàn thành nghiên cứu này

Cuối cùng, tôi xin gửi lòng biết ơn và tình cảm yêu thương nhất tới cha

mẹ, chồng con, anh chị em trong gia đình, những người luôn bên cạnh chia sẻ những khó khăn và động viên khích lệ giúp đỡ tôi trong cuộc sống cũng như trong quá trình học tập và nghiên cứu

Hà Nội ngày 28 tháng 09 năm 2010

Trần Thị Thanh Hảo

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam ñoan ñây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng

ñượ c công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Trần Thị Thanh Hảo

Thuèc kh¸ng viªm kh«ng steroid

Kho¶ng tin cËy

Mục lục

Đặt vấn đề 1

Chương 1: Tổng quan tài liệu 3

1.1 Dịch tễ học xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng 3

1.2 Nguyên nhân, bệnh sinh, yếu tố nguy cơ xuất huyết tiêu hóa do loét hành tá tràng 3

1.2.1 Nguyên nhân và bệnh sinh của loét hành tá tràng 3

1.2.2 Vai trò của acid và pepsin với loét dạ dày hành tá tràng 4

1.2.3 Vai trò của thuốc chống viêm không steroid 5

1.2.4 Vai trò của Helicobacter Pylori 6

1.2.5 Vai trò của các yếu tố nguy cơ trong loét hành tá tràng 6

1.2.6 Cơ chế bệnh sinh chảy máu do loét hành tá tràng 8

1.3 Chẩn đoán xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng 9

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng: 9

1.3.2 Đánh giá diễn biến và mức độ chảy máu trên lâm sàng 10

1.3.3 Đánh giá qua nội soi 11

1.3.4 Các yếu tố dự báo nguy cơ chảy máu tái phát trên lâm sàng và nội soi 13 1.3.5 Các giai đoạn của ổ loét trên hình ảnh nội soi 13

1.4 Các phương pháp điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng 15

1.4.1 Nội soi can thiệp cầm máu ổ loét 15

1.4.2 Điều trị ngoại khoa chảy máu do loét tá tràng 17

1.4.3 Chụp động mạch can thiệp 17

1.4.4 Điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng bằng nội khoa 17

1.4.5 Rabeprazol 29

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 32

2.1 Đối tượng nghiên cứu 32

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 32

2.1.2 Tiêu chuẩn loại bệnh nhân 32

2.2 Phương pháp nghiên cứu 33

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 33

2.2.2 Quy trình nghiên cứu 33

2.2.3 Các thông số nghiên cứu 37

2.3 Xử lý và phân tích số liệu 38

2.4 Đạo đức nghiên cứu 38

Chương 3: Kết quả nghiên cứu 40

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 40

3.1.1 Đặc điểm tuổi và giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 40

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu 41

3.1.3 Đặc điểm tổn thương loét HTT gây chảy máu qua hình ảnh nội soi 45

3.2 Nhận xét về kết quả điều trị XHTH do loét hành tá tràng 46

3.2.1 Đánh giá kết quả cầm máu ở thời điểm 72 giờ 46

3.2.2 Nhận xét về phương pháp tiêm cầm máu bằng Adrenalin 1/10000 46

3.2.3 Nhận xét về tình trạng ổ loét sau 72 giờ 47

3.2.4 Nhận xét về kết quả điều trị ở thời điểm 30 ngày 48

3.3 Nhận xét về tác dụng phụ của thuốc ở nhóm nghiên cứu 49

Chương 4: Bàn luận 54

4.1 Nhận xét về đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 54

4.1.1 Tuổi và giới 54

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu 55

4.1.3 Đặc điểm ổ loét tá tràng gây chảy máu 60

4.2 Nhận xét về kết quả điều trị ở thời điểm 72 giờ 64

4.2.1 Tỷ lệ xuất huyết tái phát 64

4.2.2 Nhận xét về tỷ lệ phẫu thuật và tỷ lệ tử vong 67

4.2.3 Nhận xét về thời gian nằm viện và số đơn vị máu truyền 68

4.2.4 Nhận xét tình trạng ổ loét sau 3 ngày điều trị 69

4.2.5 Nhận xét tình trạng ổ loét sau 30 ngày điều trị 69

4.3 Nhận xét tác dụng phụ 69

Kết luận 71 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

danh mục bảng

Bảng 1.1: Bảng phân loại XHTH qua nội soi của Forrest và các yếu tố tiên

lượng 12

Bảng 1.2: Phân loại các giai đoạn của ổ loét theo Sakita và Miwa 14

Bảng 1.3: Các thuốc ức chế bơm proton 19

Bảng 1.4: Một số thông số dược động học thuốc ức chế bơm proton 24

Bảng 1.5: Các nghiên cứu về PPI 26

Bảng 2.1: Thang điểm Rockall 36

Bảng 3.1: Thời gian từ khi có triệu chứng của XHTH đến khi vào viện 41

Bảng 3.2: Triệu chứng cơ năng của nhóm nghiên cứu 42

Bảng 3.3: Tình trạng huyết động của bệnh nhân lúc vào viện 42

Bảng 3.4: Một số yếu tố phối hợp của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 43

Bảng 3.5: Đặc điểm về hồng cầu, hàm lượng hemoglobin, hematocrit ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 43

Bảng 3.6: Đặc điểm tổn thương loét hành tá tràng gây chảy máu 45

Bảng 3.7: Lượng thuốc Adrenalin tiêm cầm máu 46

Bảng 3.8: Tình trạng ổ loét sau 72 giờ 47

Bảng 3.9: Tình trạng ổ loét sau 30 ngày điều trị 48

Bảng 3.10: Phân bố tác dụng phụ của thuốc ở nhóm nghiên cứu 49

Bảng 4.1: Tỷ lệ xuất huyết tái phát của loét dạ dày tá tràng chảy máu ở thời điểm 72 giờ, 7 ngày và 30ngày 66

danh mục biểu đồ

Biểu đồ 1.1: ảnh hưởng của pH máu lên quá trình ngưng tập tiểu cầu 18

Biểu đồ 1.2: Trình bày kết quả nghiên cứu của Zed 28

Biểu đồ 1.3 Tác dụng ức chế acid dạ dày sau liều đầu tiên của các PPI 29

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi ở nhóm nghiên cứu 40

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới ở nhóm nghiên cứu 41

Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân theo thang điểm Rockall của nhóm nghiên cứu 44

Biểu đồ 3.4: Phân bố số đơn vị máu truyền ở nhóm nghiên cứu 47

Biểu đồ 3.5: Phân bố số ngày nằm viện ở nhóm nghiên cứu 48

danh môc h×nh

H×nh 1.2: C¸c yÕu tè nguy c¬ trong ch¶y m¸u do loÐt d¹ dµy hµnh t¸ trµng 8 H×nh 1.3: H×nh ¶nh æ loÐt DD HTT ch¶y m¸u theo ph©n lo¹i Forrest 12

H×nh 1.4: C¸c giai ®o¹n cña æ loÐt d¹ dµy hµnh t¸ trµng qua néi soi theo ph©n

lo¹i Sakita- Miwa 15

H×nh 1.5 Minh häa c¸c ®−êng chuyÓn hãa cña thuèc øc chÕ b¬m Proton 23

Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng acid dịch vị ức chế sự hình thành cục máu đông (khi pH ≤ 6) do ức chế quá trình ngưng tập tiểu cầu và tăng ly giải fibrin [27],[29] Như vậy, ức chế acid dạ dày, nâng và duy trì pH>6 là

điều kiện cần để ổn định cục máu đông ở đáy ổ loét, làm giảm nguy cơ xuất

huyết tái phát [30],[40],[59],[60],[62]

Sử dụng thuốc ức chế bài tiết acid sau can thiệp cầm máu qua nội soi ở bệnh nhân XH do loét DD HTT dựa trên quan sát về sự ổn định cục máu đông trong môi trường acid [5],[29] Kết quả từ những nghiên cứu sử dụng thuốc ức chế bơm proton tĩnh mạch liều cao cho thấy, nhóm thuốc này có hiệu quả hơn các thuốc ức chế H2 trong việc làm giảm tỷ lệ xuất huyết tái phát và can thiệp ngoại khoa [27],[39],[51],[53],[59],[64] Vì vậy, liệu pháp ức chế tiết acid dịch vị tối ưu với PPI liều cao nhằm nâng và duy trì pH>6 sau nội soi cầm mỏu thành cụng được xem là một biện pháp điều trị hiệu quả giúp giảm thiểu nguy cơ tái xuất huyết tái phát [5],[25],[29],[49]

Rabeprazol là một PPI thế hệ thứ 4 Các nghiên cứu gần đây trên thế giới cho thấy Rabeprazol có một số lợi thế quan trọng như đạt được nhanh chóng và duy trì lâu dài hơn sự ức chế bài tiết axit dạ dày so với các PPI trước (Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol), chuyển hóa ít phụ thuộc vào CYP2C19 và giảm nguy cơ tương tác với các thuốc chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450 [23],[42],[48],[58],[68] Mặt khác Rabeprazol 20mg tiêm một lần mỗi 6 giờ cũng đạt được pH>6 với một tỷ lệ rất cao mà không cần truyền TM liên tục[23].

ở Việt Nam, việc dùng PPI tĩnh mạch liều cao sau nội soi cầm máu ổ loét HTT xuất huyết đD được áp dụng tại nhiều Bệnh viện và có kết quả rất tốt [1],[12] Tuy nhiên chưa có nghiên cứu đánh giá về tác dụng của Rabeprazol tĩnh mạch liều cao trong điều trị XH do loét HTT, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá kết quả tiêm cầm máu bằng Adrenalin 1/10000 qua nội

soi kết hợp Rabeprazol (Rabeloc) tĩnh mạch liều cao ở bệnh nhân xuất huyết

do loét hành tá tràng ” tại BV Đại học Y Hà Nội và BV Bạch Mai

Nghiên cứu này nhằm hai mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả tiêm cầm máu bằng Adrenalin 1/10000 qua nội soi kết hợp với Rabeprazol (Rabeloc) tĩnh mạch liều cao ở bệnh nhân xuất huyết

do loét hành tá tràng và kết quả liền ổ loét ở thời điểm 30 ngày

2 Nhận xét tác dụng phụ của Rabeprazol (Rabeloc) đối với bệnh nhân xuất huyết do loét hành tá tràng

Chương 1

Tổng quan tài liệu

1.1 Dịch tễ học xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng

XHTH là một trong những biến chứng nặng của loét HTT ở Mỹ, có khoảng 300.000 trường hợp chảy máu do loét DD-HTT phải nhập viện hàng năm, trong đó 68% bệnh nhân trên 60 tuổi và 27% bệnh nhân trên 80 tuổi [44] Tại Việt Nam, theo tác giả Nguyễn Khánh Trạch tỷ lệ XHTH do loét DDHTT so với tỷ lệ chảy máu tiêu hoá chung là 34,56%, theo Tạ Long là 32,2% và theo Hà Văn Quyết là 52% [10],[14],[15]

Trong những thập kỷ gần đây, tỷ lệ mắc mới loét HTT trên thế giới có xu hướng giảm, nhưng biến chứng XH do loét HTT thì không giảm nhiều Từ năm 1993 đến năm 2000, tỷ lệ XH do loét HTT ở Hà Lan từ 13,4% giảm xuống 12%, ở Anh từ 11,2% giảm xuống 10,5% [24],[74]

1.2 Nguyên nhân, bệnh sinh, yếu tố nguy cơ xuất huyết tiêu hóa do loét hành tá tràng [6],[7]

1.2.1 Nguyên nhân và bệnh sinh của loét hành tá tràng

Ngày nay nhiều nghiên cứu đD làm sáng tỏ hơn về bệnh sinh của loét DD

HTT Người ta cho rằng loét DD HTT là do sự mất cân bằng giữa các yếu tố

tấn công và yếu tố bảo vệ [6],[7],[16],[20]

yếu tố tấn công

- Acid clohydric và pepsin dịch vị

- Vai trò gây bệnh của Helicobacter pylori

- Thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) và steroid

- Vai trò của rượu và thuốc lá

yếu tố bảo vệ

- Vai trò kháng acid của muối kiềm bicarbonat

- Vai trò của chất nhầy mucin để bảo vệ niêm mạc

- Mạng lưới mao mạch của niêm mạc dạ dày

- Sự toàn vẹn và tái tạo của tế bào biểu mô và bề mặt niêm mạc DD HTT

Sự mất cân bằng giữa các yếu tố tấn công và yếu tố bảo vệ phá vỡ tính nguyên vẹn của niêm mạc dạ dày dẫn tới những khiếm khuyết hay đào sâu tại chỗ do tình trạng viêm bị hoạt hóa, cuối cùng tạo thành ổ loét [11]

Trong bệnh sinh loét hành tá tràng, ủng hộ tầm quan trọng của tăng tiết acid dạ dày có liên quan đến H.P trong đa số trường hợp Còn đối với loét dạ dày, sức đề kháng niêm mạc bị suy giảm là yếu tố đóng góp chính [11],[19] Các yếu tố dẫn đến loét được chia thành 3 nhóm nguyên nhân chính:

- Sự tăng mạnh của acid và pepsin

- Tác động của thuốc chống viêm không steroid và steroid

- Vai trò gây bệnh của Helycobacter Pylori

Yếu tố thuận lợi:

- Stress tâm lý

- Thể tạng, di truyền

- Rối loạn nhịp điệu và tính chất của thức ăn

- ảnh hưởng của môi trường, thời tiết, độ ẩm

- ảnh hưởng của các bệnh lý khác: Basedow, xơ gan… và các bệnh lý nặng cần cấp cứu [11],[20]

1.2.2 Vai trò của acid và pepsin với loét dạ dày hành tá tràng [6],[7],[11]

Kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm cho thấy phải có sự phối hợp của cả

hai yếu tố acid chlorhydric và pesin mới sinh ra loét dạ dày hành tá tràng 1.2.2.1 Vai trò của acid chlorhydric

Các tuyến của niêm mạc dạ dày vùng thân vị và phình vị có khả năng

bài tiết acid chlorhydric (HCl) từ các tế bào thành Bài tiết acid là một quá

trình oxy hoá và phosphoryl hoá ở màng vi nhung mao tại các kênh xuất tiết Acid chlorhydric tạo ra bằng cơ chế bơm proton H+/K+-ATPase, bơm này đổi

H+ lấy K+ qua màng vi nhung mao Điều hòa bài tiết dịch vị do 2 cơ chế: thần kinh và hormone, thông qua 3 thụ thể trên tế bào thành là Gastrin, Histamin và Acetylcholine Tác động của acid lên niêm mạc dạ dày theo cơ chế khuếch tán ngược ion H+ Đó là hiện tượng khuếch tán thụ động do sự chênh lệch quá cao giữa nồng độ ion H+ ởlòng dạ dày vànồng độ ion H+ ởdưới lớp nhầy Thông thường lớp nhầy chỉ đủ sức cản khoảng 70 - 80% acid Sự khuếch tán ngược

càng lớn nếu nồng độ ion H+ trong lòngdạ dày càng cao Đó là yếu tố tấn công chính gây phá huỷ niêm mạc dạ dày [6],[7]

1.2.2.2 Vai trò của pepsin

Các tế bào chính ở vùng thân vị bài tiết ra pepsinogen Pepsinogen bản chất là một protein và là tiền chất của pepsin ở dạng không hoạt động có trọng lượng phân tử 42.500 kDa Trọng lượng phân tử của pepsin sau khi đD hoạt hoá là 35.000 kDa Pepsinogen được phân ra làm 2 nhóm: Pepsinogen I hay A (pepsinogen từ 1-5), và pepsinogen II hay C (pepsinogen từ 6-7) Trong môi trường acid của dạ dày khi pH ≤6, pepsinogen trở thành pepsin có hoạt tính tiêu protein Tác dụng phân huỷ protein của pepsin cùng với việc tiết acid ở dạ dày gây nên loét Pepsinogen I tăng cao ở 2/3 BN loét tá tràng và 1/3 ở BN loét dạ dày Hoạt động của pepsin tối đa ở pH vào khoảng 2, giảm hoạt động khi pH>4 và không hoạt động khi pH trung tính hay kiềm ở những bệnh nhân loét hành tá tràng, hoạt động tiêu nhầy của pepsin tăng lên gấp 6 lần ở pH=4 so với người bình thường Đó là do nồng độ pepsinogen I tăng cao lên tới 16-23% trong khi người bình thường pepsinogen I tăng không quá 4% Tuy nhiên do pepsin có phân tử lượng lớn nên không khuếch tán được xuống dưới lớp nhầy Do đó, sự tiêu huỷ của pepsin ở lớp sâu chỉ có thể xảy ra khi lớp màng nhầy bị hư hại nặng và lớp lót biểu

mô lợp niêm mạc dưới màng nhầy bị huỷ từ trước đó do acid [6],[7],[60]

1.2.3 Vai trò của thuốc chống viêm không steroid ( NSAID)

Việc sử dụng NSAID là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với chảy máu do loét DDHTT ở BN sử dụng NSAID nguy cơ mắc loét DD HTT tăng lên đến 4 lần NSAID gây ra loét ở DD nhiều hơn ở HTT và được xem là nguyên nhân chủ yếu của loét DD trên những bệnh nhân không nhiễm H.P [20],[33] Có khoảng 28,4% bệnh nhân bị tác dụng phụ loét DDHTT và có biến chứng chảy máu sau khi dùng NSAID [33],[65] Các yếu tố nguy cơ hình thành loét DDHTT do NSAID bao gồm: lớn tuổi, tiền sử viêm loét DDHTT, dùng đồng thời với corticosteroid và các thuốc chống đông, dùng NSAID liều cao và có các rối loạn hệ thống đi kèm [20]

Cơ chế gây loét DDHTT của NSAID như sau:

- Niêm mạc dạ dày ruột sản xuất ra Prostaglandin (đặc biệt là PG.E2), có tác dụng làm tăng tạo chất nhày, bicarbonat và kích thích phân bào để thay thế các tế bào

bị phá huỷ Tiền chất của Prostaglandin.E là arachidonic acid được xúc tác bởi 2 isoenzym cyclo-oxygenase: cyclo-oxygenase-1 (COX-1) và cyclo-oxygenase-2 (COX-2) COX-1 là enzym cấu trúc có vai trò duy trì sự ổn định nội môi của các cơ quan; COX-2 là enzym viêm hay enzym cảm ứng NSAID với các mức độ khác nhau

ức chế cyclo-oxygenase Tính chất kháng viêm được hình thành khi ức chế COX-2

và tác dụng phụ như loét dạ dày tá tràng là hậu quả của ức chế COX-1 [20],[33]

- Ngoài ra, NSAID còn tác động trực tiếp huỷ hoại các tế bào biểu mô tiêu hoá do tính acid của chúng Các thuốc này ức chế sự phân chia của tế bào biểu mô đường tiêu hoá làm thay đổi lưu lượng máu tới các cơ quan tiêu hoá, làm giảm thiểu các chất cung cấp năng lượng trong các tế bào niêm mạc và hoạt hoá men 5-lipoxygenase làm tăng các leucotrien là chất gây huỷ hoại tế bào biểu mô của hệ tiêu hoá, làm tình trạng loét nặng hơn [7],[20],[33]

1.2.4 Vai trò của Helicobacter Pylori

H.P được tìm thấy ở 90-95% bệnh nhân loét HTT, ở 60-80% bệnh nhân loét

DD và khoảng 10% ở những khỏe mạnh dưới 30 tuổi [6],[11],[16] Ngay cả khi loét HTT đD liền sẹo, H.P vẫn còn tìm thấy trong 63% [20] Tuy nhiên, trong những trường hợp nhiễm H.P tỷ lệ mắc mới loét HTT chỉ chiếm 1% và khoảng 10-15% xuất hiện triệu chứng ở một thời điểm nào đó trong cuộc đời [16],[20] H.P sống được trong môi trường acid mạnh của dạ dày (pH 1-2) và sản sinh ra một lượng lớn urease trong môi trường acid Urease phân hủy ure trong thành dạ dày thành ammoniac và acid cacbonic, chính ammoniac cùng với các sản phẩm khác

sẽ phân hủy chất nhầy dạ dày H.P còn sản xuất ra độc tố làm hoạt hóa bạch cầu

đa nhân, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào giải phóng ra các chất hóa học trung gian như Interleukin (IL1, IL6, IL8) và các yếu tố hoại tử khối u… làm cho quá trình viêm nặng hơn, tế bào biểu mô phù nề hoại tử, long tróc và cùng với sự tác

động của acid chlorhydric và pepsin gây trợt rồi tạo thành ổ loét [6],[11]

1.2.5 Vai trò của các yếu tố nguy cơ trong loét hành tá tràng

1.2.5.1 Vai trò của yếu tố di truyền

Khoảng 20% BN loét HTT có tiền sử gia đình có người bị loét HTT [20] Theo Hoàng Gia Lợi, nhóm máu O có tần suất loét tá tràng cao hơn, khoảng 67,56% Tác giả này không gặp những trường hợp nào có nhóm máu AB trong loét DD HTT [9]

1.2.5.2 Thuốc lá

Thuốc lá có liên quan đến loét HTT Thuốc lá không làm tăng chế tiết acid, nhưng nicotin có thể ức chế tiết bicarbonat ở tuỵ Ngoài ra, thuốc lá làm giảm đáp ứng đối với điều trị và tăng nguy cơ tái phát ở những người có nhiễm H.P [20]

1.2.5.3 Bệnh kết hợp:

Loét HTT thường hay kết hợp với các bệnh lý khác như: suy thận mạn, xơ

gan do rượu, cường tuyến cận giáp, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Theo Nguyễn Xuân Huyên, loét HTT kết hợp với xơ gan trong 10% trường hợp và theo Hoàng Gia Lợi là 33,3% [6],[9]

1.2.5.4 Vai trò của yếu tố nội tiết

Nhiều rối loạn nội tiết có thể kèm tăng tiết acid dịch vị và gây loét HTT Hội chứng Zollinger-Ellison là do u gastrinoma hay do tăng sản các tế bào non-beta ở các tiểu đảo Langerhans của tuỵ, chế tiết gastrin Hội chứng Zollinger-Ellison chiếm tỷ lệ từ 0,1%-1% các nguyên nhân gây loét và thường xảy ra ở tuổi 30 đến 60 [16]

1.2.5.5 Yếu tố căng thẳng thần kinh- Stress

Yếu tố Stress là một vấn đề lớn của xD hội hiện đại, liên quan với bệnh loét DD HTT và chảy máu tiêu hóa M.R.Lasky (1998) nghiên cứu trên 455 bệnh nhân loét do chấn thương tâm lý thấy rằng tỷ lệ chảy máu tiêu hóa là 27,3% [16] Trạng thái Stress kích thích vùng dưới đồi (Hypothalamus) làm tăng tiết ACTH và Glucocorticoide, kích thích tăng tiết HCl và pepsin, giảm tiết chất nhầy làm rối loạn lớp hàng rào bảo vệ của dạ dày Các yếu tố trên, cùng với tác động của hiện tượng rối loạn vi tuần hoàn gây thiếu máu cục bộ, dẫn đến niêm mạc bị hoại tử và loét [11]

1.2.5.6 Rượu và chế độ ăn

Rượu có thể làm biến đổi tiết acid dạ dày do đó gây tổn thương niêm mạc

DD HTT và tiến triển thành loét hoặc làm trầm trọng thêm các triệu chứng của

ổ loét hiện có [20]

1.2.5.7 Thời tiết:

Đây là yếu tố quan trọng liên quan tới tiến triển của ổ loét và tình trạng chảy máu Theo các tác giả trong nước tần suất xuất hiện chảy máu tiêu hoá trong mùa lạnh là 57 - 65%, tăng hơn mùa xuân hè Nghiên cứu của H.J.Lin trên 10.331 bệnh nhân loét dạ dày tá tràng trong 7 năm tại Đài Loan có 2951

bệnh nhân chảy máu do loét dạ dày tá tràng thì 63% là vào mùa lạnh từ tháng10 đến tháng 3 năm sau [61]

1.2.6 Cơ chế bệnh sinh chảy máu do loét hành tá tràng

Nguyên nhân dẫn đến làm gián đoạn và suy yếu hàng rào bảo vệ niêm mạc bao gồm tác động của acid-pepsin, việc sử dụng thuốc chống viêm không steroid, aspirin, có các bệnh lý phối hợp và/hoặc nhiễm H.P [16],[20],[79] Kết quả là mô

bị thiếu máu và có thể là điều kiện đầu tiên đưa đến sự khuếch tán ngược của ion

H+ và làm tăng tính thấm qua màng tế bào [16] Pepsin có thể làm tiêu huỷ cục máu đông được hình thành trên bề mặt ổ loét và hoạt động này có liên quan đến

pH dịch vị [52] Green và cs đD chứng minh rằng ngưng tập tiểu cầu và đông máu tối ưu ở pH 7,4, khi pH <6,8 ngưng tập tiểu cầu bị rối loạn và khi pH <6 tiểu cầu bị phân rD, khi pH <4 cục máu đông bị phân hủy bởi pepsin [40] Điều trị giảm tiết acid bằng các thuốc kháng tiết sẽ làm tăng pH gần với pH trung tính, cục máu

đông được ổn định và chảy máu tái phát sẽ không xảy ra

Helicobacter pylori

Loét Chảy máu

Hình 1.2: Các yếu tố nguy cơ trong chảy máu do loét dạ dày hành tá tràng

(Peterson 1995) [67]

ổ loét hình thành nếu không được điều trị sẽ ăn mòn thành dạ dày, làm tổn thương mạch máu gây chảy máu [54] Theo N.Kasenco (1969) những ổ loét dạ dày tá tràng lâu ngày gây kích thích tụy tạng tiết trypsin, men này xúc tiến quá trình chuyển profibrinolysin thành fibrinolysin [8] Sự gia tăng fibrinolysin trong máu làm lượng fibrin huyết tương giảm, làm ảnh hưởng khả năng đông máu Đối với những ổ loét mới, khả năng tự cầm còn cao, còn đối với những ổ loét cũ tổ chức xơ phát triển làm giảm khả năng đàn hồi của mạch

Gián đoạn hàng rào bảo vệ niêm mạc

Acid

máu gây chảy máu khó cầm [16] Mặt khác cục máu đông mới được hình thành ở các mạch máu bị tổn thương, rất dễ bị nhu động của dạ dày làm bong

ra gây chảy máu tái phát [62] ổ loét chảy máu thường không liên tục Mạch máu bị các yếu tố tấn công xuyên thủng, máu phun ra, khi máu mất đi một lượng đáng kể (khoảng 25% lượng máu của cơ thể) dẫn tới huyết áp động mạch giảm, làm lưu lượng máu giảm, do đó sẽ tạo điều kiện cho cục máu đông bít lấy

lỗ thủng của mạch máu Đó là hiện tượng cầm máu tạm thời Trong vòng 48 giờ,

đặc biệt là 24 giờ đầu, cục máu đông chưa được tổ chức hoá, rất nhiều yếu tố tác

động khiến nó có thể bong ra gây chảy máu tái phát như:

- Mạch máu tổn thương lớn (đường kính >1mm)

- ổ loét không được bảo vệ, vẫn bị các yếu tố tấn công

- Bất động không tốt, nhu động dạ dày tăng

- Bệnh nhân có tiền sử dùng NSAID và các chất chống đông

Sau 48 giờ, quá trình tổ chức hoá hình thành sẽ tạo nên nút bịt vững chắc [34],[44],[62]

1.3 Chẩn đoán xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng:

Biểu hiện lâm sàng của XHTH trên là nôn máu và đi ngoài phân đen

- Nôn máu: máu đỏ tươi, máu đen lẫn máu cục có thể lẫn cả thức ăn Số

lượng máu có thể ít hoặc nhiều tùy mức độ xuất huyết Chảy máu do loét HTT thường có các triệu chứng nôn ra máu cục nhỏ hoặc có thể không nôn ra máu Trong thực tế có sự tương xứng giữa lượng máu nôn ra và mức độ mất máu Theo R.Dudnick (1991), nôn ra máu đặc biệt máu đỏ tươi là yếu tố nguy cơ

của chảy máu tái phát [Error! Reference source not found.][34]

- Đi ngoài phân đen: Số lượng phân, số lần đi ngoài, hình thái phân nhDo

hoặc có khuôn, màu sắc phân từ nâu, đen như nhựa đường hoặc nâu đỏ tuỳ thuộc vào mức độ chảy máu Theo J.Kurt (1996) khi mất máu từ 60 ml trở lên phân bắt đầu có màu đen [53] Khi máu chảy số lượng nhiều phân có màu đen bóng, nhDo, khắm Khi máu chảy ồ ạt từ ổ loét, phân có thể ngả sang màu đỏ

Khi máu ngừng chảy, phân số lượng ít đi, thành khuôn và màu sắc dần trở về màu vàng Phân vàng là một tiêu chuẩn lâm sàng khẳng định chắc chắn máu

đD ngừng chảy [29],[53]

chưa rõ, ngoại trừ bệnh nhân đD có thiếu máu sẵn Huyết áp tối đa tư thế nằm giảm xuống 10 mmHg so với bình thường là lượng máu mất khoảng 20%, lúc này bệnh nhân có biểu hiện da xanh, nôn nao, vD mồ hôi, khát nước Khi lượng máu mất > 40% bệnh nhân có biểu hiện sốc [28]:

+ Mạch nhanh, huyết áp tụt

+ Mệt lả, lú lẫn, thờ ơ với ngoại cảnh, vD mồ hôi, da lạnh ẩm

+ Rối loạn hô hấp: thở nhanh, tím môi, đầu chi

+ Khát nước, nhiệt độ hạ, đái ít, vô niệu

Nếu không can thiệp ngay, sốc diễn biến nặng dần dẫn đến ngừng tuần hoàn Sốc trong giai đoạn đầu của chảy máu là một yếu tố cảnh báo về nguy cơ chảy máu tái phát P.C.Borman và cs (1985) đD chứng minh ở những bệnh nhân sốc, tỷ lệ chảy máu tái phát lớn hơn 8 lần so với bệnh nhân không có sốc [28] Theo Ghosh, nguy cơ chảy máu tái phát hoặc tử vong ở những bệnh nhân có sốc lên đến 80% [38]

1.3.2 Đánh giá diễn biến và mức độ chảy máu trên lâm sàng [8],[15]

Đánh giá tình trạng mất máu rất quan trọng giúp cho xử trí kịp thời Tiên lượng gần xa về bệnh, có nguy cơ tái phát hay phải can thiệp ngoại khoa Trên lý thuyết có thể đánh giá mức độ mất máu theo khối lượng máu mất: + Số lượng máu mất dưới 200ml: Mất máu nhẹ

+ Số lượng máu mất từ 200 - 500ml: Mất máu trung bình

+ Số lượng máu mất trên 500ml: Mất máu nặng

+ Số lượng máu mất trên 1000ml: Mất máu rất nặng

Thực tế lâm sàng khó có thể xác định chính xác số lượng máu mất, số lượng máu nôn ra hoặc ỉa ra không phản ánh đúng tình trạng mất máu vì chất nôn có thể lẫn dịch vị, thức ăn và có một khối lượng máu còn nằm trong ống tiêu hóa chưa được thải ra ngoài

Để đánh giá mức độ mất máu của người bệnh phải thăm khám lâm sàng như: khám toàn thân, da niêm mạc, mạch huyết áp và theo dõi sát diễn biến

của bệnh kết hợp với các xét nghiệm cận lâm sàng vì từ mất máu nhẹ có thể chuyển thành mất máu nặng nhanh chóng, mất máu nặng biểu hiện:

Nghiệm pháp tư thế [5],[29]: bệnh nhân từ tư thế nằm hoặc ngồi chuyển tư thế đứng mà HA tối đa giảm đi ≥ 20mmHg và nhịp tim tăng ≥ 20 nhịp thì nghĩa là có mất máu và lượng máu mất tối thiểu khoảng 10%

1.3.3 Đánh giá qua nội soi

Từ năm 1990 trở lại đây nhờ sự phát triển của nội soi ống mềm đD tiến hành soi cấp cứu trong chảy máu tiêu hóa giúp cho thầy thuốc đánh giá sớm nguyên nhân chảy máu ở thực quản, dạ dày, tá tràng với độ chính xác cao từ 80-95% Qua nội soi có thể thực hiện các biện pháp can thiệp cầm máu, phòng chống chảy máu tái phát, làm giảm khối lượng máu truyền, giảm tỷ lệ tử vong do mất máu [15]

1.3.3.1 Hình ảnh của ổ loét HTT qua nội soi [36]

* ổ loét đang chảy máu

- Máu phun thành tia do tổn thương các động mạch có đường kính

>1mm, hình ảnh này hay thấy ở mặt sau HTT (nơi có động mạch vị tá tràng

đi qua) và phần đứng bờ cong nhỏ (vòng nối động mạch vành vị )

- Máu đùn ra liên tục như mạch nước ngầm, thường là do tổn thương ở những tĩnh mạch có đường kính >1,8 mm

- Máu chảy rỉ rả thành dòng thường là thương tổn các mạch máu nhỏ ở

đáy ổ loét

* ổ loét cầm máu tạm thời

- ổ loét thấy rõ mạch máu ở đáy của ổ loét, cục máu đông trồi lên như một cái gai (gai máu) một số tác giả gọi là hình ảnh miệng núi lửa

- Trên bề mặt ổ loét một cục máu đông vồng lên màu đỏ (nếu mới cầm) hoặc màu tím sẫm (đD cầm lâu)

- Máu đọng ở đáy ổ loét chảy máu nếu mới cầm, máu đọng có màu đỏ

và sẫm màu dần theo thời gian chảy máu

* ổ loét không chảy máu: đáy ổ loét sạch màu trắng

1.3.3.2 Phân loại mức độ chảy máu qua nội soi :

Năm 1971 Forrest A.H đD đ−a ra một số chỉ tiêu đánh giá hình thái chảy máu tiêu hóa qua nội soi, năm 1991 hội nghị tiêu hóa Mỹ đD bổ sung chi tiết hơn Phân loại của Forrest ngoài tác dụng đánh giá hình thái chảy máu còn

có tác dụng tiên l−ợng về tỷ lệ chảy máu tái phát

Bảng 1.1: Bảng phân loại XHTH qua nội soi của Forrest

và các yếu tố tiên l−ợng [36],[54]

Nguy cơ cao FI Đang chảy máu

- Chảy thành tia (Ia)

- Chảy rỉ rả (Ib) FIIa Lộ mạch máu FIIb Cục máu đông bám

FIII Không chảy máu (ổ loét đáy sạch)

3

2

Trong thực tế lâm sàng, bệnh nhân XHTH có hình ảnh ổ loét nguy cơ cao

trên nội soi chiếm khoảng 30-50% Trong số này 22-55% bệnh nhân bị chảy máu tái phát nhiều lần nếu chỗ loét không đ−ợc điều trị bằng nội soi [5],[ 29]

Forrest III Forrest IIc Forrest IIb Forrest IIa Forrest Ib Forrest Ia

Hình 1.3: Hình ảnh ổ loét DD HTT chảy máu theo phân loại Forrest [36]

1.3.4 Các yếu tố dự báo nguy cơ chảy máu tái phát trên lâm sàng và nội soi 1.3.4.1 Tuổi: ở bệnh nhân XH do loét DDHTT trên 60 tuổi nguy cơ chảy máu tái phát và tử vong tăng nhanh Theo tác giả Laine tỷ lệ tử vong ở tuổi >60

là 10% và tuổi <60 là 0,5% [54] Theo Barkun, tuổi >65 nguy cơ chảy máu tái phát gấp 1,3 lần, trên 70 tuổi nguy cơ chảy máu tái phát gấp 2,3 lần [34]

1.3.4.2 Sốc: BN sốc lúc nhập viện có nguy cơ chảy máu tái phát cao gấp 8 lần

bệnh nhân không có sốc [32] Những trường hợp có sốc, hình ảnh nội soi máu

đang chảy thành tia thì nguy cơ chảy máu tái phát tới 80%, có cục máu đông ở

đáy ổ loét nguy cơ chảy máu tái phát trong bệnh viện khoảng 50% [38]

1.3.4.3 Nôn ra máu: Nôn ra máu đỏ tươi có nguy cơ chảy máu tái phát gấp 2

lần bệnh nhân đi ngoài phân đen mà không có nôn máu [Error! Reference

source not found.],[34]

1.3.4.4 Tiền sử dùng NSAID: khoảng 80% bệnh nhân loét DDHTT biến chứng chảy máu bị tử vong có liên quan tới thuốc chống viêm không steroid [44]

1.3.4.5 Các bệnh mạn tính: Bệnh tim mạch, suy thận, xơ gan, đái đường,

bệnh lý đông máu đều làm tăng nguy cơ chảy máu tái phát [Error! Reference

source not found.]

1.3.4.6.Mức độ chảy máu trên hình ảnh nội soi

Theo Forrest Ia,Ib,IIa,IIb

1.3.4.7 Vị trí ổ loét : ổ loét mặt sau hành tá tràng tái phát 40% [17]

1.3.4.8 Kích thước ổ loét: ổ loét có đường kính >2cm nguy cơ chảy máu tái phát cao gấp 2 - 3 lần [36]

1.3.5 Các giai đoạn của ổ loét trên hình ảnh nội soi

Quan sát trên hình ảnh nội soi, mức độ hoạt động và liền sẹo của ổ loét dạ dày hành tá tràng được tác giả Sakita và đồng nghiệp chia thành 3 giai đoạn:

- Giai đoạn hoạt động (Active Stage): A1, A2

- Giai đoạn đang liền sẹo (Healing Stage): H1, H2

- Giai đoạn đD liền sẹo (Scar Stage): S1, S2

Bảng 1.2: Phân loại các giai đoạn của ổ loét theo Sakita và Miwa [50],[72]

A1 Đỏ, phù nề cao Không có Mô hoại tử, mạch máu Tròn

Giai đoạn

hoạt

động A2 Bớt đỏ, bớt phù nề Có ít bờ Mô hoại tử hầu hết đáy ổ loét Tròn

H1 niêm mạc hội tụ Xung huyết,

rõ < 2/3 ổ loét

Mô hoại tử >1/3 ổ loét Bầu dục

* Giai đoạn đang liền sẹo:

- H1: ổ loét thường có hình bầu dục, đáy ổ loét dần đầy và hẹp lại, lớp hoại tử được thay thế bởi mô hạt, niêm mạc xung quanh giảm phù nề xung huyết và hội tụ rõ, đường kính ổ loét khoảng bằng 1/2 giai đoạn A1

- H2: ổ loét trở nên phẳng do tổ chức hạt phát triển, miệng ổ loét đD thu hẹp lại nhiều, niêm mạc xung quanh hơi dúm lại, phù nề xung huyết nhẹ

* Giai đoạn liền sẹo:

- S1: giai đoạn sẹo đỏ nhiều mô hạt ổ loét gần như đD lành, đáy đầy và phẳng, bề mặt còn lấm tấm đỏ

- S2: ổ loét là một đường sẹo trắng, bờ không rõ

ổ loét ở các giai đoạn H1, H2, S1, S2 có tỷ lệ tái phát thấp [72]

Trên thực tế, thường chỉ phân biệt loét vẫn còn hoạt động, loét đD thu nhỏ, loét đD liền sẹo đỏ hay sẹo trắng

A1 A2 H1 H2 S1 S2

Hình 1.4: Các giai đoạn của ổ loét dạ dày hành tá tràng qua nội soi theo

phân loại Sakita- Miwa [50],[72]

1.4 Các phương pháp điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng

Chảy máu do loét DD HTT có đến 70-80% trường hợp có thể tự cầm Tuy nhiên những trường hợp chảy máu từ các mạch máu lớn rất khó tự cầm và thường chảy máu tái phát vào ngày thứ 3 hoặc ngày thứ 4 Do vậy, điều trị tập trung vào

72 giờ đầu vì đây là thời kỳ nguy cơ chảy máu tái phát lớn nhất [5],[29],[44]

1.4.1 Nội soi can thiệp cầm máu ổ loét

Điều trị qua nội soi có hiệu quả cầm máu cao, hiện nay là phương pháp

được áp dụng rộng rDi, tỷ lệ thành công khoảng 95% [56] Nội soi cầm máu nên tiến hành sớm trong vòng 24 giờ đầu với các ổ loét Forrest I (đang xuất huyết) và IIa, IIb (lộ mạch máu) Ngoài ra nội soi còn giúp xác định nguyên nhân xuất huyết, hình thái ổ loét, tiên lượng nguy cơ tái xuất huyết và tử vong Tuy vậy vẫn còn khoảng từ 15-20% chảy máu tái phát sau điều trị cầm máu qua nội soi [57],[79]

* Các phương pháp cầm máu qua nội soi: Theo Bretagne và Hội nội soi tiêu

hoá Mỹ, cầm máu qua nội soi có 3 phương pháp chính [17],[18],[79]:

(1) Tiêm tại chỗ: hiện nay được áp dụng rộng rDi do kỹ thuật đơn giản và rẻ tiền

• Phương pháp tiêm cầm máu tại chỗ bằng Adrenalin 1/10.000

Adrenalin 1/10.000 có tác dụng co mạch tại chỗ và chèn ép cơ học vào mao mạch ưu điểm là dễ thực hiện và chi phí thấp, không gây thrombose mạch và cũng không gây thương tổn mô, các biến chứng ít gặp nên là phương

pháp hay được lựa chọn Dụng cụ tiêm cầm máu là một kim tiêm cầm máu

18-23 gauges đưa qua kênh sinh thiết của máy nội soi Tiêm cầm máu không chỉ

có tác dụng cầm máu mà còn cho phép làm giảm lưu lượng máu và chuẩn bị tốt cho phương pháp clip cầm máu nếu cần bổ sung

(2) Can thiệp bằng nhiệt:

• Đông điện: Dùng dòng điện tạo ra một nhiệt năng làm khô tổ chức và đông

tổ chức do đó tạo ra quá trình đông máu Tuy nhiên do kỹ thuật phải có sự tiếp xúc giữa đầu dò và tổn thương nên khi rút đầu dò ra dễ làm bong cục máu

đông do đó giảm hiệu quả cầm máu, dễ chảy máu tái phát và một số vị trí không đặt được đầu dò vào nên không thực hiện được phương pháp này

• Quang đông bằng laser (laser argon, laser Nd-YAG): Làm đông bằng phương pháp bốc hơi của tổ chức niêm mạc Sử dụng tia đồng trục của khí carbonic có tác dụng quét sạch máu do đó nhận xét rõ ràng được tổn thương Tuy nhiên giá thành đắt, không điều trị được tổn thương ở tâm vị và mặt sau hành tá tràng

(3) Can thiệp cơ học: kẹp clip cầm máu

Dùng kẹp kim loại hoặc kẹp plastic cặp trực tiếp vào mạch máu đang chảy Chỉ định kẹp những vị trí nguy cơ chảy máu cao

• Điều trị cầm máu lần hai qua nội soi: Nội soi cầm máu lần 2 được chỉ định

trong trường hợp XH tái phát Tuy nhiên theo các tác giả cần được xem xét trên từng trường hợp cụ thể như có dấu hiệu chảy máu tái phát trên lâm sàng và/hoặc trên nội soi, cơ địa tốt mà tuổi <60, đường kính ổ loét <2cm, loét không ở góc bờ cong nhỏ hoặc mặt sau HTT [25],[29],[44] Những bệnh nhân

XH tái phát tuổi >60, đường kính ổ loét >2 cm, loét ở góc bờ cong nhỏ hoặc mặt sau hành tá tràng thì nên chuyển điều trị phẫu thuật [56],[79]

1.4.2 Điều trị ngoại khoa chảy máu do loét tá tràng

Trong 20 năm qua, điều trị cầm máu qua nội soi thành công đD làm giảm có ý nghĩa chỉ định ngoại khoa chảy máu do loét DD HTT Chảy máu tái phát sau điều trị nội soi từ 15-20% và trong số này có khoảng 10% cần phải can thiệp phẫu thuật [16], [44],[56] Chỉ định trong các trường hợp:

- Chảy máu ồ ạt ở những bệnh nhân > 60 tuổi, đường kính ổ loét >2cm, loét ở mặt sau HTT

- XH tái phát, chảy máu kéo dài hoặc không cải thiện với hồi sức nội khoa

- Không thể tiến hành hoặc thất bại qua điều trị nội soi

- Các trường hợp chảy máu kèm theo biến chứng đặc biệt khác như thủng hoặc hẹp môn vị

1.4.3 Chụp động mạch can thiệp

Chụp động mạch can thiệp làm tắc động mạch vị tá tràng (bằng Gelfoam, cục máu đông tự thân, hoặc chất kết dính mô) trong trường hợp loét hành tá tràng chảy máu ở mặt sau là một biện pháp hiệu quả Chỉ định trong những trường hợp chảy máu nặng tiếp diễn, già yếu, có nhiều rủi ro phẫu thuật

và thất bại sau điều trị nội soi Tỷ lệ thành công của phương pháp từ 75-80%, nhưng nhược điểm là chi phí cao và cần có trang thiết bị hiện đại [16]

1.4.4 Điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng bằng nội khoa

Thuốc kháng tiết acid đD chứng minh được vai trò của nó trong điều trị XHTH do loét DDHTT Những nghiên cứu về pH cho thấy điều trị với nhóm

ức chế bơm proton làm giảm độ toan dịch vị nhiều, nâng được pH lên cao và

ổn định hơn so với nhóm kháng thụ thể H2 [27],[28],[39].

1.4.4.1 Cơ sở khoa học lựa chọn nhóm ức chế bài tiết dịch vị

• Vai trò của acid và pepsin: Các nghiên cứu cho thấy, acid đóng vai trò chính

trong việc phá hỏng quá trình cầm máu tại ổ loét do ức chế quá trình ngưng kết tiểu cầu, đồng thời cũng gián tiếp gây tiêu cục máu đông do hoạt hóa pepsinogen thành pepsin trong dịch dạ dày (khi pH ≤6) Ngoài ra, acid còn gây hại cho lớp màng nhày bảo vệ ở niêm mạc dạ dày Trong môi trường acid của dạ

dày pepsinogen trở thành pepsin có hoạt tính tiêu protein Hoạt động của pepsin tối đa ở pH vào khoảng 2, giảm hoạt động khi pH >4 và không hoạt động khi pH

Biểu đồ 1.1: ảnh hưởng của pH máu lên quá trình ngưng tập tiểu cầu [40]

Theo tác giả này cả hai quá trình cầm máu nội sinh và ngoại sinh đều bị

ảnh hưởng bởi pH pH=7 là pH lý tưởng quá trình đông máu và ngưng tập tiểu cầu Khi pH=5.9 thì quá trình ngưng tập tiểu cầu gần như hoàn toàn bị huỷ bỏ

• Vai trò của pH lên quá trình lành ổ loét dạ dày hành tá tràng

Các nghiên cứu về pH dịch vị của các tác giả Green, Li [40],[60] cho thấy:

♦ pH>3 cần cho quá trình liền sẹo loét hành tá tràng

♦ pH>4 cần cho quá trình liền sẹo loét dạ dày, trợt thực quản

♦ pH>6 cần cho quá trình hình thành cục máu đông, ngăn ngừa chảy máu tái phát tại ổ loét xuất huyết

Như vậy, cùng với cầm máu qua nội soi, điều trị ức chế bài tiết acid nhằm nâng và duy trì pH > 6 (để cục máu đông ổn định) được khuyến cáo như một biện pháp làm giảm nguy cơ xuất huyết tái phát, tỷ lệ cần phẫu thuật và tỷ

lệ tử vong [5],[44],[78]

1.4.4.2 Vai trò của thuốc kháng H 2 đường tĩnh mạch

Thuốc kháng thụ thể H2 ức chế bài tiết acid bằng cách cạnh tranh ức chế tác dụng của Histamin lên thụ thể H2 phụ thuộc vào cAMP 3-5 (không có tác dụng đáng kể với thụ thể H1), nhưng không ngăn cản được Gastrin và Aceylcholin kích thích bài tiết acid bằng tăng Ca2+.

Các nghiên cứu cho thấy dùng ở bệnh nhân XHTH do loét DDHTT có hiệu quả rất khác nhau về giảm tỷ lệ chảy máu tái phát, tỷ lệ cần phẫu thuật và

tỷ lệ tử vong

Theo Collins và Langman (1985) điều trị chảy máu tiêu hoá do loét dạ dày hành tá tràng bằng kháng H2 có thể làm giảm tỷ lệ phẫu thuật và tỷ lệ tử vong nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ tái xuất huyết so với placebo [32] Nghiên cứu của Selby và cs (2000) trên 3566 BN ở Anh cho thấy, tỷ lệ tái xuất huyết và tỷ lệ phẫu thuật giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm điều trị kháng H2 hoặc PPI so với placebo, nhưng tỷ lệ tử vong thì không giảm [71] Nghiên cứu của Levine và cs (2002) kết luận rằng dùng kháng H2 theo

đường tĩnh mạch không mang lại lợi ích lâm sàng nào ở nhóm loét HTT chảy máu, trong khi đó ở nhóm loét DD chảy máu thì có tác dụng làm giảm nguy cơ tuyệt đối các biến cố xuất huyết, phẫu thuật, tử vong lần lượt là 7,2%, 6,7%, 3,2% so với nhóm chứng [59]

1.4.4.3 Vai trò của thuốc ức chế bơm proton

Thuốc ức chế bơm proton là một trong những loại thuốc phổ biến ở Mỹ

Sự ức chế tiết acid dạ dày trên 24 giờ tốt hơn thuốc kháng thụ thể H2 [58]

- Bản chất là các bazơ yếu đều ở dạng tiền chất, vào cơ thể mới chuyển sang dạng proton Khi thay thế hoặc mở rộng -SOCH2 làm mất hoạt tính hoặc tăng tính không bền của thuốc trong môi trường acid Thay nhóm thế (N) trên vòng pyridin làm thay đổi tốc độ proton hoá do đó thay đổi tốc độ hoạt hoá thuốc ức chế bơm proton Thay đổi nhóm thế trên vòng benzimidazole có thể làm giảm ức chế acid của thuốc ức chế bơm proton

- Mỗi thuốc ức chế bơm proton có một pK riêng nên tốc độ và mức độ hoạt hoá khác nhau, dẫn đến mức độ ức chế tiết HCl cũng khác nhau

b) Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế bơm proton [48],[58]

Các PPI đều có cơ chế hoạt động giống nhau, thuốc ở dạng bazơ yếu, được tập trung và biến đổi thành dạng có hoạt tính trong môi trường acid ở ống tiểu quản chế tiết của tế bào thành, tại đây thuốc ức chế men H+/K+ATPase (bơm acid) và ức chế cả sự tiết dịch vị cơ bản lẫn sự tiết dịch vị do kích thích

* Quá trình hoạt hoá thuốc ức chế bơm proton

Các thuốc ức chế bơm proton được trình bày ở dạng tiền chất chưa có tác dụng ngay Dạng tiền chất này có tính hướng lipid nên dễ dàng đi qua màng tế bào vào các kênh bài tiết dịch vị của tế bào thành nơi có môi trường acid Trong môi trường acid các thuốc ức chế bơm proton ở dạng tiền chất sẽ đựơc nạp thêm proton và sắp xếp lại cấu trúc để trở thành dạng hoạt động Thuốc ức chế bơm proton ở dạng hoạt động này sẽ gắn không thể đảo ngược vào các bơm proton và làm bất hoạt chúng

Quá trình proton hoá gồm 2 bước:

+ Proton hoá lần 1: thuốc ức chế bơm proton tích luỹ dạng mono proton trên vòng pyridin (Bz-PyH+) ở tiểu đơn vị chế tiết Dạng này không qua được màng nên thuốc tập trung với nồng độ cao

+ Proton hoá lần 2: Trên vòng Benzimidazole (Bz-PyH+) thuốc ức chế bơm proton chuyển thành dẫn xuất sulfenamid với sự bộc lộ của sulfur và đây

là vị trí gắn giữa sulfur với Cystin của bơm làm men bất hoạt

- Quá trình này liên quan đến pK1 (bước 1) và pK2 (bước 2) của từng thuốc làm chúng khác nhau

+ pK1 xấp xỉ 4: phản ứng xảy ra nhanh trong môi trường acid pH=1 của tiểu đơn vị chế tiết pH càng cao = 3- 4 (trạng thái nghỉ) thì pK1 cao có tốc độ chuyển dạng nhanh hơn

+ pK2: pK2 thấp nên tốc độ phản ứng xảy ra chậm, sự khác biệt này rõ hơn (Ví dụ: Lanzoprazole có tốc độ hoạt hoá gấp 100,51=3,24 lần Pantoprazol)

pK của thuốc ức chế bơm proton sắp xếp từ 5.0 với Rabeprazol xuống khoảng 3,8 với Pantoprazol Độ pH 1-2 xảy ra trong thời gian ăn thì tất cả các PPI có tác dụng rất nhanh, tuy nhiên khi bệnh nhân ngừng ăn thì độ pH của tiểu đơn vị chế tiết tăng lên (vì vậy, thời gian dùng thuốc tốt nhất là trước bữa ăn 30-60 phút) Với pH 5.1, Rabeprazol với pK 5 được kích hoạt nhanh chóng, nhưng với Pantoprazol pK 3.8, pH

5 thì thời gian kích hoạt của Pantoprazol chậm khoảng 300 phút [48]

- Đích tác dụng của thuốc là các Cystin nằm trong tiểu đơn vị anpha

- Tất cả các thuốc ức chế bơm proton đều có chung đích tác dụng là C813 Mỗi thuốc ức chế bơm proton lại có thêm đích khác nhau là C820-omeprazol; C321-lansoprazol, rabeprazol; C822-pantoprazol Các thuốc ức chế bơm proton gắn với các Cystin ở bề mặt của màng thì dễ bị đảo ngược Các thuốc ức chế bơm proton hoạt hoá chậm gắn với các Cystin ở sau trong thì khó

đảo ngược

c) Tác dụng ức chế bài tiết HCL của thuốc ức chế bơm proton.

Thuốc ức chế bơm proton hoạt động bằng cách ức chế không thể đảo ngược hệ enzyme H+/K+ATPase (bơm proton) của tế bào thành dạ dày Bơm proton là giai đoạn cuối cùng của quá trình bài tiết acid, chịu trách nhiệm trực

tiếp bơm ion H+ vào trong lòng dạ dày, nên các PPI có tác dụng ức chế bài tiết dịch vị lên tới 99% PPI chỉ tác động vào bơm proton phân bố ở màng tiểu đơn

vị chế tiết (trạng thái hoạt động) và ngăn chặn gần 80% bơm proton hoạt động Khi tế bào bị kích thích 60-70% men được chuyển đến đây không tác dụng với các men trong túi tiểu đơn vị (trạng thái bất hoạt) Để bài tiết acid tế bào thành phải tổng hợp nhiều bơm proton mới hoặc kích hoạt bơm nghỉ ngơi và việc tổng hợp mất từ 36-39 giờ Tác dụng của thuốc phụ thuộc vào tỷ lệ bơm ở trạng thái hoạt động, vì vậy thuốc không đạt tác dụng tối đa ngay lần đầu tiên Thời gian tác dụng của thuốc và việc phục hồi bài tiết acid thường dài và phụ thuộc vào 3 yếu tố:

- Tổng hợp bơm proton mới

- Chuyển đổi từ bất hoạt sang hoạt động của bơm

- Thoát ức chế do huỷ mối nối giữa thuốc ức chế bơm proton và bơm proton [58]

d) Dược động học thuốc ức chế bơm proton

Mỗi loại PPI có một tính chất dược động học khác nhau Tính chất chọn lọc mô, đặc trưng liên kết và khả năng tương tác qua hệ thống enzym cytochrome P450 là khác nhau [58]

♦ Hấp thu và sinh khả dụng tuyệt đối

- Hấp thu nhanh, gần như hoàn toàn từ ruột

- Sinh khả dụng tuyệt đối thấp do chuyển hoá qua gan lần đầu Omeprazol có sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 30-40% và Rabeprazol khoảng 52% của liều uống (so với tiêm tĩnh mạch) do phần lớn thuốc được chuyển hóa trước khi vào hệ tuần hoàn

♦ Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu và sinh khả dụng

- Thức ăn:

+ Gần như không ảnh hưởng đến Pantoprazol và Rabeprazol

+ ảnh hưởng ít đến Omeprazol (giảm 25% nồng độ tối đa)

+ ảnh hưởng lớn đến Lansoprazol và Esomeprazol

Diện tích dưới đường cong(AUC) Lansoprazol giảm 50-70% so với lúc đói

Diện tích dưới đường cong(AUC) esomeprazol giảm 43-53% so với lúc đói

Vì vậy, khuyên dùng trước ăn từ 30-60 phút

- pH dạ dày: Các PPI khác nhau có sự chuyển dạng thành dạng hoạt động ở

độ pH khác nhau Rabeprazol ít phụ thuộc vào độ pH để quá trình chuyển dạng xảy ra [48] Vì độ pH trong dạ dày là khác nhau giữa các bệnh nhân, nên Rabeprazol ức chế tiết acid hiệu quả hơn ở các bệnh nhân có pH dạ dày cao

♦ Gắn kết với protein huyết tương: khoảng 96% Rabeprazol gắn kết với protein huyết tương và được chuyển hóa hầu như hoàn toàn, Pantoprazol là 98%, Esomeprazol là 97%

♦ Nửa đời thải trừ trong huyết tương (t/2) của các PPI khoảng 1 đến 2 giờ

♦ Chuyển hóa: Các PPI chuyển hóa hoàn toàn qua hệ thống cytochrome P450 (CYP450) ở gan (trừ Rabeprazol), chất chuyển hóa được đào thải qua nước tiểu và phân

Hình 1.5 Minh họa các đường chuyển hóa của thuốc ức chế bơm Proton [45],[48]

• Hệ thống Cytochrom P450: Năm 1964 Santo tìm ra Enzym có bản chất hemoprotein khi kết hợp với CO cho đỉnh hấp thụ ở ở bước sóng λ=450 nên đặt tên là Cytochrom P450 (CYP450) Cú 3 họ ủúng vai trũ trong chuyển húa thuốc là CYP1, CYP2, CYP3 Cú 6 isoenzym quan trọng nhất là 1A2, 2C9, 2D6, 2C19, 2E1 và 3A4

• Hiện tượng ủa hỡnh của CYP2C19: là enzym cú 490 acid amin ủược mó húa bởi gen CYP2C19 cú 9 axon nằm trờn NST số 10 Allele gốc (type dại) viết

là CYP2C19*1 Gen cú cỏc ủột biến làm thay ủổi cấu trỳc và hoạt tớnh của men Cú khoảng 20 ủột biến trong ủú cỏc allele từ ủa hỡnh của CYP2C19*2 ủến CYP2C19*8 ủược qui là làm mất hoặc giảm hoạt tớnh enzym CYP2C19*2 và CYP2C19*3 cũng thường gặp và làm mất hoạt tớnh enzym Tựy theo kiểu gen CYP2C19 cú 3 kiểu hỡnh chuyển húa ở người:

+ Chuyển húa mạnh ủồng hợp tử (HomEM): khi CYP2C19 chứa cả 2 allele gốc + Chuyển húa mạnh dị hợp tử (HetEM): chứa 1 Allele gốc và 1 ủột biến + Chuyển húa yếu (PM) chứa 2 allele ủột biến

Gần ủõy người ta tỡm thấy một loại ủột biết gen ở người Chõu Âu gõy tăng mạnh men làm nồng ủộ thuốc trong mỏu giảm mạnh là CYP2C19*17 Người chõu Á kiểu hỡnh PM cao hơn (15-20%) so với người da trắng (2-3%) Ở Việt Nam, PM khoảng từ 7,2-20% Cũn kiểu hỡnh CYP2C19*17 cao ở Chõu Âu (18-20%) so với ở Chõu Á (2-4%) Kiểu hỡnh chuyển húa mạnh gần 1 nửa là dạng dị hợp tử và CYP2C19*17 hiện chưa cú nghiờn cứu ở người Việt

Ở người PM: hoạt tớnh của CYP2C19 thấp, thanh thải thuốc giảm mạnh nờn AUC tăng cao
ức chế acid mạnh Người HetEM cũng cú AUC tăng nhưng khụng bằng PM Người ủột biến CYP2C19*17 : ủộ thanh thải cao nờn AUC giảm mạnh Omeprazol/Esomeprazol chịu ảnh hưởng nhiều nhất của hiện tượng ủa hỡnh, AUC của nhúm PM cao gấp 3-20 lần so với bỡnh thường Pantoprazol chuyển húa chớnh qua CYP2C19 nờn nhúm PM nồng ủộ thuốc cao khoảng 5 lần Lansoprazol chuyển húa qua cả CYP2C19 và CYP3A4 nên nồng ủộ thuốc cao khoảng 5 lần ở nhúm PM Chỉ có Rabeprazol ớt phụ thuộc vào CYP2C19, chuyển húa chủ yếu khụng cần men nờn ớt ảnh hưởng, nồng độ thuốc là ổn định ở người mang gen đột biến và không đột biến [42]

e) Cơ sở khoa học lựa chọn ức chế bơm proton đường tĩnh mach liều cao

Mục đích điều trị chảy máu do loét dạ dày tá tràng là nâng pH dịch vị lên càng nhanh càng tốt và duy trì > 6 trong thời gian 2-3 ngày cho đến khi quá trình cầm máu hoàn thành, cục máu đông được tổ chức hoá

Tác giả Green và cs cho rằng phải nâng pH lên 5-7 mới làm thay đổi hiện tượng đông máu và ngưng tập tiểu cầu và pH phải lớn hơn 7 mới làm giảm nguy cơ xuất huyết tái phát [40]

1.3 Dù có đầy đủ các yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày sự

bào mòn của HCL vẫn xảy ra

<2.3 Phối hợp pepsin và HCL gây tổn thương dạ dày

>3.5 Giảm nguy cơ tổn thương dạ dày do stress

>4.5 Bất hoạt pepsin

5.0 99.9% acid được trung hòa

5.0-7.0 Thay đổi hiện tượng đông máu và ngưng tập tiểu cầu

>7.0 Giảm nguy cơ xuất huyết tái phát

Theo Gorig Brunner và cs (1996) tổng kết các nghiên cứu đo pH dịch vị cho thấy: phác đồ dùng thuốc ức chế bơm proton liều cao 80mg tiêm tĩnh mạch tiếp đó truyền liên tục 8mg/giờ là phác đồ lý tưởng nhất để duy trì pH dịch vị ổn định kéo dài trong 24 giờ Phác đồ này duy trì pH > 3 tới 99%, pH > 4 tới 99%, pH > 5 tới 94%, pH > 6 tới 84% thời gian trong vòng 24 giờ [30]

Tổn thương dạ dày do stress

Ngăn XHTH tái phát

g) Tình hình nghiên cứu sử dụng thuốc ức chế bơm proton trong điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng

Các thuốc ức chế bơm proton được nghiên cứu trong các thử nghiệm

lâm sàng cho đến nay là omeprazol, pantoprazol, esomeprazol Tất cả các nghiên cứu đều sử dụng PPI với liều bolus TM 80mg, tiếp đó truyền tĩnh mạch 8mg/giờ trong 72 giờ ngoại trừ nghiên cứu của Lin và cs sử dụng liều 40mg, sau đó 6,6mg/h trong 3 ngày Kết quả được tóm tắt trong bảng dưới đây

Bảng 1.5: Các nghiên cứu về tác dụng của thuốc ức chế bơm proton [5]

Tỉ suất chênh(OR)(95%CI)) Tác giả

năm PPI Nhóm chứng Tái XH 72h Tái XH 30 ngày Phẫu thuật Tử vong

Nghiên cứu một trung tâm, chủ yếu bệnh nhân Châu á

Lau và cs,

2000

Omepraol (n=120)

Placebo (n=120)

0,17 (0,06-0,47)

0,25 (0,11-0,57)

0,32 (0,08-1,2)

0,39 (0,13-1,15) Lin và cs,

1998

Omeprazol (n=50)

Cimetidin (n=50)

0,05 (0,00-0,88)

0,13 (0,03-0,63) -

0,19 (0,01-4,1) Zargar và cs,

2006

Pantoprazol

(n=102)

Placebo (n=101)

0,34 (0,14-0,85)

0,34 (0,14-0,82)

0,34 (0,14-0,85)

0,49 (0,09-2,71)

Nghiên cứu đa trung tâm, chủ yếu bệnh nhân ngoài Châu á

Hasselgren

và cs, 1997

Omeprazol (n=159)

Placebo (n=163) -

1,29 (0,34-4,9)

0,4 (0,16-0,98)

12,04 (1,54-94,4) Van Rensburg

và cs, 2004

Pantoprazol

(n=102)

Ranitidin (n=626)

0,75 (0,53-1,05)

0,75 (0,53-1,05)

0,93 (0,42-2,06)

0,57 (0,24-1,38) Sung và cs,

2009

Esomeprazol

(n=375)

Placebo (n=316)

0,54 (0,32-0,93)

0,53 (0,33-0,86)

0,48 (0,22-1,03)

0,38 (0,1-1,46)

(OR<1: dùng ức chế bơm proton có hiệu quả hơn so với nhóm chứng)

* Các nghiên cứu so sánh PPI đường tĩnh mạch và placebo:

Kết quả nghiên cứu của tác giả Lau và cs cho thấy không có sự khác biệt

về tỷ lệ phẫu thuật và tỷ lệ tử vong, nhưng tỷ lệ XH tái phát sớm và XH tái phát tính chung giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm điều trị với omeprazol so với nhóm giả dược (p<0,001) [55]

Theo tác giả Zargar và cs cho thấy tỷ lệ xuất huyết tái phát trong vòng 3 ngày, tỷ lệ cần phẫu thuật ở nhóm dùng pantoprazol là giảm có ý nghĩa so với nhóm dùng placebo (p=0,02) [75]

Trong nghiên cứu của tác giả Hasselgren và cs, chỉ thấy tỷ lệ tử vong giảm hơn ở nhóm dùng omeprazol so với nhóm giả dược nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ XH tái phát trong vòng 30 ngày [39]

Nghiên cứu của tác giả Sung và cs thì tỷ lệ tái xuất huyết trong 3 ngày và

30 ngày ở nhóm dùng esomeprazol giảm có ý nghĩa so với nhóm dùng placebo (5,9% so với 10,3% với p=0,026) [47]

* Các nghiên cứu so sánh PPI và thuốc ức chế H2 đường tĩnh mạch:

Nghiên cứu của tác giả Van Rensburg và cs cho thấy, mặc dù tỷ lệ XH tái phát, tỷ lệ cần phẫu thuật và tỷ lệ tử vong có giảm ở nhóm dùng Pantoprazol so với nhóm dùng Ranitidin nhưng sự khác biệt là không có ý nghĩa thống kê [25]

Kết quả nghiên cứu của Lin cho thấy thời gian omeprazol duy trì được

pH >6 chiếm 84% tổng thời gian dùng thuốc, so với 54% ở nhóm dùng cimetidin (p<0,001) Tỷ lệ xuất huyết tái phát tính đến ngày thứ ba và ngày thứ 14 ở nhóm dùng omeprazole giảm đáng kể so với nhóm dùng cimetidin (với p=0,003 và p=0,004) [60]

* Các nghiên cứu dùng thuốc ức chế bơm proton liều cao đường uống ít nhất là

gấp đôi liều chuẩn cho thấy, hiệu quả khi dùng đường uống là thấp hơn so với

đường tĩnh mạch

Nghiên cứu của Khuroo (1997) trên 220 bệnh nhân XH do loét DDHTT (được chẩn đoán xác định bằng nội soi nhưng không tiêm cầm máu) chia 2 nhóm uống omeprazol 40mg 2 lần/ ngày và dùng placebo Sau 5 ngày, tác giả kết luận dùng omeprazol làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết nhưng không làm giảm

tỷ lệ tử vong cũng như tỷ lệ chuyển phẫu thuật [52]

Tác giả Laine và cs (2008) so sánh độ pH trong 24 giờ ở nhóm dùng Lansoprazol TM bolus 90mg, sau đó truyền 9mg/ giờ và nhóm dùng Lansoprazol uống 120mg, sau đó 30mg/ giờ mỗi 3 giờ thấy rằng ở nhóm dùng Lansoprazol

TM thời gian đạt pH>6 nhanh hơn và ổn định hơn so với nhóm dùng Lansoprazol đường uống (2-3 giờ so với 3-4 giờ) [55]

Tác giả Zed và cs đD tiến hành phân tích tổng hợp các nghiên cưú Kết quả cho thấy rằng dùng PPI tĩnh mạch tiếp sau điều trị nội soi cầm máu có ưu

điểm vượt trội so với kháng H2 hoặc Placebo trong giảm tỷ lệ tái xuất huyết, nhu cầu truyền máu, điều trị phẫu thuật cũng như giảm tỷ lệ tử vong Kết quả biểu diễn ở hai sơ đồ dưới đây [78]

Biểu đồ 1.2: Trình bày kết quả nghiên cứu của Zed [78]

về tính chất dược lý của Rabeprazol, ủặc biệt là những người có kiểu gen CYP2C19 đột biến Mặt khác, do chuyển hóa ít phụ thuộc vào CYP2C19 nên Rabeprazol cũng hạn chế sự tương tác với các thuốc khác chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450 [48]

Dược lực học của Rabeprazol đặc trưng bởi sự ức chế tiết acid dạ dày nhanh Nghiên cứu của tác giả Pantoflickova năm 2003 so sánh tác dụng ức chế tiết acid của các PPI sau liều đầu tiên ở 18 nam giới khỏe mạnh có test H.P âm tính Kết quả cho thấy, chỉ có Rabeprazol nhanh chóng nâng được pH dạ dày lên 3,4 cao hơn hẳn pH 2,9 khi dùng Lansoprazol, pH 2,2 khi dùng Pantoprazol, pH 1,9 khi dùng Omeprazol và pH 1,3 khi dùng Placebo (p<0,05) Mặt khác, thời gian duy trì pH trung bình >4 của Rabeprazole khoảng 8 giờ dài hơn so với các PPI khác và placebo là 4,9; 2,9; 3,0 và 0,9 giờ với p< 0,05 [66]

pHdạ dày

RAB LAN PAN OME Placebo

Biểu đồ 1.3 Tác dụng ức chế acid dạ dày sau liều đầu tiên của các PPI

(theo Pantoflickova 2003) [66]