Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả sớm điều trị ung thư vòm mũi họng giai đoạn IIIVB tại bệnh viện Ung bướu Cần Thơ

Ung thư vòm mũi họng thường được phát hiện giai đoạn muộn vì vị trígiải phẫu khoang vòm họng nằm ở vị trí cao, sâu nên khó khám, các triệuchứng của ung thư vòm mũi họng là triệu chứng “v

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vòm mũi họng là một trong mười bệnh ung thư hay gặp ở ViệtNam Bệnh là mối quan tâm từ lâu của các nhà dịch tễ học, miễn dịch sinhhọc phân tử, sinh học và lâm sàng Vì đặc điểm bệnh sinh của chúng thườngliên quan đến các yếu tố môi trường, tính di truyền cũng như với tình trạngđáp ứng miễn dịch của bệnh nhân, tập quán thói quen và virus Các nghiêncứu cho thấy bệnh có đặc điểm vùng, trên thế giới hình thành 3 khu vực địa lý

có tỷ lệ mắc bệnh khác nhau: khu vực có tỷ lệ mắc bệnh cao là vùng châu Á,nước có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là Trung Quốc, Hồng Kông, Singapore vớitần suất 30-80 người/100.000 dân Khu vực có tỷ lệ mắc bệnh trung bình và

có xu hướng tăng là vùng Bắc Phi, các nước Đông Nam Á như: Malaysia,Indonesia, Philippine, Thái Lan và Việt Nam có tỷ lệ mắc là 5-15/100.000 dân Khu vực có tỷ lệ mắc bệnh thấp như Châu Âu, Bắc Mỹ có tỷ

lệ mắc bệnh là 1-5/100.000 dân

Ở Việt Nam, ung thư vòm mũi họng là bệnh đứng đầu trong các ungthư đầu mặt cổ Tại Hà Nội ung thư vòm mũi họng xếp hàng thứ 6 với xuất độchuẩn theo tuổi 6,9/100.000 dân Tại Thành Phố Hồ Chí Minh, ung thư vòmmũi họng đứng hàng thứ 6 với tỷ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi là 4,8/100.000dân Tại Cần Thơ, ung thư vòm mũi họng xếp hàng thứ 9 ở nam giới với xuất

độ chuẩn theo tuổi là 3,1/100.000 dân

Ung thư vòm mũi họng thường được phát hiện giai đoạn muộn vì vị trígiải phẫu khoang vòm họng nằm ở vị trí cao, sâu nên khó khám, các triệuchứng của ung thư vòm mũi họng là triệu chứng “vay mượn” các cơ quan kếcận như triệu chứng thần kinh, hạch cổ, đặc biệt là triệu chứng tai, mũi, họng

Vì thế bệnh nhân đến khám chủ yếu ở giai đoạn muộn Tại Bệnh viện K từ2007-2011 có 4508 trường hợp ung thư vòm mũi họng điều trị, có đến 53,7%ung thư vòm mũi họng được chẩn đoán ở giai đoạn III, IV

Xạ trị là phương pháp điều trị chính và chủ yếu của ung thư vòm mũihọng nhưng tỷ lệ thất bại do tái phát khá cao Từ thập niên 80 việc phối hợphóa xạ trị đồng thời làm tăng tỷ lệ đáp ứng và kiểm soát bệnh tại chỗ tại vùng.Tuy nhiên sự phối hợp này cũng tăng tỷ lệ độc tính điều trị cho bệnh nhân .

Trong nước có nhiều công trình nghiên cứu điều trị ung thư vòm mũihọng bằng xạ trị đơn thuần hay phối hợp hóa xạ trị đồng thời Bệnh viện Ungbướu Cần Thơ đã có máy xạ trị Cobalt 60 và áp dụng hóa xạ trị đồng thời từnăm 2010 Mỗi năm có khoảng 40 trường hợp ung thư vòm mũi họng đượcđiều trị xạ trị cũng như hóa trị đồng thời Tuy nhiên ở Cần Thơ chưa có đề tàinào nghiên cứu về vấn đề này Với bác sĩ chuyên ngành tai - mũi - họng, tôimuốn tìm hiểu để có thể góp phần trong công tác phát hiện, chẩn đoán và tưvấn cho bệnh nhân nhằm giảm tỷ lệ điều trị muộn Nay chúng tôi tiến hành

“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả sớm điều trị ung thư vòm mũi họng giai đoạn II-IVB tại bệnh viện Ung bướu Cần Thơ” với các mục tiêu sau:

1 Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư vòm mũi họnggiai đoạn II-IVB được điều trị tại bệnh viện Ung bướu Cần Thơ từ tháng4/2013 - 6/2014

2 Đánh giá kết quả sớm điều trị ung thư vòm mũi họng tại bệnh việnUng bướu Cần Thơ từ tháng 4/2013 - 6/2014

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Sơ lược giải phẫu vùng vòm mũi họng

1.1.1 Cấu trúc giải phẫu vòm

Hình 1.1 Thiết diện đứng dọc cấu trúc vòm mũi họng

(Trích từ Bài giảng giải phẫu học tập 1)

1 Xoang bướm 6 Đốt đội

2 Mảnh nền 7 Mỏm nha C2

3 Tổ chức V.A 8 Loa vòi Eustache

4 Hố Rosenmuller 9 Khẩu cái cứng

5 Giới hạn dưới của vòm 10 Khẩu cái mềmVòm mũi họng là một khoang mở nằm ngay dưới nền sọ, phía sau hốcmũi có kích thước trung bình 6 x 4 x 3cm, được bao phủ bởi một lớp biểu môtrụ lát tầng chế tiết nhầy

Phía trước tiếp giáp với hốc mũi qua cửa mũi sau 2 bên Liên quan phíatrước với hốc mũi, hố mắt, xoang hàm và xoang sàng

Thành trên (nóc vòm) hơi dốc về phía sau, liên tục với thành sau, đượchình thành bởi thân xương chẩm và mỏm nền xương bướm

Thành sau là niêm mạc họng và các cân quanh họng, liên quan vớixương chẩm và đốt sống cổ 1, 2

Các thành bên có loa vòi Eustache thông với tai giữa cách đuôi cuốnmũi dưới 01cm, xung quanh loa vòi có tổ chức bạch huyết gọi là amiđanGerlach, phía trên gờ vòi nhĩ hai bên có hố Rosenmuller, xuất phát điểmthường gặp nhất của ung thư vòm mũi họng (UTVMH)

Thành dưới vòm là phần trên của khẩu cái mềm, trải rộng từ bờ sauxương vòm miệng đến bờ tự do của màng hầu mềm

1.1.2 Sự dẫn lưu bạch mạch ở vòm mũi họng

Sự dẫn lưu bạch mạch của vòm mũi họng đổ vào hạch sau họng (khicòn nhỏ) khi lớn lên thì chủ yếu đổ vào hạch cảnh trên Vùng thấp của vòmhọng được dẫn lưu vào hạch cảnh trong nhóm trên và dưới cơ nhị thân Hạchdưới cơ nhị thân thường bị di căn và rất to gọi là hạch Kutner

Hệ thống phân loại hạch cổ Robin

Vùng đầu cổ có một mạng lưới bạch huyết rất phong phú, ung thư vòmmũi họng cũng như các loại ung thư khác có thể di căn hạch ngay cả khi bệnh

ở giai đoạn rất sớm Vì vậy việc nắm được giải phẫu bình thường của hạch cổ

là rất quan trọng trong chẩn đoán và điều trị ung thư đầu cổ

Năm 1991 hệ thống phân loại hạch cổ Robin được đề xuất bởi nhómMemorial Sloan Kettering Cancer Group và được thông qua bởi ủy ban phẫuthuật đầu cổ, tai mũi họng của Mỹ Hệ thống này chia hệ thống hạch cổ thành

06 nhóm dựa trên ranh giới những cấu trúc có thể nhìn thấy được khi phẫuthuật đầu cổ như: xương, cơ, mạch máu và dây thần kinh Hệ thống hạchRobin được chấp nhận rộng rãi bởi các nhà xạ trị khi điều trị ung thư đầu cổ

Một số cấu trúc như mạch máu dây thần kinh không nhìn thấy rõ trên phimchụp Computer Temograpphy Scanner (CT-Scan) và Magnetic ResonanceImaging (MRI) vùng đầu cổ Do đó xác định cấu trúc giải phẫu của các nhómhạch cổ trên phim CT-Scan và MRI là cần thiết cho các nhà xạ trị lập kếhoạch điều trị tia xạ

Năm 2003 hướng dẫn phân nhóm hạch cổ trên phim CT-Scan đượcthông qua với sự đồng thuận cao của các học giả đến từ các tổ chức nghiêncứu ung thư lớn như: European Organization for Research and Treatment ofCancer (EORTC), Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) , NasopharynCancer not differentiate (NCTC)

Hệ thống phân loại hạch cổ theo Robin

Ia: hạch dưới cằm Nhóm IV: hạch cảnh dưới

Ib: hạch dưới hàm Nhóm V: hạch tam giác cổ sau

Nhóm II: hạch cảnh cao Nhóm VI: hạch trước khí quản

Hình 1.2 Phân bố hạch vùng cổ theo Robin

(trích dẫn từ Principles and Practice of Radiation Oncology)

1.2 Tình hình ung thư vòm mũi họng và các yếu tố nguy cơ

1.2.1 Tình hình ung thư vòm mũi họng

- Thế giới:

Ung thư vòm mũi họng là một trong 10 loại ung thư thường gặp,bệnh chỉ chiếm tỷ lệ khoảng 0,8% các loại ung thư toàn thân, xuất độchuẩn theo tuổi 1,7/100.000 dân

Tại Mỹ tỷ lệ mắc ung thư vòm mũi họng hàng năm là 0,8/100.000dân ở nam và 0,3/100.000 dân ở nữ

Tại châu Âu tỷ lệ mắc UTVMH hằng năm là < 2/100.000 dân vàcác nước Nam Âu có tỷ lệ mắc cao hơn các nước Bắc Âu

Ngay tại Trung Quốc mỗi năm cũng chỉ có tỷ lệ mắc bệnh ungthư vòm mũi họng khoảng 2-3/100.000 dân trong khi đó ở Hồng Kông,Quảng Đông có tỷ lệ mắc cao nhất từ 20-50/100.000 dân, nhất là ngườisinh ra và lớn lên ở Quảng Đông

- Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư Thành Phố Hồ Chí Minh, ungthư vòm mũi họng đứng hàng đầu trong các loại ung thư đầu mặt cổ, đứnghàng thứ 6 ở cả 2 giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 4,8/100.000 dân Theoghi nhận ung thư tại Thành Phố Cần Thơ ung thư vòm mũi họng đứnghàng thứ 9 ở nam giới, xuất độ chuẩn theo tuổi là 3,1/100.000 dân 1.2.2 Các yếu tố nguy cơ liên quan ung thư vòm

Các nhà nghiên cứu thấy có 3 yếu tố chính góp phần trong bệnh sinhung thư vòm mũi họng cơ bản:

Yếu tố môi trường: sự ô nhiễm môi trường khói, bụi, hóa chất được xem

là yếu tố nguy cơ cao đối với ung thư vòm mũi họng, nhưng được nói đếnnhiều là yếu tố ăn uống Qua nghiên cứu của Ho cho thấy tỷ lệ mắc bệnh cao

ở những người đánh cá ở Hông Kông so với những người làm công việc khác.Tập quán ăn cá muối, chế độ ăn nghèo Vitamin, hoa quả được chứng minh

làm tăng tỷ lệ ung thư vòm mũi họng Trong cá muối có chứa rất nhiều hàmlượng Nitrosamin là chất gây ung thư trên thực nghiệm

Virus Epstein Barr (EBV): đây là loại virus Herpès ở người, nó là tácnhân gây bệnh lymphoma Burkitt ở trẻ em và UTVMH, người ta thấyEpstein có mã di truyền trong Acid Deoxyribo Nucleic (ADN) được tìm thấytại tế bào biểu mô vòm mũi họng và các tế bào lympho B Sự phối hợp giữavius Epstein-Barr và ung thư vòm mũi họng đã rất rõ ràng và được minhchứng bằng phản ứng miễn dịch Immuno globulin Antigen/Viral CapsidAntigen (IgA/VCA) và (Immuno globulin Antigen/Early Antigen (IgA/EA)tăng cao ở người bị nhiễm virus Epstein-Barr, từ lâu hơn nữa sự tồn tại củaIgA, VCA, EA hiếm thấy ở người không bị ung thư vòm mũi họng

Yếu tố di truyền: gần đây một số tác giả có báo cáo là những ngườicùng huyết thống có khả năng cùng mắc bệnh ung thư vòm mũi họng nhiềuhơn so với các loại ung thư khác Tỷ lệ này hay gặp ở thế hệ dọc (ông bà, cha

mẹ, con cái) hơn là thế hệ ngang (anh, chị, em) Tại Hông Kông số người bịung thư vòm mũi họng trong một gia đình chiếm 7,2%, ở Quảng Châu là5,9% Gần đây người ta cũng đề cập tới sự liên quan giữa ung thư vòm mũihọng và Histocompatbility Antigen (HLA) cũng như nói đến nhiễm sắc thểchiếm 6,3%

Tỷ lệ tăng cao của kháng nguyên HLA-2 ở vị trí thứ nhất và sự thiếu hụt

ở vị trí thứ 2 của kháng nguyên BW 46 còn gọi là Sin 2, tạo điều kiện thuậnlợi cho ung thư vòm mũi họng xuất hiện các kháng nguyên hòa hợp tổ chức(histocompatbility antigen-HLA) đối với ung thư biểu mô vòm mũi họng Cóliên quan đến các yếu tố địa lý, tính mắc theo gia đình, những người mangnhóm halotype đặc biệt, có những gen đặc hiệu mã hóa trên HLA đó là nhómA2, B16 và B17

1.3 Chẩn đoán ung thư vòm mũi họng

Chẩn đoán sớm đem lại kết quả thuận lợi trong điều trị bệnh nhân ung

thư vòm mũi họng Mặc dù gần đây có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán ung thưvòm mũi họng như nội soi, các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh và chẩn đoánhuyết thanh hiện đại nhưng chỉ có khoảng 46,3% bệnh nhân ung thư vòm mũihọng được phát hiện giai đoạn I-II

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Giai đoạn sớm:

Các triệu chứng sớm thường nghèo nàn, bệnh nhân không để ý và haynhầm với các bệnh lý tai mũi họng Các triệu chứng thường là đau đầu thoángqua, nghẹt mũi thoáng qua hiếm khi chảy máu, các dấu hiệu này có tính chấtmột bên và tăng dần, đôi khi xuất hiện hạch ở cổ ngay từ đầu, thường gặphạch góc hàm nhỏ, di động, không đau

Giai đoạn muộn:

Các triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện sau 6 tháng kể từ khi xuấthiện triệu chứng đầu tiên, do khối u phát triển tại chỗ và xâm lấn gây ra

Các triệu chứng lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào vị trí, mức độ xâmlấn của khối u và tình trạng di căn xa

Hạch cổ: đây là triệu chứng phổ biến nhất khiến bệnh nhân đi khám.

Thường gặp là hạch cổ cùng bên ở vị trí hạch cổ cao, đặc biệt là hạch cổ sautrên (hạch cơ nhị thân) thường gặp nhất, phần lớn phát triển nhanh thành khốihạch to, một số trường hợp có nổi hạch cổ hai bên U ở trần vòm thường cóhạch cổ hai bên, u ở hố Rosenmuller thường có hạch cổ cùng bên Nhưng đaphần khi bệnh nhân đến khám, u lan rộng qua đường giữa, hay lan trần vòmmũi họng

Triệu chứng ở mũi: đây là dấu hiệu dễ bỏ qua hoặc chẩn đoán nhầmsang bệnh lý khác Biểu hiện nghẹt mũi một bên, thời kỳ đầu không thườngxuyên, thời gian sau nghẹt liên tục là do ung thư vòm lan bít cửa mũi sau,kèm theo bệnh nhân có chảy máu mũi, xì ra nhầy lẫn máu do u hoại tử

Khoảng 30% bệnh nhân có triệu chứng này , [40],

Triệu chứng ở tai: triệu chứng thường gặp nhất là nghe kém do tràndịch tai giữa gây ra bởi tắc nghẽn vòi Eustache hay gặp kèm theo ù tai tiếngtrầm ở một bên, một số trường hợp chảy mủ tai do viêm tai giữa thanh dịch

Triệu chứng ở mắt: ở giai đoạn muộn u xâm lấn rộng gây chèn ép tổn

thương dây thần kinh II, III, IV, VI, bệnh nhân biểu hiện nhìn đôi, lác mắt,sụp mi, giảm thị lực

Triệu chứng thần kinh: hay gặp ở giai đoạn muộn, phụ thuộc vào vị tríxâm lấn của khối u Tổn thương các dây thần kinh thường gặp là dây V, VI.Các hội chứng thường gặp là:

Hội chứng khe bướm: liệt toàn bộ nhãn cầu do tổn thương các dây thần

kinh III, IV, VI và đau nhức vùng trán, ổ mắt do tổn thương nhánh mắt củadây V

Hội chứng đỉnh hố mắt: gây mù mắt do tổn thương ống thị giác.

Hội chứng đá - bướm hay hội chứng Zacod: liệt toàn bộ nhãn cầu, mù

mắt, liệt cơ nhai, mất cảm giác nữa bên mặt kèm theo điếc do tổn thương cácdây thần kinh II, III, IV, V, VI

Hội chứng lỗ rách sau hay hội chứng Vernet: gây liệt họng, liệt màn

hầu, liệt thanh quản, liệt cơ ức đòn chũm, liệt cơ thang, mất cảm giác họng doliệt các dây thần kinh IX, X, XI

Hội chứng lồi cầu - lỗ rách sau hay hội chứng Collet - Sicard: gồm hộichứng Vernet thêm liệt lưỡi do liệt các dây thần kinh IX, X, XI, XII

Hội chứng Garcin: liệt 12 dây thần kinh sọ cùng bên với khối u

Sự tiến triển ung thư vòm mũi họng

Khối u vòm họng không phát hiện sớm để điều trị kịp thời sẽ phát triển

tự nhiên theo các hướng liên quan với vị trí giải phẫu của vòm họng

Phát triển ra trước: thông thường trong thể này khối u ở bờ trên cửa

mũi sau Thường tắc mũi xuất hiện trước, nói giọng mũi, soi cửa mũi trướcthấy u sùi dễ chảy máu, u đẩy ra trước có thể gây lồi mắt

Phát triển ra phía sau: khối u có thể xâm lấn vào đốt sống cổ 1,2 làmcứng gáy, không quay đầu được, không cúi đầu được

Phát triển xuống phía dưới: khối u lan về phía họng miệng, có thể nhìnthấy khối u khi vén màn hầu lên, chúng ta thường gặp hội chứng Trotter gồmcó: đau dây thần kinh hàm dưới, khít hàm, điếc tai giữa, liệt màn hầu do sựthâm nhiễm của tế bào khối u trực tiếp vào khoang màn hầu

Phát triển ra ngoài: khối u có thể chui qua lỗ bướm khẩu cái và xâmnhập hố chân bướm hàm gây ra tổn thương dây thần kinh hàm trên và gâykhít họng do tổn thương cơ nhai, khối u có thể phát triển dọc theo vòi nhĩ gây

ra viêm tai giữa hoặc xâm nhập hòm nhĩ và lan ra ống tai ngoài

Phát triển lên trên: khối u có thể phát triển trực tiếp theo đườngxương, đi từ nóc vòm vào xoang bướm, mỏm xương đá, mảnh nền xươngchẩm, vào cánh lớn xương bướm, khối u có thể xâm lấn vào các dây thầnkinh gây ra các hội chứng liệt thần kinh

u làm chẩn đoán mô bệnh học

Soi vòm bằng ống soi mềm: đây là phương pháp tốt nhất để đánh giátổn thương qua đó sinh thiết khối u một cách chính xác Qua soi ống soi mềm

ta có thể phát hiện các bệnh tích khi còn nhỏ, thâm nhiễm, vết loét trợt nông ở

bề mặt niêm mạc Soi bằng ống soi cứng: ống soi loại mũi xoang 0o,30o, 70o.Nội soi phóng đại để xem rõ, có thể thảo luận và hội chẩn

Sinh thiết: Sinh thiết khối u vòm để chẩn đoán xác định ung thư vòmmũi họng Với đặc điểm vòm mũi họng nằm ở vị trí sâu, các tổn thương ởdạng u sùi, hoại tử hay dạng thâm nhiễm, nên việc sinh thiết có thể bấm sinhthiết nhiều lần mới có chẩn đoán kết quả mô bệnh học dương tính

"Nasopharyngeal Carcinoma" Head and Neck Pathology)

vân xương bình thường của

xương chân bướm hàm, tổn

thương rộng các lổ xương nền

sọ và mất tính liên tục của bờ

xương, tổn thương mờ các

xoang sàng Tuy nhiên các dấu

hiệu trên chỉ có ý nghĩa định

hướng tổn thương

- Chụp MRI đầu cổ: Hình ảnh

vòm mũi họng bình thường trên

chụp MRI: vòm họng có hình

chữ J đảo ngược về phía trước

là cửa mũi trước, phía dưới là

họng miệng, nóc vòm tiếp giáp

với sàn xoang bướm, phía sau

trên tiếp giáp với phần dốc

xương bướm Đối với ung thư

vòm mũi họng, nhờ đặc điểm

đối quang của tổ chức phần

mềm ảnh của MRI ưu thế hơn

nhiều kỹ thuật khác trong chẩn

đoán và đánh giá giai đoạn

bệnh

Chụp rất cao và có thể tạo hình

ảnh trên nhiều mặt phẳng khác

nhau nên hình MRI có giá trị

trong đánh giá tổn thương phần

Hình 1.4 Hình ảnh phim MRI vòm họng bình thường trên T1 [ HYPERLINK \l

"_ENREF_81" \o "Perez Carlos, 2008

#137" 81]

Hình 1.5 Hình ảnh UTVMH giai đoạn T2

và hạch cổ di căn trên phim MRI [ HYPERLINK \l "_ENREF_81" \o "Perez Carlos, 2008 #137" 81]

Hình 1.6 Khối u vòm mũi họng xâm lấn khoang cạnh hầu trên CT (trích Principles and Practice of Radiation Oncology) [85]

mềm, nó đặc biệt có giá trị khi chẩn đoán sự xâm nhiễm của tế bào ung thưvào hệ thống bạch huyết ở vùng cổ Chụp MRI cho các hình ảnh giải phẫuchi tiết nhất ở T1, trong khi T2 cho ảnh có độ đối quang cao giữa các tổ chứckhác nhau, vì vậy cho phép nhận rõ giới hạn u và nhất là đánh giá xâm lấn tổchức phần mềm lân cận Hình ảnh của ung thư vòm mũi họng trên phim chụpMRI: Trên T1 khối u thường giảm tín hiệu ít và nếu tín hiệu tăng thì thườngkhông đồng nhất Tổn thương giữa các phần mềm khác nhau của khối u cóthể thấy trên T1 Trên T2 các khối u thường hơi tăng tín hiệu (phù nề), đốiquang mạnh với tổ chức mở lân cận (mô mở tăng tín hiệu mạnh) Chụp cắtlớp điện toán đầu cổ: Chụp cắt lớp điện toán (CT-Scanner): đây là phươngpháp chụp hiện đại sử dụng tia X và hệ thống detetor thu thập tín hiệu khácnhau của từng điểm trong cơ thể sau đó tái tạo lại hình ảnh theo từng lớp cắt.Phương pháp này có có thể xác định chính xác hình ảnh khối u ở vòm mũihọng: kích thước, vị trí, sự lan rộng của khối u và tổn thương hạch vùng, nóđặc biệt có giá trị khi đánh giá tổn thương xương nền sọ Chụp CT - Scangóp phần quan trọng trong đánh giá giai đoạn bệnh, tiên lượng bệnh, giúp cácnhà xạ trị lập kế hoạch điều trị tia xạ và theo dõi sau điều trị

PET/CT: có vai trò trọng chẩn đoán chính xác giai đoạn bệnh, tầm soáttốt di căn xa Đồng thời giúp đánh giá chính xác thể tích xạ trị trong lúc lập kếhoạch mô phỏng, tối ưu hóa trên mô khối u và hạn chế liều trên mô lành

Siêu âm vùng cổ: nhầm phát hiện các tổn thương hạch vùng cổ Siêu

âm Doppler để khảo sát mạch cảnh, mạch sống cổ khi nghi ngờ UTVMHxâm lấn phần mềm thành bên họng, tổ chức phần mềm quanh bó mạch cảnh.1.3.3.2 Xét nghiệm máu

Xét nghiệm huyết học: đánh giá toàn trạng bệnh nhân qua công thức

13Oncology) [85]

máu gồm: Hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, huyết sắc tố.

Xét nghiệm hóa học: đánh giá chức năng gan, thận, đường huyết Các phản ứng huyết thanh tìm hiệu giá kháng nguyên kháng thể vớivirus Epstein-Barr (IgA/VCA) trước, trong và sau điều trị để đánh giá tiênlượng bệnh nhân

1.3.3.3 Chẩn đoán mô bệnh học

Chẩn đoán mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán ung thư Ung thư vòm mũi họng là ung thư biểu mô phát sinh từ biểu mô bề mặt

và được xếp loại theo tổ chức y tế thế giới thành ba loại mô học là: carcinôm

tế bào gai sừng hóa (WHO typ I), carcinôm tế bào gai không sừng hóa (WHOtyp II) và carcinôm không biệt hóa (WHO typ III)

Ba loại mô học vi thể được xác định dựa trên hình ảnh chiếm ưu thế là:Carcinôm tế bào gai sừng hóa: ở các nước tỷ lệ ung thư vòm mũi họngthấp như Mỹ, UTVMH sừng hóa chiếm khoảng 25% tất cả các loại ung thưbiểu mô vòm mũi họng và hiếm khi xảy ra ở các bệnh nhân dưới 40 tuổi Tuynhiên ở Việt Nam loại này chiếm tỷ lệ rất thấp

Carcinôm tế bào gai không sừng hóa: có ít hoặc không sừng hóa, baogồm các tế bào lát tầng và đường giới hạn rõ với mô đệm xung quanh Trongnhững trường hợp điển hình u không có phản ứng xơ với sự phát triển xâmnhập của u, các u này có thể tạo thành các nang có hoại tử kết hợp và có thể

di căn tới vùng cổ Loại này của ung thư biểu mô ít gặp nhất và chiếmkhoảng 12% tất cả các loại ung thư biểu mô vòm mũi họng tại Mỹ Tại ViệtNam loại này cũng chiếm tỷ lệ thấp

Carcinôm không biệt hóa: chiếm khoảng 63% các loại ung thư biểu môvòm mũi họng tại Mỹ, trong khi ở Việt Nam hầu hết các ung thư biểu mô

vòm mũi họng thuộc loại này Loại ung thư biểu mô không biệt hóa cũng làloại chiếm tỷ lệ cao nhất ở các nhóm bệnh nhân Các loại Rigaud vàSchmincke của ung thư biểu mô vòm mũi họng tương ứng với các u có cáchình thái phát triển xâm nhập của các tế bào hợp bào hay riêng lẻ, theo thứ

tự Các cách đặt tên này không mang ý nghĩa sinh học của bệnh Hình thái pháttriển của loại u này nói chung không gây nên phản ứng sinh xơ của túc chủ Sựthiếu phản ứng sinh xơ này có thể gây khó khăn trong chẩn đoán khi các mẫusinh thiết nhỏ vì u có thể bị xâm nhập lan tràn của các lymphô bào vào mô bàolành tính và dễ bị bỏ qua Tương tự như vậy, các di căn tới hạch cổ có thểkhông gây nên phản ứng xơ trong hạch bị xâm nhập

Xét nghiệm tế bào học: đây là xét nghiệm đơn giản dễ làm và có thể

thực hiện được ở cả hai vị trí khối u vòm mũi họng và hạch cổ

Với khối u: quệt lấy tế bào bong ở vòm họng hoặc bấm sinh thiết khối

u rồi áp lam kính vào khối bệnh phẩm sau đó nhuộm và đọc tiêu bản

Với hạch: dùng kim nhỏ chọc hút tế bào trực tiếp lấy tế bào từ khốihạch nghi ngờ rồi phết lên lam kính, nhuộm và đọc

Chẩn đoán tế bào học chỉ có tác dụng giúp định hướng chẩn đoán,không có vai trò quyết định trong chẩn đoán Nó có vai trò nhất định trongsàng lọc phát hiện sớm ung thư, có thể thực hiện ở tuyến cơ sở

1.3.4 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán ung thư vòm mũi họng không đơn giản, cần phối hợp nhiềuyếu tố: triệu chứng cơ năng, triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm cận lâmsàng: nội soi vòm, chụp CT-Scan, siêu âm cổ và chẩn đoán mô bệnh học.1.3.5 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Hệ thống phân loại của tổ chức chống ung thư quốc tế (UICC 2002:

Union for International Cancer Control)

T (Tumor): Khối u nguyên phát

Tx: không thể đánh giá được khối u nguyên phát

T0: không có bằng chứng của khối u nguyên phát

Tis: ung thư biểu mô tại chỗ

T1: u giới hạn trong vòm mũi họng

T2: u xâm lấn ra phần mềm ngoài vòm mũi họng

2a: u xâm lấn khoang miệng, hốc mũi nhưng không lan vàokhoang cận hầu

2b: u xâm lấn khoang cận hầuT3: u xâm lấn các cấu trúc xương, các xoang cạnh mũi

T4: u xâm lấn nội sọ, các dây thần kinh sọ não, hố thái dương, hạ họnghốc mắt, khoang cơ nhai

N (Node): hạch vùng

Nx: không thể đánh giá được hạch lymphô vùng

N0: không có di căn hạch lymphô vùng

N1: một hay nhiều hạch cùng bên, kich thước ≤ 6cm trên hố thượng đònN2: hạch cổ hai bên kích thước ≤ 6cm phía trên hố thượng đòn

N3: N3a: hạch có kích thước > 6cm

N3b: hạch trong hố thượng đòn

M (Metastasis): di căn xa

M0: chưa có di căn xa; M1: có di căn xa

Xếp giai đoạn theo TNM:

Giai đoạn 0: Tis N0M0

Giai đoạn I : T1N0M0

Giai đoạn II: IIA: T2 N0 M0 ;IIB : T1,2a N1 M0; T2b N0,1 M0 Giai đoạn III: T1,2a,2b N2M0; T3N0,1,2,M0

Giai đoạn IV: IVA :T4 N0,1,2M0

Đã hơn 100 năm từ khi Roentgen phát hiện ra tia X năm 1895 và đếnnăm 1898 Ông bà Curie báo cáo phát hiện được Radium

Đến năm 1934, Coutard đưa ra phác đồ xạ trị với phân liều làm nềntảng cho kỹ thuật xạ trị đến nay

Với dòng thời gian, các chất đồng vị phóng xạ càng được sử dụngchính xác hơn, kỹ thuật tính liều và điều trị ngày càng tinh vi hơn Với cáckiến thức về vật lý phóng xạ, sinh học phóng xạ và kế hoạch điều trị lâmsàng, cùng với sự phát triển về việc sử dụng vi tính trong lập kế hoạch điềutrị cho bệnh nhân, ngành xạ trị ung thư góp phần đạt được thành quả điều trịkhỏi hơn 50% ung thư mới được chẩn đoán

Mặc dù phẫu thuật và hoá chất đều có những đóng góp nhất định, song

xạ trị vẫn là phương pháp điều trị chủ yếu và hiệu quả nhất đối với ung thưvòm mũi họng Xạ trị được áp dụng cho tất cả các giai đoạn của bệnh, nhằmmục đích triệt căn Điều trị UTVMH có hai phương pháp xạ trị được áp dụng

đó là xạ trị từ xa (xạ trị ngoài) bằng nguồn năng lượng photon của máyCobalt-60 hoặc tia X từ máy gia tốc và xạ trị áp sát bằng các nguồn có hoạttính phóng xạ như Radium,Cesium, hạt vàng, iridium Hiện nay hóa xạ trịđồng thời là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho ung thư vòm mũi họng tiếntriển tại chỗ tại vùng

Các phương pháp xạ trị bao gồm

Xạ trị ngoài (External Beam Radiotherapy, EBRT): hay còn gọi là xạtrị từ xa thường xạ trị vùng vòm họng, đáy sọ và vùng hạch cảnh cao góc hàmhai bên (nơi có nguy cơ di căn hạch cao) bằng các trường chiếu hai bên đốixứng Xạ trị hệ hạch cổ thấp bằng trường chiếu thẳng cổ thấp Phân liều xạ trịthông thường là 2Gy/ngày x 5 ngày/tuần Tổng thời gian xạ trị thường 6,5-7tuần Với tổng liều từ 66 - 70 Gy Khi u đã xâm lấn xương nền sọ hoặc nãocần chú ý giới hạn trên của trường chiếu vòm họng để tránh thiếu liều (đây lànguyên nhân chính của thất bại tại chỗ)

Xạ trị tại chỗ: UTVMH là loại ung thư đáp ứng khá tốt với xạ trị

còn nhiều bàn cải chưa chứng minh cải thiện sống còn toàn bộ, tăng tỷ lệ độctính điều trị

Giai đoạn IVC: hóa chất điều trị tạm bợ, phác đồ có platinum Nếu đápứng hoàn toàn Xét khả năng xạ trị tại chỗ khối u và hạch cổ

Xạ trị áp sát: do độc tính chất cường độ thoái giảm rất nhanh trongkhoảng cách rất ngắn của những đồng vị phóng xạ, xạ trị áp sát cho phép đưamột liều bức xạ cao vào khối u mà không gây ảnh hưởng bức xạ đáng kể nàođến những tổ chức bình thường quanh khối u Thông thường xạ trị áp sátđược chỉ định trong các trường hợp như sau:

Những bệnh nhân có nguy cơ thất bại tại chỗ cao cần phải được điều trị

áp sát như một điều trị thường qui Những bệnh nhân khối u tan không hoàntoàn sau xạ trị ngoài triệt căn, bệnh nhân khi cần thiết phải nâng liều cao vàovòm mũi họng Thường sau xạ ngoài 60Gy sẽ tiến hành chỉ định nâng liềuvào khối u ở vòm bằng xạ trị áp sát, có thể nâng liều thêm từ 15-20Gy

Liều xạ vào vòm mũi họng đạt từ 66 - 75Gy tuỳ thuộc giai đoạn bệnh,mức độ lan rộng u và thể mô bệnh học

Liều xạ vào hệ hạch cổ từ 50 - 70 Gy, tùy thuộc các mức độ di cănhạch, từ N0 đến N3 Liều xạ dự phòng hạch toàn cổ đạt 50Gy

Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh hiện đại như chụp cắt lớp vi tính(CT- Scanner), chụp cộng hưởng từ hạt nhân không những đóng vai trò quantrọng trong đánh giá mức độ lan rộng của tổn thương, mà còn làm cơ sở đểlập kế hoạch điều trị, nhằm làm tăng kiểm soát tại chỗ, cải thiện sống thêm

Với những ích lợi do kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới đem lại, việclập kế hoạch xạ trị theo không gian 3 chiều, xạ trị điều biến cường độ(Intensity Modulated Radiation Therapy: IMRT), xạ trị dưới hướng dẫn hình

ảnh (IGRT) có ý nghĩa tăng sống còn, giúp tập trung liều xạ tối đa vào thể tíchkhối u, giảm liều mô lành

Chỉ định của xạ trị:

Xạ trị tận gốc: đối với những bệnh nhân ung thư vòm mũi họng giaiđoạn sớm, còn khu trú tại chỗ tại vùng, có chỉ số hoạt động động cơ thể tốt,dung nạp với tốt với xạ trị, bệnh nhân chấp nhận xạ trị

Xạ trị tạm bợ: đối với những bệnh nhân ung thư vòm mũi họng giaiđoạn muộn, nhầm điều trị giảm triệu chứng và nâng cao chất lượng cuộc sốngcho bệnh nhân vì thời gian sống còn ngắn

Độc tính của xạ trị:

Tại chỗ:

Da: Gây phản ứng viêm da cấp rụng lông vào khoảng tuần lể thứ 3, nổihồng ban, phù nề và giảm bài tiết mồ hôi vào tuần thứ 4 Vào tuần thứ 5 xảy

ra tróc da khô, sau đó thành tróc da ướt để lộ lớp bì

Các phản ứng da mạn: viêm da mạn, xuất hiện dưới tình trạng da teo,mất màu, khô, mất lông, những mảng giãn mao mạch và thường đi kèm tìnhtrạng xơ hóa dưới da, tình trạng nặng hơn là hoại tử da sau một chấn thươngnhẹ, đó là vết loét sâu khó lành, đôi khi phải ghép da

Đường hô hấp, tiêu hóa và thực quản

Các phản ứng cấp: xuất hiện sớm vào khoảng tuần lễ thứ hai Bắt đầu làcác mảng nổi ban sau đó là các mảng tiết dịch với màng giả, đi kèm là triệuchứng nuốt đau, nuốt khó

Mất khẩu vị, khô miệng do giảm thiểu nước bọt cả về lượng và chất,đặc biệt từ tuyến mang tai Tình trạng khô miệng tạo điều kiện cho sâu răng,

do đó trước khi xạ trị phải chăm sóc răng cẩn thận, nhổ bỏ hết các răng sâu,

đắp lên cung răng bột tẩm Fluor mỗi ngày và lấy cao răng mỗi 6 tháng.

Các phản ứng mạn

Thường xuất hiện sau liều xạ trị trên 65Gy dưới dạng niêm mạc trắng,teo với những mảng giãn mao mạch Nguy cơ chính là hoại tử niêm mạc.Viêm niêm mạc thực quản mạn biểu hiện bằng tình trạng teo hẹp

Khớp: gây khít hàm do xơ cứng khớp hàm, xơ cứng đốt sống cổ

Toàn thân: Mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, nôn ói, sức khỏe suy kiệt.Tác dụng lên hệ tạo máu: tủy xương là mô thay đổi nhanh, sau xạ trị sựgiảm bạch cầu xảy ra vào ngày thứ 5, giảm tiểu cầu giảm vào ngày thứ 10 vàgiảm hồng cầu vào tháng thứ hai

1.4.2 Điều trị hóa trị:

Kết hợp hóa trị và xạ trị đồng thời nhằm tăng hiệu quả diệt tế bào Xạtrị tăng nhạy xạ khi tế bào ở cuối chu kỳ G2 và chu kỳ phân chia (Mitosis).Kháng tia nhất cuối chu kỳ S, đầu chu kỳ G2 Trong xạ trị luôn nắm vữngnguyên tắc 5R để đảm bảo tính chất tăng nhạy xạ:

Sự sửa chữa tế bào (repair): tế bào càng biệt hóa càng có khả năng sửachữa tốt càng kháng xạ, tế bào kém biệt hóa thì nhạy xạ hơn Hóa trị ức chếnhững tế bào bị tổn thương do xạ trị sửa chữa, làm tăng hiệu quả diệt tế bào

Sự tái lập dân số tế bào (repopulation): ảnh hưởng bởi sự tái lập nhanhhay chậm

Sự phân bố oxy khối bướu (reoxygenation): xạ trị làm khối bướu thu

nhỏ lại giúp tái phân bố máu và oxy trung tâm bướu tốt hơn, giúp thuốc hóatrị tới bướu tốt hơn làm tăng hiệu quả của hóa trị và nhạy xạ

Sự tái sắp xếp chu trình tế bào (redistribution): hóa trị làm tăng đồng bộhóa chu trình tế bào, đưa các tế bào ở chu kỳ G0 đi vào chu trình sinh sản.Đồng thời làm tế bào dừng lại nhiều ở chu kỳ cuối G2 và chu kỳ M.

Khả năng nhạy xạ của bướu (radiosensitivity): phù thuộc đặc điểm củatừng loại bướu Tế bào càng kém biệt hóa càng nhạy xạ, tế bào càng sinh sảnnhanh càng nhạy xạ

Ngày nay với sự phát triển mạnh mẽ về ngành dược học, cùng với cácthử nghiệm lâm sàng làm thay đổi chiến lược trong điều trị UTVMH, đó làđiều trị kết hợp hóa chất và xạ trị Kết hợp hóa chất và xạ trị bao gồm: điều trịhóa chất tân hỗ trợ trước, hóa chất hỗ trợ sau và hóa xạ trị đồng thời

Điều trị hóa chất tân hỗ trợ (hóa trị dẫn đầu): mục đích là làm khu trútổn thương, tái phân bố oxy cho bướu, tạo thuận lợi cho lập kế hoạch xạ trị

Điều trị hóa xạ trị đồng thời: hóa chất được đưa vào cơ thể ngay trongquá trình xạ trị nhằm tăng hiệu quả của xạ trị

Điều trị hóa chất hỗ trợ sau: điều trị hóa chất tiến hành sau khi xạ trị,nhằm củng cố thêm xạ trị, giảm tỷ lệ thất bại di căn xa

Hóa trị tạm bợ trong ung thư vòm mũi họng thường không có tỷ lệ đápứng cao, tỷ lệ sống còn thấp

Trước đây người ta điều trị hóa chất thường được sử dụng cho bệnhnhân UTVMH giai đoạn muộn khi đã có di căn xa hoặc tái phát Những nămgần đây người ta đã đề cập nhiều đến phối hợp hóa xạ trị đồng thời trongnhiều loại ung thư Nhiều thử nghiệm lâm sàng với phối hợp của cisplatintrong phác đồ kết hợp hóa xạ trị đồng thời ung thư vòm mũi họng tỏ ra hiệuquả với việc làm nhỏ khối u nguyên phát và hạch di căn Đến đầu thập kỷ 90các nhà nghiên cứu thấy việc truyền hóa chất trực tiếp làm mất cơ hội điều trị

bệnh nhân đến khám muộn, họ chuyển sang nghiên cứu hóa xạ đồng thời vàthu được kết quả tốt Hóa xạ đồng thời làm tăng nhạy cảm của tế bào ung thưđối với tia, đồng thời hạn chế tái phát và di căn Gần đây nhiều thử nghiệmlâm sàng sử dụng hóa xạ trị bổ trợ sau hóa trị đồng thời đem lại sự kiểm soáttại chỗ, kéo dài thời gian sống thêm, hạn chế tái phát và di căn Nhưng vấn

đề này chưa được thống nhất và còn nhiều bàn cải

Ung thư vòm mũi họng, đặc biệt là thể không biệt hóa(Undifferentiated Carcinoma Nasopharyngeal Type: UCNT) được xem là

loại ung thư nhạy cảm không chỉ với xạ trị mà còn cả với hóa trị, cả giai

đoạn tiến triển tại chỗ, tại vùng cũng như những trường hợp tái phát hay dicăn Mặc dù tỷ lệ kiểm soát tại chỗ và tỷ lệ sống thêm đạt rất cao đối với cácung thư vòm mũi họng (thể không biệt hóa) giai đoạn T1, T2, N0, N1 sau xạtrị đơn thuần, thế nhưng với các tổn thương giai đoạn muộn thì tỷ lệ sốngthêm 5 năm rất kém, chỉ từ 10 - 40%

Thuốc sử dụng trong nghiên cứu là :

Do thuốc ức chế tủy xương dẫn đến giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu,thiếu máu, tăng dần đến tuần thứ 3, đến tuần thứ 5- 6 thì phục hồi trở lại

Buồn nôn và nôn: hầu như xảy ra đối với tất cả bệnh nhân sau khitruyền hóa chất từ 1-4 giờ

Bệnh thần kinh ngoại vi như mất cảm giác, kém nhạy cảm xảy ra khidùng lâu từ 4-7 tháng Các phản ứng quá mẫn có thể xảy ra ngay sau tiêm:phù mặt, khó thở, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp

Chống chỉ định tuyệt đối cho người bị dị ứng với cisplatin, phụ nữ cóthai hoặc cho con bú Chống chỉ định tương đối cho người có tổn thương chứcnăng thận (nguyên tắc nếu creatinin tăng gấp 2 lần bình thường thì khôngdùng cisplatin), có tổn thương thính giác

1.4.3 Vai trò của phẫu thuật

Phẫu thuật có vai trò rất hạn chế trong điều trị UTVMH do khối u vòmmũi họng là tổ chức nằm sâu dưới nền sọ, liền kề với rất nhiều cơ quan quantrọng của cơ thể nên gây nhiều tai biến khi phẫu thuật Hơn nữa xạ trị rất có

đáp ứng trong ung thư vòm mũi họng, phẫu thuật chỉ có ý nghĩa cắt bướu tồnlưu, hay hạch tồn lưu sau khi xạ tri Giúp cải thiện sống còn không bệnh và

so sánh với 47 bệnh nhân ung thư vòm mũi họng xạ đơn thuần từ năm

1990-1993 Kỹ thuật xạ trị là giống nhau giữa 2 nhóm Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ởnhóm hóa xạ trị đồng thời và nhóm xạ trị đơn thuần tương ứng là 96% và79% (p=0,013) Với thời gian theo dõi trung bình là 26 tháng Thời gian sốngthêm 3 năm không bệnh, sống thêm toàn bộ, sống thêm không tái phát u, sốngthêm không tái phát hạch, sống thêm không di căn giữa 2 nhóm tương ứng là62% và 44% (p=0,048); 65% và 69% (p=0,93); 87% và 75% (p=0,059); 95%

và 80% (p=0,026); 75% và 70% (p=0,84) Các tác giả nhận thấy rằng hóa xạphối hợp trong điều trị UTVMH làm tăng kiểm soát tại chỗ, tại vùng Tuynhiên trong nghiên cứu này xạ trị phối hợp không làm tăng thời gian sốngthêm cũng như tỷ lệ kiểm soát di căn xa Lin và cộng sự (Đài Loan) (2003)nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha III trên 284 bệnh nhân ung thư vòm mũihọng giai đoạn III, IV điều trị từ tháng 11 năm 1993 đến tháng 4 năm 1999,

143 bệnh nhân được xạ trị đơn thuần, 141 bệnh nhân được điều trị hóa xạđồng thời với Cisplatin 20mg/m2/ngày và 5FU 400mg/m2/ngày truyền liên tục

96 giờ vào tuần thứ nhất và tuần thứ 5 của quá trình xạ trị Sau thời gian theodõi 65 tháng, có 26,2% (37 bệnh nhân) ở nhóm hóa xạ đồng thời có tái phát

và ở nhóm xạ trị đơn thuần là 46,2% (66 bệnh nhân) Tỷ lệ sống thêm 5 nămtoàn bộ là 72,3% ở nhóm bệnh nhân hóa xạ đồng thời và 54,2% ở nhón xạ trịđơn thuần Tỷ lệ sống thêm không bệnh tương ứng là 71,6% và 53% Các tácgiả kết luận hóa xạ đồng thời mang lại kết quả điều trị tốt hơn so với hóa trịđơn thuần Chan và cộng sự (Hồng Kông) (2005) nghiên cứu thử nghiệm phaIII trên 350 bệnh nhân ung thư vòm mũi họng được xạ trị đơn thuần hoặc hóa

xạ đồng thời với liều Cisplatin 40mg/m2 da hằng tuần Thời gian theo dõi là5,5 năm Kết quả cho thấy thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ của nhóm xạ trịđơn thuần là 58,6% và nhóm hóa trị đồng thời là 70,3% Khi so sánh 2 tỷ lệnày sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với (p=0,049) Wee và cộng sự (nhómIntergroup 00-99) (2005) đã báo cáo so sánh kết quả xạ trị đơn thuần và điềutrị hóa trị hỗ trợ sau hóa xạ trị đồng thời ung thư vòm Các tác giả đã nghiêncứu trên 221 bệnh nhân điều trị từ tháng 9 năm 1997 đến tháng 5 năm 2003:

110 bệnh nhân được xạ trị đơn thuần và 111 bệnh nhân được điều trị phốihợp Bệnh nhân ở cả 2 nhóm được xạ trị với liều 70Gy trong 7 tuần Bệnhnhân ở nhóm điều trị phối hợp được điều trị hóa chất đồng thời Cisplatin (liều25mg/m2 ngày 1 đến ngày 4) tuần 1, 4, 7 trong quá trình điều trị tia xạ Điềutrị hóa chất bổ trợ Cisplatin (20mg/m2 từ ngày 1 đến ngày 4) và Fluorouracil1000mg/m2 ngày 1 đến ngày 4, chu kỳ mỗi 4 tuần x 3 chu kỳ Thời gian theodõi trung bình 2,3 năm Kết quả: 38 bệnh nhân ở nhóm xạ trị đơn thuần và 18bệnh nhân ở nhóm điều trị phối hợp có di căn xa Tỷ lệ sống thêm 2 năm và 3năm toàn bộ ở nhóm điều trị phối hợp là 85% và 78% và của nhóm xạ trị đơnthuần 80% và 65% Các tác giả đưa ra kết luận rằng kết quả nghiên cứu này

có thể áp dụng vào những vùng dịch tễ mắc UTVMH, và với phác đồ này chothấy hóa chất làm giảm tỷ lệ di căn xa Lee và cộng sự (2005) (nhóm nghiêncứu ung thư vòm mũi họng ở Hông Kông 9901) đã nghiên cứu so sánh kếtquả điều trị hóa xạ kết hợp và xạ trị đơn thuần trên 348 bệnh nhân UTVMHT1-4N2-3M0 Cả 2 nhóm bệnh nhân được xạ trị với kỹ thuật và liều lượngnhư nhau Những bệnh nhân của nhóm hóa xạ đồng thơi được điều trịCisplatin 100mg/m2 ngày 1, 22, 43 Sau đó điều trị hóa chất hỗ trợ Cisplatin80mg/m2 và 5FU 1000mg/m2 da/ngày truyền trong 96 giờ bắt đầu từ ngày 71,

99, 127 Thời gian theo dõi 2,3 năm Cả 2 nhóm được cân bằng mọi yếu tốtiên lượng và các thông số xạ trị Tỷ lệ sống thêm 3 năm không bệnh củanhóm hóa xạ phối hợp là 72% và xạ trị đơn thuần là 62% (p=0.027) Tỷ lệkiểm soát tại chỗ, tại vùng là 92% và 82% (p=0.005).Tỷ lệ kiểm soát di căn là76% và 73% (p=0.47) Tỷ lệ sống thêm 3 năm toàn bộ là 78% và 78%(p=0.97) Các tác giả nhận xét rằng hóa xạ đồng thời làm tăng tỷ lệ kiểm soátkhối u Chen và cộng sự (2008) đã báo cáo so sánh kết quả xạ trị đơn thuần

và hóa trị bổ trợ sau điều trị hóa xạ trị đồng thời ung thư vòm Các tác giảnghiên cứu 316 bệnh nhân điều trị từ tháng 7 năm 2002 đến tháng 12 năm

2005 chia làm 2 nhóm: xạ trị đơn thuần và hóa chất bổ trợ sau điều trị hóa xạđồng thời Các bệnh nhân xạ trị liều 70Gy trong 7 tuần Bệnh nhân đượcđiều trị hóa chất đồng thời Cisplatin 40mg/m2 da ngày 1, hàng tuần trong quátrình điều trị tia xạ Điều trị 3 đợt hóa chất bổ trợ liều cisplatin 80mg/m2 dangày 1 và 5FU 800mg/m2 ngày 1-5 mỗi 4 tuần (tuần 5, 9, 13) sau khi xạ trịkết thúc Cả 2 nhóm được cân bằng mọi yếu tố tiên lượng và các thông số xạtrị Số bệnh nhân hoàn thành phác đồ hóa xạ đồng thời và hóa chất bổ trợ là

107 (68%) và 97 (61%) Với thời gian theo dõi trung bình 29 tháng Tỷ lệ

sống thêm 2 năm toàn bộ, sống thêm không bệnh, sống thêm không di căn ở

2 nhóm hóa xạ phối hợp và hóa xạ đơn thuần tương ứng là 89,8% và 79.7%(p=0.003) ,86,6% và 72.5% (p=0.001), 86.5% và 78.7% (p=0.007) Các tácgiả kết luận phác đồ điều trị hóa xạ phối hợp làm tăng thời gian sống thêmcho bệnh nhân ung thư vòm mũi họng và giai đoạn lan tràn

1.5.2 Tại Việt Nam

Theo kết quả điểu trị bệnh nhân ung thư vòm mũi họng của NguyễnHữu Thợi (1995) qua các giai đoạn: Từ năm 1955-1961 theo dõi 232 bệnhnhân, tỷ lệ sống thêm 3 năm 28.4% và 5 năm 15.5% Năm 1961-1980 trên

3440 bệnh nhân, tỷ lệ sống thêm 5 năm 33% và 8-9 năm 20% Năm

1983-1986 tỷ lệ sống thêm 3 năm 42.6% [24] Ngô Thanh Tùng (2001) đã nghiêncứu kết quả điều trị ung thư vòm mũi họng năm 1993-1995 trên 367 bệnhnhân: tỷ lệ sống thêm 3 năm 49.9%, và 5 năm 33%, thời gian sống thêm trungbình 40.5 tháng, thời gian sống thêm không bệnh 3 năm 39.23%, 5 năm28.6% [26] Trần Quang Thuận và cộng sự (1998) đã nghiên cứu kết quả điềutrị 116 bệnh nhân ung thư vòm mũi họng giai đoạn muộn được điều trị hóachất (cisplatin và 5 fluorouracil với 2 hoặc 3 chu kỳ) trước khi điều trị tia xạ.Kết quả cho thấy: tỷ lệ đáp ứng chung với hóa trị cảm ứng 66% (15% đápứng hoàn toàn, 51% đáp ứng một phần), Sau hóa trị và xạ trị, tỷ lệ đáp ứngchung 92% (82% đáp ứng hoàn toàn, 10% đáp ứng một phần) Độc tính chủyếu của hóa trị suy tủy 40%, nôn 20%, viêm niêm mạc miệng 28%, ỉa chảy12% Có 2 truờng hợp tái phát tại chỗ, 7 truờng hợp di căn xa Đỗ Anh Tú(2003) nghiên cứu điều trị hóa chất bổ trợ với phác đồ Cisplatin 100mg/m²ngày 1,5FU 1000mg/m² ngày 2 đến ngày 5 chu kỳ 21 ngày x 3 chu kỳ, tia xạđuợc tiến hành sau kết thúc điều trị hóa chất 3 tuần với liều tia 2Gy/ngày, 5

ngày/tuần x 6/7 tuần Kết quả đáp ứng ban đầu với hóa chất tân bổ trợ: đápúng trung bình 91.5%, đáp úng hoàn toàn là 14.6%, đáp ứng một phần76.9% Độc tính của hóa chất ở mức độ nhẹ và chấp nhận được tỷ lệ giảmbạch cầu hạt là 40.8%, các tác dụng phụ khác bao gồm nôn, buồn nôn, rụngtóc chủ yếu là ở mức độ nhẹ Lê Chính Đại (2004) nghiên cứu phác đồCisplatin hàng tuần phối hợp tia xạ đồng thời được thực hiện tại bệnh viện Kvới Cisplatin liều thấp 30mg/m² da truyền tĩnh mạch ngày đầu tiên trong tuần,chu kỳ 1lần/ tuần x 6 chu kỳ Tia xạ bằng máy Cobalt 60 được tiến hành đồngthời với hóa chất theo kỹ thuật kinh điển 2Gy/ngày x 5ngày/tuần x 7 tuần,tổng liều 70Gy Kết quả ban đầu cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 96% trong

đó đáp ứng hoàn toàn là 79.5%, đáp ứng một phần là 16.5%, các độc tính củaphác đồ có thể chấp nhận được Đặng Huy Quốc Thịnh (2012) báo cáo 121trường hợp ung thư vòm mũi họng giai đoạn III-IVB tại Bệnh viện Ung bướuThành Phố Hồ Chí Minh, chia 2 nhóm hóa xạ trị đồng thời và xạ trị đơnthuần, kết quả sống còn toàn bộ 5 năm của 2 nhóm lần lượt là 64% so với47,1% (p=0,0032), sống còn không bệnh 5 năm 58,4% so với 43,9%(p=0,0043)

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Các đối tượng nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân ung thư vòm mũi họng đã được chẩn đoán giai đoạnII-IVB và điều trị tại Bệnh viện Ung bướu TP Cần Thơ từ tháng 4/2013 đếntháng 6/2014

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu

Bệnh nhân ung thư vòm mũi họng có kết quả mô bệnh học là loại ungthư biểu mô, được chẩn đoán giai đoạn II –IVB, điều trị hóa - xạ trị đồng thời

và theo dõi trong 6 tháng sau điều trị

Có chỉ số hoạt động cơ thể (KPS) ≥ 70

Tuổi ≤ 70

Hồ sơ bệnh án lưu trữ đầy đủ, rõ ràng

Có thông tin đầy đủ về tình trạng bệnh sau điều trị qua các lần táikhám định kỳ

Bệnh nhân chưa xạ trị trước đó

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

Cơ địa quá mẩn với hóa chất (dị ứng thuốc )

Có bệnh lý nội khoa chống chỉ định điều trị hóa chất (bệnh lý timmạch, tiểu đường, suy gan, suy thận)

Ung thư vòm mũi họng tái phát

Bệnh nhân bỏ trị, hoặc không tái khám đúng quy định

Bệnh nhân mất dấu

2.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Địa điểm nghiên cứu: tại khoa xạ trị bệnh viện Ung bướu Cần ThơThời gian nghiên cứu: từ 4/2013 đến 6/2014

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu mô tả hàng loạt ca

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Chọn mẫu thuận tiện, chọn tất cả bệnh nhân ung thư vòm mũi họnggiai đoạn II-IVB nhập Bệnh viện Ung bướu TP Cần Thơ, đáp ứng đầy đủ tiêuchuẩn chọn mẫu trong thời gian nghiên cứu Chúng tôi chọn được 30 bệnhnhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu

2.2.3 Phương pháp chọn mẫu

Phương pháp chọn mẫu thuận tiện: Chọn tất cả 30 bệnh nhân đượcchẩn đoán ung thư vòm mũi họng giai đoạn II-IVB được nhập viện điều trị tạikhoa xạ trị bệnh viện Ung bướu Cần Thơ điều trị từ tháng 4/2013 - 6/2014 vàthỏa mãn tiêu chuẩn chọn bệnh

2.2.4 Nội dung nghiên cứu

2.2.4.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân

Tuổi, nhóm tuổi: < 20, 20-40, 41-60, 61- 70

Giới: nam, nữ

Nghề nghiệp: nông dân, công nhân viên chức, nội trợ, học sinh sinh viên.Dân tộc: Kinh

Địa dư: thành thị, nông thôn

2.2.4.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

Lý do vào viện: chảy máu mũi, nghẹt mũi, ù tai, nhức đầu, chảy mủ mũi,chảy mủ tai, dấu hiệu liệt dây thần kinh sọ, hạch cổ di căn…

Triệu chứng lâm sàng: chảy máu mũi, nghẹt mũi, ù tai, nhức đầu, chảy mủmũi, chảy mủ tai, dấu hiệu liệt dây thần kinh sọ, hạch cổ di căn, sụt cân, ănuống kém, mệt mỏi

Triệu chứng cơ năng đầu tiên khi khởi bệnh: là triệu chứng bệnh nhân pháthiện đầu tiên

Thời gian phát hiện triệu chứng đầu tiên đến khi đi khám bệnh: dưới 3tháng, từ 3 - 6 tháng, hơn 6 tháng

Đau đầu chia làm 3 mức độ (theo thang điểm đau của tổ chức y tế thếgiới: đau nặng (7-10 điểm), đau vừa (4-6 điểm) và đau nhẹ (1-3 điểm)

Ù tai, nghe kém chia 2 mức độ: điếc hoàn toàn (không nghe được),giảm thính lực (nói nghe không rõ phải hỏi đi hỏi lại)

Nghẹt mũi chia 2 mức độ: nghẹt hoàn toàn (thở bằng miệng) và khônghoàn toàn (thở bằng mũi nhưng không thông)

Chảy máu mũi chia làm 2 mức độ: chảy máu nhiều có thiếu máu(Hb<10g/dl), chảy máu nhẹ không có thiếu máu (Hb≥10g/dl)

Triệu chứng ở mũi: nghẹt mũi, chảy máu mũi, chảy mủ mũi

Triệu chứng ở tai: ù tai, giảm thính lực

Khám mô tả khối u: thông qua nội soi vòm mũi họng

Vị trí khối u: trần vòm hầu, thành vòm mũi họng bên phải, thành vòmmũi họng bên trái.

Mức độ lan rộng của khối u: lan cửa mũi sau, lan khẩu hầu, lan hạ hầu.Triệu chứng ở mắt: mờ mắt, lắc mắt, sụp mi

Triệu chứng và các hội chứng thần kinh: liệt khu trú các dây thần kinh sọ não

Bảng 2.1 Chỉ số toàn trạng cơ thể theo Karnofsky

100 Hoạt động bình thường, không triệu chứng, không dấu hiệu bệnh

90 Có ít dấu hiệu hoặc triệu chứng bệnh, có thể hoạt động bình

60 Cần trợ giúp không thường xuyên nhưng có thể tự thực hiện phần

lớn các nhu cầu cá nhân

50 Cần trợ giúp chăm sóc và y tế thường xuyên

40 Không hoạt động được, cần trợ giúp chăm sóc đặc biệt

30 Mất sức nặng, cần nằm viện và chăm sóc đặc biệt

20 Rất yếu, đòi hỏi nằm viện và chăm sóc tăng cường đặc biệt

10 Hấp hối

0 Tử vong

Cận lâm sàng:

Nội soi vòm: ghi nhận vị trí u (trần vòm, thành bên vòm, thành sau),hình ảnh u (u sùi, loét, u dưới niêm mạc, u phối hợp sùi loét), mức độ xâmlấn (xâm lấn họng miệng, xâm lấn cửa mũi sau )

Chẩn đoán hình ảnh:

Chụp X-quang phổi: đánh giá tổn thương di căn phổi

Chụp CT-Scan đầu cổ: đánh giá sự lan rộng và xâm lấn của khối u (lancửa mũi sau, lan khẩu hầu, lan hạ họng, xâm lấn khoang cạnh hầu, xâm lấnxoang, xâm lấn xương sàn sọ, xâm lấn não Di căn hạch cổ, hạch sau hầu)

Siêu âm: siêu âm ở cổ đánh giá mức độ hạch di căn, siêu âm tổng quát

ổ bụng tổng quát đánh giá di căn gan

Mô bệnh học qua sinh thiết: phân loại mô bệnh học của tổn thương theoWHO có 03 loại: carcinôm tế bào gai có sừng hóa (typ I), carcinôm tế bào gaikhông sừng hóa (typ II) và carcinôm không biệt hóa (typ III)

Xét nghiệm huyết học: đánh giá số lượng bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu

và huyết sắc tố đánh giá trước điều trị, trong điều trị và sau điều trị

Xét nghiệm sinh hóa máu: xét nghiệm ure, creatinin, đường huyết,SGOT, SGPT

Mức độ độc tính huyết học và ngoài huyết học theo phân độ độc tínhcủa WHO

2.2.4.3 Chẩn đoán

Chẩn đoán xác định: dựa vào khám lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, giải phẫubệnh

Chẩn đoán giai đoạn TNM theo phân loại theo UICC 2002:

Giai đoạn II: IIA T2 N0 M0

Giai đoạn IIB: T1-2a N1 M0; T2b N0-1 M0

Giai đoạn III: T1,2a-2b N2M0; T3N0-1-2,M0

Giai đoạn IVA: T4 N0,1-2M0

Tiến hành cố định đầu cổ bệnh nhân bằng mặt nạ

Mô phỏng đánh dấu trường chiếu: thực hiện 2 bước

Bước 1: xạ trị bằng kỹ thuật 3 trường chiếu

Hai trường chiếu bên

Một trường chiếu thẳng cổ trên đòn

Tư thế bệnh nhân: nằm ngữa, đầu trung gian, gối A thuận dưới đầu, 2tay dọc thân, vai xuôi Trục dọc Laser đi dọc theo đường giữa bệnh nhân.Giới hạn các trường chiếu:

Trường chiếu bên

Giới hạn trên: sát bờ dưới hố yên Nếu T4 thì giới hạn trên sẽ vượt qua

hố yên 1-1,5cm

Giới hạn dưới: ngang xương móng

Giới hạn trước: giữa xương hàm dưới dưới hay 1/3 sau xoang hàm

Giới hạn sau: sát bờ sau các mỏm gai đốt sống, trường hợp hạch cổ tonằm trọn tam giác cổ sau thì giới hạn sau phải trùm hết hạch.

Trường chiếu thẳng cổ trên đòn 2 bên

Giới hạn trên: tiếp giáp với giới hạn dưới của trường chiếu bên ở trênnếu giới hạn này đi ngang qua hạch Cách giới hạn dưới của trường chiếu bên0,5-1cm nếu giới hạn này không đi ngang qua hạch

Giới hạn dưới: ngang khớp ức đòn

Giới hạn bên: chỗ nối 1/3 ngoài và 2/3 trong xương đòn

Bước 2: thu nhỏ trường chiếu tránh tủy sau 44Gy

Kỹ thuật xạ trị:

Hai trường chiếu bên

Hai trường chiếu thẳng cổ bên trên đòn: trước-sau, sau- trước

Tư thế bệnh nhân: đầu nằm ngữa tối đa, gối A để ngược, 2 tay dọc thân,vai xuôi

Các giới hạn trường chiếu

Trường chiếu bên:

Giới hạn trên: sát bờ dưới hố yên Nếu T4 thì giới han trên sẽ vượt qua

hố yên 1cm

Giới hạn dưới: đường thẳng đi ngang qua gốc hàm và song song vớigiới hạn trên

Giới hạn trước: giữa xương hàm dưới

Giới han sau: giữa thân đốt sống

Các trường chiếu thẳng cổ trên đòn 2 bên:

Giới hạn trên: nâng cao sát bờ dưới dái tai

Giới hạn dưới: ngang khớp ức đòn

Giới hạn bên: chỗ nối 1/3 ngoài và 2/3 trong xương đòn

Trường hợp bướu T3 lan ra cửa mũi sau thì sau khi xạ trị khu trú thu nhỏ vàovòm hầu bằng 2 trường chiếu bên được 50Gy sẽ tiếp tục xạ trị khu trú vàovòm hầu bằng một trường chiếu thẳng trước sau giới hạn như sau:

Giới hạn trên: bờ trên xương bướm

Giới hạn dưới: ngang vòm khẩu cái

Giới hạn bên: dưới xương gò má

Độ IV: độc tính trên hệ tạo huyết, viêm niêm mạc, viêm da do tia

Độ ≥III: độc tính ngoài hệ tạo huyết, trừ viêm niêm mạc và da

Chỉ số toàn trạng KPS ≤ 60

Xạ trị sẽ tiếp tục khi độc tính trên hệ tạo huyết và ngoài hệ tạo huyếtphục hồi trở về độ II

2.2.4.6 Điều trị hóa chất

Phác đồ điều trị với cisplatin đơn chất liều thấp hàng tuần

Liều lượng: 30mg/m2/ngày/tuần x 06 tuần (dùng duy nhất 1 ngàytrong tuần)

Đường dùng: truyền tĩnh mạch X giọt/phút

Truyền Cisplatin X giọt/phút

Sau khi hết hóa chất truyền tiếp 1000ml Natriclorua 0,9%

Tiêu chuẩn dừng điều trị hóa chất:

Độc tính trên hệ tạo huyết độ II: bạch cầu <3000/mm3 hoặc tiểu cầu

Creatinin huyết thanh > 1,5mg/dl

Cisplatin sẽ tiếp tục khi độc tính trên hệ tạo huyết và ngoài hệ tạohuyết phục hồi về độ I

2.2.4.7 Ghi nhận các tác dụng phụ không mong muốn

Các tác dụng phụ không mong muốn: đánh giá độc tính của hóa chấttheo tiêu chuẩn của Tổ chức Y Tế Thế Giới

Bảng 2.2 Phân loại độc tính theo 5 mức của tổ chức y tế thế giới

Bạch cầu

(x103/mm3) ≥4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 <1,0Tiểu cầu

(x 104/mm3) ≥ 10,0 7,5-9,9 5,0-7,4 2,5-4,9 <2,5

Hemoglobin

(g/100ml) 11,0 9,5-10,9 8,0-9,4 6,5-7,9 <6,5Bạch cầu hạt

(x 103/mm3) ≥2 1,5-1,9 1-1,4 0,5-0,9 0,5

Bảng 2.3 Phân loại độc tính ngoài huyết học theo WHO

Nôn

KhôngKhông

Có thể ănđược

1 lần/24h

Khó ăn2-5 lần/24h

Không thể

ăn được6-10lần/24h

Không thể

ăn được

>10lần/24hhoặc cầnnuôi ăntĩnh mạchViêm miệng Không Xung

huyết, cóđau nhẹ,không cầndùngthuốcgiảm đau

Viêmniêm mạcrải rác,đau vừa,cần đếnthuốcgiảm đau

Viêm n/m

tơ huyếtmảng, cóthể gâyđau nặng,cần dùngthuốcgiảm đau

Loét, chảymáu, hoạitử

Tiêu chảy Không 2-3 lần/24h 4-6 lần/24h 7-9 lần/24h ≥10lần/24hRụng tóc Không Rụng nhẹ Rụng gần

hết hoặctoàn bộ

Như độ II Như độ II

Sút cân <5% 5-9,9% 10-19,9% ≥20% Như độ II