PHÁC ĐỒ THUỐC PHỐI HỢPCÓ GỐC ARTEMISININE (ACTs) pptx

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của phác đồ CV-8, Artekine Dihydroartemisinine + piperaquine, Artequick Artemisinine + piperaquine trong điều trị sốt rét do P.. Kết luận: 1

PHÁC ĐỒ THUỐC PHỐI HỢP

CÓ GỐC ARTEMISININE (ACTs)

TÓM TẮT

Giới thiệu: Sốt rét vẫn là vấn đề y tế công cộng ở vùng nhiệt đới và cận nhiệt

đới, đặc biệt châu Phi và châu Á Sự xuất hiện và lan rộng KSTSR kháng thuốc đang diễn biến nghiêm trọng đe dọa đến thành quả phòng chống sốt rét Các dẫn suất của artemisinin ra đời đã tác động rất lớn về mặt điều trị và chống kháng Tuy nhiên, kinh nghiệm cho thấy tình trạng kháng thuốc xảy ra cũng là lúc “tuổi thọ” của TSR giảm

đi Nếu không có biện pháp và hoạt động giám sát thường xuyên về tình hình kháng thuốc thì việc đầu tư vào nghiên cứu phát minh ra thuốc mới sẽ rất lãng phí Do vậy, thử nghiệm lâm sàng một số thuốc sốt rét mới là rất cần thiết và quan trọng, để đưa ra chiến lược kịp thời, đồng thời nhằm bổ sung dữ liệu và góp phần thay đổi chính sách thuốc quốc gia trong từng giai đoạn

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của phác đồ CV-8, Artekine

(Dihydroartemisinine + piperaquine), Artequick (Artemisinine + piperaquine) trong điều trị sốt rét do P falciparum chưa biến chứng

Phương pháp: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng liên quan đến đánh

giá đáp ứng của P falciparum với các phác đồ khác nhau

Kết quả: Với phác đồ CV8, Artequick dạng viên, Artekine cho kết quả đáp

ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) là 100%; Hiệu quả phác đồ Artequick (dạng cốm) cho ACPR từ 98,10%, LPF là 1,9%, không có ca nào ETF hoặc LCF Không có một tác dụng phụ nghiêm trọng nào xảy ra trong quá trình theo dõi

Kết luận: (1) Hiệu quả phác đồ CV-8, Artequick (dạng viên hoặc cốm),

Artekine rất cao, đây là những thuốc lý tưởng cho điều trị sốt rét (2) tác dụng phụ của thuốc chỉ thoáng qua không cần can thiệp y tế hoặc buộc ngưng điều trị; Kết quả nghiên cứu sẽ bổ sung dữ liệu, giúp cho Bộ y tế đánh giá và có hướng điều chỉnh Chính sách thuốc sốt rét quốc gia phù hợp

ABSTRACT

Background: Malaria still a public health problem in the tropics and

subtrropics areas, particularly in Asia and Africa The emergence and spread of resistant malaria parasites is the major threat to effective malaria control The artemisinin derivatives have had an important clinical impact both on the treatment of resistant falciparum malaria However, experience has shown that resistance eventually curtails the life span of antimalarialdrugs If measures are not applied to contain resistance, the investment put into the development of new drugs will be squandered.Therefor, A few promising new antimalarials are being tested clinically,

drug-drugs tolerance that can be used in short courses, and for strategies to delay the onset

of drug resistance and to properly change national antimalarial drug policy

Objectives: To assess the efficacy and safety of CV-8, Artequick in tablets

and granules (Artemisinine plus piperaquine), Artekin (Dihydroartemisinine plus piperaquine) regimes for the treatment of uncomplicated P falciparum malaria

Methods: We conducted a randomized clinical trials involved patients with

uncomplicated P falciparum malaria The patients were treated with either CV-8 or Artequick or Artekine regimes, and followed for 28 days to assess the antimalarial efficacy of the drug by monitoring of clinical and parasitological parameters

Results: in analyses conducted according to the study protocol, the cumulative

efficacy of CV-8, Artequick (tablet) and Artekin were (ACPR) of 100%; only in Artequick (granule) was (ACPR) of 98.10%, LPFof 1.90%, none of them were ETF

or LCF; no serious side-effects related to the studied drugs

Conclusions: (1) The efficacy of CV-8, Artekin and Artequick (tablets and

granules) are extremely high, ideal for malaria treatment; (2) Side effects of these regimes were reported but did not necessitate premature cessation of therapy or health care interventions From this study outcomes will be used to assist the Ministry of Health of Vietnam in assessing the current national treatment guidelines

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sốt rét vẫn còn là vấn đề y tế công cộng, rất quan trọng và đe dọa tính mạng cộng đồng tại các vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới trên thế giới Ước tính hiện tại có khoảng 350-500 triệu ca mắc mới và hơn một triệu ca tử vong do sốt rét trên phạm vi toàn cầu hằng năm, phần lớn tập trung ở châu Phi và châu Á Quản lý ca bệnh hiệu quả và kịp thời vẫn là một trong những điểm chính làm giảm tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong, thành công của chiến lược này dựa trên khả năng sự thay đổi chính sách thuốc quốc gia của Bộ Y tế theo từng giai đoạn nhằm cung cấp thuốc sốt rét (TSR) có hiệu quả cao

Sự lan rộng P falciparum kháng thuốc hầu hết các quốc gia, trong đó có Việt

Nam đang là thử thách nguy hiểm cho điều trị Không riêng kháng chloroquine mà các TSR khác cũng tăng kháng, ngoại trừ “hoặc chưa” có tính kháng đối với các dẫn suất của artemisinine Vì tình trạng kháng thuốc lan nhanh có thể là quy mô toàn cầu, liệu pháp phối hợp thuốc artemisinin (ACTs_ artemisinine-based combination therapy) là những thuốc phối hợp hiệu lực cao có sẵn để lựa chọn điều trị tại Việt Nam và một số quốc gia trên thế giới, nhưng tỷ lệ thất bại (mặc dù rất ít) của ACTs sử dụng ở các quốc gia tiểu vùng sông Mê Kông đã lên tiếng cảnh báo cho liên vùng và toàn cầu Song, đặc biệt hầu hết phác đồ khuyến cáo điều trị của WHO hiện tại đều

trên nền dẫn suất artemisinine, nếu quả thật P falciparum kháng với dẫn suất

artemisinine như thế thì thật đáng sợ vì có thể kháng lan rộng ra cả các châu lục khác trong khi loại TSR khác vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm

Miền Trung-Tây Nguyên với tỷ lệ bệnh nhân và con số tử vong cũng như tình trạng kháng TSR cao nhất cả nước thì việc nghiên cứu áp dụng một số phác đồ thuốc ACTs để kịp thời xử trí kháng lan rộng là rất cần thiết, cùng với ý nghĩa đó, chúng tôi tiến hành đề tài nhằm:

Mục tiêu nghiên cứu

Đánh giá hiệu quả điều trị về mặt lâm sàng, ký sinh trùng của các phác đồ

CV-8, Artequick (dạng viên và dạng cốm) và Artekine trên bệnh nhân sốt rét P falciparum chưa biến chứng, thông qua xác định tỷ lệ ETF, LTF, LPF và ACPR;

Đánh giá tỷ lệ xuất hiện tác dụng phụ trên bệnh nhân khi dùng các phác đồ

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Thời gian: từ tháng 2005-2008, đặc biệt thời điểm các đỉnh truyền bệnh cao

- Địa điểm: - xã Phước Chiến, huyện Thuận Bắc, tỉnh Ninh Thuận và xã Đăk Roong, huyện K’Bang, tỉnh Gia Lai

Thiết kế nghiên cứu

Đánh giá thử nghiệm lâm sàng tiến cứu tự chứng về đáp ứng lâm sàng và

KSTSR trực tiếp trên bệnh nhân sốt rét do P falcipparum chưa biến chứng

Tiêu chuẩn chọn bệnh

Tuổi từ 5-60 tuổi;

Nhiễm đơn thuần loại KSTSR Plasmodium falciparum;

MĐKSTSR trong máu ≥ 500 thể vô tính /µl máu;

Nhiệt độ nách ≥ 37,5 °C hoặc nhiệt độ dưới lưỡi/ đại tràng ≥38 °C;

Có khả năng nuốt và uống thuốc; chưa dùng loại TSR nào trước đó

Hợp tác nghiên cứu trong suốt thời gian và lịch nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ

Ngoài khoảng tuổi trên (< 5 và > 60 tuổi);

Xuất hiện các dấu chứng nguy hiểm trên những trẻ em ≤ 5 tuổi hoặc những dấu hiệu cảnh báo dẫn đến SRAT theo tiêu chuẩn và định nghĩa WHO;

Nhiễm phối hợp hoặc đơn nhiễm các loài khác P.falciparum;

Suy dinh dưỡng nặng, phụ nữ có thai (test thử +), đang cho con bú, bệnh tâm thần;

Sốt do bệnh nhiễm trùng khác hoặc các bệnh mạn tính

Tiền sử mẫn cảm bất kỳ thành phần nào của thuốc nghiên cứu

* Riêng phác đồ thuốc Artequick (dạng cốm) chọn ưu tiên nhóm bệnh nhân <

Artequick viên nén: gồm 62.5mg artemisinine + 375mg piperaquine, Lot

20040401, do công ty dược phẩm Artepharm Co Ltd Guangzhou, China cung cấp;

Artequick dạng cốm: gồm 24mg artemisinine + 144mg piperaquine, Lot/bacth

20030910, do công ty DP Artepharm Co Ltd Guangzhou, China cung cấp;

Artekine: viên nén, log 20030301, do Cty TNHH DP Guangzhou Holleykin

cung cấp

Thuốc dùng đồng thời (nếu có thể)

Các biện pháp hạ sốt cơ học (dùng quạt, lau mát) làm giảm nhiệt độ thoáng qua;

Điều trị sốt khi ≥ 38°C cho phép dùng paracetamol hoặc acetaminophen; trước khi điều trị TSR sẽ tránh không để loại bệnh nhân vì lý do nôn

Phân tích số liệu

Số liệu được thu thập qua ghi nhận, tổng hợp trong bảng Exelsheet form của WHO, 2005, 2007 và EPI_ INFO 6.04, của Hoa Kỳ

Các khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu

Mọi thời điểm, tính an toàn và sự bồi hoàn phải luôn đảm bảo cho bệnh nhân;

có cam kết giữa đối tượng nghiên cứu và đề tài được chấp thuận của Hội đồng y đức

Bộ y tế

Phân loại đánh giá hiệu quả điều trị các phác đồ thuốc sốt rét

Đáp ứng lâm sàng, KST đầy đủ (ACPR_Adequate Clinical and Parasitological Response)

Không có xuất hiện KSTSR trong máu vào D 28 , bất luận nhiệt độ nách thế nào

và không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF, LCF và LPF trước đó

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Hiệu lực điều trị phác đồ CV-8 với sốt rét do P falciparum chưa biến chứng

Bảng 1: Hiệu lực phác đồ CV 8 đường uống 3 ngày liên tiếp

36 ca đều cải thiện về mặt lâm sàng và KST nhanh;

Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và KST đầy đủ (ACPR) là 100%

Hiệu lực điều trị phác đồ Artequick dạng viên (Artemisinine + piperaquine) với P falciparum

Bảng 2: Hiệu lực điều trị, cắt sốt và làm sạch KSTSR của Artequick tablets

GÍA TRỊ CHỈ SỐ

Hiệu lực điều trị phác đồ Artequick dạng cốm (Artemisinine + piperaquine) với P falciparum

Bảng 3: Hiệu lực điều trị, cắt sốt và làm sạch KSTSR của Artequick granule

GÍA TRỊ CHỈ

GÍA TRỊ CHỈ

Hiệu lực điều trị phác đồ Artekine (Dihydroartemisinine + piperaquine) với

P falciparum

Bảng 4: Hiệu lực điều trị, cắt sốt và làm sạch KSTSR của Artekine

GÍA TRỊ CHỈ SỐ

điều trị (TF)

51 ca dùng artekin cho kết quả 100% đáp ứng tốt lâm sàng và ký sinh trùng (ACPR); thời gian cắt sốt (FCT) trung bình 22,70 ± 11,20 giờ và cắt KSTSR trung bình (PCT) là 36,50 ± 17,10 giờ

Độ an toàn và một số tác dụng phụ của các thuốc sốt rét ACTs

Bảng 5: Một số triệu chứng nghi tác dụng phụ do dùng thuốc sốt rét

Đau

bụng, RL

Với phác đồ Artekin: ghi nhận bệnh nhân đau bụng nhẹ (1ca; 2%), buồn nôn (3 ca; 5,9%) và 4 ca biểu hiện nhức đầu chóng mặt

BÀN LUẬN

Hiệu quả phác đồ CV-8 liệu trình 3 ngày với sốt rét P.falciparum

CV-8, loại thuốc sốt rét phối hợp có thời gian bán hủy trung bình 6.8 giờ, liệu trình 3 ngày là thuốc cứu cánh về kháng thuốc và rút ngắn liệu trình điều trị, hiệu quả điều trị được khẳng định qua nghiên cứu trong nước và thế giới Hiệu lực điều trị CV8 với sốt rét do P falciparum chưa biến chứng tiếp tục được khẳng định qua 36 ca theo dõi invivo 28 ngày

Phác đồ CV-8 cải thiện về mặt lâm sàng lẫn KSTSR, chưa đầy 2 ngày là vừa sạch KSTSR vừa cắt sốt, thời gian sạch KSTSR trung bình 33,60 ± 12,60 và thời gian cắt sốt trung bình là 23,00 ± 11,40 giờ; tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy

đủ (ACPR) là 100% qua theo dõi 28 ngày Số liệu của chúng tôi có cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Nông Thị Tiến và cộng sự (2004) tại Phước Long, Bình Phước (ACPR: 97,6% và LPF: 2,4%; n = 42) Do vậy, thuốc CV-8 vẫn còn khả năng dùng điều trị sốt rét do P falciparum rất tốt, song vì trong thành phần có trimethoprime có khả năng gây tán huyết và hội chứng bong da dị ứng, nên dùng thận trọng

Hiệu quả phác đồ Artequick dạng viên nén và dạng cốm với sốt rét P.falciparum

Artequick dạng viên, chỉ định trong 2 ngày uống, qua nghiên cứu và theo dõi tổng cộng 52 ca sốt rét chưa biến chứng do P.falciparum, kết quả cho thấy hiệu quả điều trị rất cao, 100% đáp ứng tốt lâm sàng và ký sinh trùng (ACPR), không có trường hợp nào thất bại điều trị hoặc tái phát sớm (recrudescence); thời gian cắt sốt (FCT) trung bình 27.70 ± 9.90 giờ và cắt KSTSR trung bình (PCT) là 51,60 ±13,90

Artequick dạng cốm chỉ định dùng trên 107 trẻ em mắc sốt rét do P falciparum chưa biến chứng cho thấy hiệu lực cắt sốt và ký sinh trùng rất nhanh, thời gian cắt sốt (FCT) trung bình 28,40 ± 12,30 giờ và cắt KSTSR trung bình (PCT) là 47,30 ± 15,40 giờ, đặc biệt là tình trạng đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ cao với ACPR là 98,10% và một tỷ lệ nhỏ tái phát ký sinh trùng muộn (LPF) là 1,9%

Nhiều nghiên cứu được tiến hành với nhóm thuốc ACTs trong nước và trên thế giới, tại Việt Nam như tại vùng sốt rét lưu hành nặng của Quảng Trị, một nghiên cứu dùng Artekin (n = 98) cho bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P falciparum cho kết quả ACPR là 100% (7) hoặc tại Ninh Thuận với Arterakin (n = 98) cũng cho ACPR 100%, các số liệu này phù hợp với kết quả nghiên cứu của chúng tôi Riêng với thuốc Artequick dạng cốm trong nghiên cứu này chúng tôi có một tỷ lệ nhỏ thất bại lâm sàng muộn (LPF) là 1,9% và ACPR là 98,10%, dữ liệu này cũng tương đương với số liệu từ các tác giả Trung Quốc khi thử nghiệm Artequick đa trung tâm tại đa quốc gia trong tiểu vùng sông Mê Kông như Cambodia, Trung Quốc, Thái Lan và Indonesia,

đó là ACPR 97% và tỷ lệ tái phát sớm (recrudescence) 3% đối với điều trị P falciparum; ACPR 98% và tỷ lệ tái phát (relapse rate) 2% đối với sốt rét do P.vivax (Li Guoqiao và cs., 2001, 2003), đồng thời FCT trung bình 21,10 ± 10,80 giờ và PCT trung bình 45,5 ± 12,80 giờ (2) cũng tương đương Thuốc này có thành phần piperaquine có thời gian bán hủy dài (20-25 ngày) và làm dừng phát triển KSTSR trong vòng 2 giờ và hơn 95% KSTSR bị diệt trong vòng 24 giờ, nên đây có thể là nhóm thuốc lý tưởng vừa áp dụng chống đa kháng thuốc do P falciparum lại vừa có

hiệu quả cao trong điều trị sốt rét do P falciparum chưa biến chứng với các tác dụng phụ không đáng kể, nhất là dạng thuốc cốm phù hợp với điều trị sốt rét trẻ em

Hiệu quả phác đồ Artekin với sốt rét chưa biến chứng do P.falciparum

Artekin hay Arterakine cũng thuộc nhóm thuốc ACTs, qua nghiên cứu và theo dõi đánh giá 51 ca dùng artekin cho kết quả 100% đáp ứng tốt lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR); thời gian cắt sốt (FCT) trung bình 22,70 ± 11,20 giờ và cắt KSTSR trung bình (PCT) là 36,50 ± 17,10 giờ, không có ca nào thất bại điều trị Kết quả thử nghiệm cũng cho biết hai loại thuốc Artequick và Artekin đều cho tỷ lệ khỏi bệnh cao, không có sự khác biệt về FCT và PCT giữa hai loại thuốc này Song, về mặt thực hành điều trị thì do liệu trình điều trị Artequick ngắn (2 ngày) hơn và đơn giản dùng (0 giờ và 24 giờ) hơn liệu trình Artekin (3 ngày); điều này có ý nghĩa lớn trong việc đạt được mục đích điều trị bệnh nhân sốt rét cũng như tối đa hóa hiệu lực điều trị khi sử dụng điều trị diện rộng

Độ an toàn của các phác đồ điều trị

Các tác dụng phụ và ngoại ý của các phác đồ điều trị chiếm một tỷ lệ nhỏ (2%-9,6%), đặc biệt các dấu chứng này chỉ thoáng qua nên dường như không ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị Do đó, hiệu lực thuốc vẫn được đánh giá rất cao

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ