BARACLUDE – Phần 2 pot

Theo các tiêu chuẩn được quy định trong kế hoạch tiến hành khảo sát của các thử nghiệm lâm sàng ở Giai đoạn 3, bệnh nhân được phép ngưng chữa trị bằng BARACLUDE hay lamivudine sau 52 tuầ

BARACLUDE – Phần 2

B.Theo dõi sau khi Điều trị

Thời gian điều trị tối ưu bằng BARACLUDE chưa được biết Theo các tiêu chuẩn được quy định trong kế hoạch tiến hành khảo sát của các thử nghiệm lâm sàng ở Giai đoạn 3, bệnh nhân được phép ngưng chữa trị bằng BARACLUDE hay lamivudine sau 52 tuần tùy theo đáp ứng được quy định dựa vào sự ngăn chặn vi rút HBV (< 0,7 Meq/mL do thử nghiệm b DNA) và sự mất HbeAg (nơi những bệnh nhân có HbeAg dương tính) hay bình thường hóa ALT (<1,25XULN nơi những bệnh nhân có HbeAg âm tính) vào Tuần thứ 48 Đối với 21% bệnh nhân chưa dùng nucleoside, có HbeAg dương tính và được điều trị bằng BARACLUDE

đã đáp ứng với điều trị đến mức độ được quy định, mức đáp ứng có được duy trì trong suốt 24 tuần theo dõi sau khi điều trị ở 82% bệnh nhân Đối với 85% bệnh nhân chưa dùng nucleoside, có HbeAg âm tính và được điều trị bằng BARACLUDE đã đáp ứng với điều trị 48% bệnh nhân Trong nhóm bệnh nhân kháng lamivudine ít người đáp ứng được với điều trị đến mức quy định để được ngưng điều trị Các hướng dẫn quản lý bệnh nhân được quy định trong kế hoạch tiến hành khảo sát không được coi như là hướng dẫn cho việc thực hành lâm sàng

C.Các đối tượng đặc biệt

Khảo sát A1463038 là một khảo sát về BARACLUDE đa quốc gia, ngẫu nhiên,

mù đôi có đối chứng giả được trên 68 bệnh nhân nhiềm đồng thời HIV và HBV đã

bị nhiễm vi rút huyết HBV tái hồi trong khi chữa trị theo liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART) chứa thuốc lamivudine Những bệnh nhân này

đã tiếp tục chế độ điều trị HAART chứa lamivudine (liều lamivudine 300mg/ngày)

và đã được chỉ định dùng thêm hoặc là BARACLUDE 1mg mỗi ngày một lần (51 bệnh nhân) hoặc là thuốc giả dược (17 bệnh nhân) trong 24 tuần, tiếp sau có một giai đoạn điều trị bổ sung 24 tuần được gọi là open label phase (là giai đoạn mà bệnh nhân biết mình được điều trị như thế nào) trong đó tất cả các bệnh nhân được nhân được nhận BARACLUDE Vào lúc bắt đầu khảo sát, các bệnh nhận có mức HBV DNA trong huyết thanh trung bình theo PCR là 9,13 log10 bản sao/mL Chín mươi chín phần trăm bệnh nhân đều có HbeAg dương tính vào lúc bắt đầu, với mức ALT trung bình là 71,5 U/L Mức HIV PNA vẫn ổn định ở khoảng 2log10 bản sao/mL trong suốt 24 tuần nghiên cứu mù Các điểm mốc về virut học và sinh hóa ở Tuần thứ 24 được trình bày ở Bảng 6 Không có dữ liệu nào về những bệnh nhân bị nhiễm đồng thời HIV/HBV mà không được điều trị bằng liệu pháp lamivudine trước đó

Bảng 6: Điểm mốc về virút học và sinh học vào Tuần thứ 24, khảo sát AI463038

Tỷ lệ không phát hiện được (< 300 bản sao/mL 6% 0

Thay đổi trung bình so với trị số ban đầu (log10 bản

sao/mL)

-3,65*** +0,11

Bình thường hóa ALT (<=1X ULN) 34% 8%

* Tất cả bệnh nhân cũng được điều trị theo chế độ HAART với lamivudine

** Thử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 bản sao/mL)

*** p < 0,0001

IV.CHỐNG CHỈ ĐỊNH

BARACLUDE chống chỉ định ở các bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với entecavir hay với bất cứ thành phần nào của thuốc

V.CẢNH BÁO

Sự trầm trọng thêm của chứng viêm gan sau khi ngưng điều trị

Đã có báo cáo về trường hợp bệnh viêm gan B trở nên trầm trọng cấp tính nơi những bệnh nhân đã ngưng liệu pháp chống viêm gan B, kể cả điều trị với entecavir Chức năng gan với những bệnh nhân ngưng liệu pháp chống viêm gan B nên được quan sát chặt chẽ bằng cách theo dõi cả về lâm sàng lẫn trong phòng thí nghiệm trong vòng ít nhất là vài tháng Nếu thích hợp, có thể nên thực hiện việc bắt đầu điều trị viêm gan B

VI.THẬN TRỌNG

1.Thận trọng chung

Suy giảm Chức năng Thận

Việc điều chỉnh liều lượng BARACLUDE được khuyến cáo đối với các bệnh nhân

có độ thanh lọc creatinin <50ml/phút, kể cả các bệnh nhân được thẩm phân máu hoặc được thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD)

2.Thông tin dành cho bệnh nhân

Một phụ lục hướng dẫn bệnh nhân kèm theo bao bì (PPI) về BARACLUDE có sẵn

để hướng dẫn bệnh nhân

Bệnh nhân phải được chăm sóc sức khỏe của họ thường xuyên trong khi dùng BARACLUDE Bệnh nhân nên thảo luận với bác sĩ của mình về chăm sóc sức khỏa của họ thường xuyên trong khi dùng chung với BARACLUDE

Bệnh nhân cần được hướng dẫn nên dùng BARACLUDE khi bụng đói (ít nhật là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp)

Bệnh nhân cần được cho biết là bệnh gan có thể xấu đi trong một vài trường hợp nếu ngưng điều trị, và bệnh nhên nên thảo luận với bác sĩ của mình về bất cứ thay đổi nào trong chế độ trị liệu

Bệnh nhân cần được cho biết là rằng việc điều trị với BARACLUDE chưa chứng

tỏ là giảm được nguy cơ lây truyền HBV cho người khác qua tiếp xúc tình dục hay lây nhiễm qua đường máu

3.Tương tác thuốc

Vì entecavir được thải chủ yếu qua thận nên việc dùng chung BARACLUDE với các thuốc làm suy giảm chức năng thận hoặc các thuốc cạnh tranh với BARACLUDE để được thải ở ống thận có thể làm gia tăng nồng độ trong huyết thanh của entecavir hoặc của các thuộc được dùng chung

Việc dùng đồng thời entecavir với lamivudine, adefovir dipovoxil, hoặc tenofovir disoproxil fumarate không gây nên tương tác thuốc đáng kể Hậu quả của việc dùng chung BARCLUDE với các thuộc khác được đào thải qua thận hoặc được biết là có ảnh hưởng đến chức năng thận hiện chưa được đánh giá, do đó bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ về các tác động có hại của thuốc khi BARCLUDE được dùng chung với các loại thuốc này

4.Tính Sinh Ung Thư, Gây Đốt Biến, Giảm Khả Năng Sinh Sản

Nhiều cuộc khảo sát về tác dụng sinh ung thư do thuốc lâu dài bằng đường ống trên loài chuột nhắt và chuột cống được thực hiện với mức phơi nhiễm thuốc là khoảng gấp 42 lần (ở chuột nhắt) và khoảng gấp 35 lần (ở chuột cống) so với mức phơi nhiễm được thấy ở người thì khi dùng liều entecavir cao nhất được đề nghị là 1mg/ngày Trong các cuộc nhiên cứu thuốc entecavir trên chuột nhắt và chuột cống, có kết quả cho thấy tác hại gây ung thư

Ở chuộc nhắt, chứng u tuyến ở phổi gia tăng khi có mức phơi nhiễm thuốc gấp 3 lần (ở chuột đực) và gấp 40 lần (ở chuột cái) so với mức phơi nhiễm ở người Ung thư liên bào phổi ở cả chuột đực và chuột cái đều tăng khi có mức phơi nhiễm gấp

40 lần so với người Chứng u tuyến kết hợp với ung thư liên bào gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 3 lần ở chuột đực và gấp 40 lần ở chuột cái so với người

Sự phát triển của khối u được báo trước bằng sự tăng sinh tế bào phổi tại phổi Không có hiện tượng này khi nghiên cứu thuốc entecavir trên chuột cống, chó

hoặc khỉ Điều này xác minh cho kết luận là các khối u ở phổi của chuột có thể là một tai biến gan cũng gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 42 lần so với người Chứng u mạch máu ở chuột cái (u mạch của buồng trứng và tử cung và sạc-côm mạch ở lách) gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 40 lần so với ở người

Ở chuột cống, u tuyến tế bào gan tăng ở chuột cái khi có mức phơi nhiễm gấp 24 lần so với người, u tuyến kết hợp với ung thư liên bào gan cũng tăng ở chuột cái khi có mức phơi nhiễm gấp 24 lần so với ở người U thần kinh đệm ở não phát sinh trong chuột đực ở mức phơi nhiễm gấp 35 lần và trong chuột cái ở mức gấp

24 lần so với người U xơ ở da phát sinh ở chuột cái ở mức phơi nhiễm gấp 4 lần

so với người

Người ta chưa biết được các kết quả khảo sát về tính gây ung thư ở loài gặm nhấm

có giá trị dự báo như thế nào đối với con người

Entecavir là tác nhân làm vỡ vụn nhiễm sắc thể trong các mảnh nuôi cấy tế bào lymphocyte người Entecvir không gây đột biến trong thử nghiệm đột biến đảo ngược vi khuẩn Ames, có sử dụng trực khuẩn S.typhimurium và E.coli và có hoặc không có hoạt hóa sự chuyển hóa, cũng như không gây đột biến trong thử nghiệm, gây đốt biến gen ở tế bào của động vật có vú và thử nghiệm gây biến đổi với tế bào phôi của loài chuột hang Xy – Ri Cho chuột nhắt uống entecavir, entecavir cũng có kết quả âm tính trong khảo sát trên các nhân nhỏ và trên sự chỉnh sửa DNA Trong các khảo sát độc tính trên hệ sinh sản trong đó con vật được uống

entecavir với liều lên đến 300mg/kg trong tối đa 4 tuần, không có bằng chứng nào cho thấy khả năng sinh sản bị suy giảm ở chuột đực hay chuột cái khi mức phơi nhiễm >90 tuần so với mức phơi nhiễm ở người khi dùng liều cao nhất được đề nghị là 1mg/1 ngày Trong các khảo sát về tác dụng gây độc trên loài gặm nhấm

và chó, hiện tượng thoái hóa ống dẫn tinh được quan sát ở mức phơi nhiễm 35 lần

so với người Không xảy ra biến đổi nào của tinh hoàn ở loài khỉ cả

Còn ở thỏ, hiện tượng nhiễm độc phôi thai (tiêu hủy phôi thai), giảm cốt hóa (ở xương móng) và gia tăng tỷ lệ mọc xương sườn thứ 13 được quan sát thấy ở mức phơi nhiễm gấp 883 lần so với ở người Trong một khảo sát trong giai đoạn trong

khi và sau khi sinh, không thấy phản ứng bất lợi nào trên chuột thế hệ sau khi cho chuột cống uống entecavir đến mức phơi nhiễm >94 lần so với ở người

Chưa có các khảo sát thích đáng và được kiểm tra chặt chẽ nào trên phụ nữ mang thai Do các khảo sát về sinh sản ở loài vật không nhất thiết dự báo trước được các đáp ứng ở người Do đó BARCLUDE (entecavir) chỉ nên được dùng trong thai kỳ khi thật sự cần thiết và sau khi đã cần nhắc kỹ về những nguy cơ và lợi ích của thuốc

Đăng ký Thai Kỳ: Để theo dõi hậu quả của bào thai của các sản phụ có dùng entecavir, một Danh sách Đăng ký Thai kỳ đã được thiết lập Các cơ sở cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe được khuyến khích đăng ký cho bệnh nhân bằng cách gọi số 1 -800-256-4263

6.Chuyển dạ và Sinh đẻ

Chưa có cuộc khảo sát nào trên các sản phụ và chưa có dữ liệu nào về tác dụng của BARCLUDE đối với sự lây truyền HBV từ mẹ sang con Do đó, các biện pháp can thiệp thích hợp nên được sử dụng để phòng ngừa việc mắc phải HBV trong gia đoạn sơ sinh

7.Các bà mẹ cho con bú

Entecavir được bài tiết trong sữa của chuột cống Người ta chưa biết được là loại thuốc này có bài tiết trong sữa hay không Các bà mẹ cần được hướng dẫn không nên cho con bú sữa mẹ khi đang dùng BARCLUDE

8.Dùng cho Bệnh Nhi

Tính an toàn và hữu hiệu của entecavir trong điều trị cho bệnh nhi dưới 16 tuổi chưa được xác lập

9.Dùng cho Người già

Các khảo sát lâm sàng về BARCLUDE không có đủ những đối tượng ở tuổi 65 trở lên để có thể xác định xem có đáp ứng khác với những đối tượng trẻ hơn hay không

Entercavir được thải chủ yếu qua đường thận và nguy cơ nhiễm độc thuốc có thể lớn hơn ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận Do các bệnh nhận lớn tuổi

dễ có khả năng suy giảm chức năng thận hơn, vì thế nên thận trọng khi lựa chọn liều lượng và việc theo dõi chức năng thận có thể có ích

10.Dùng cho các Nhóm Chủng tộc/ Sắc tộc

Các cuộc khảo sát lâm sàn về BARCLUDE không có đủ những đối tượng từ các nhóm thiều số chủng tộc/sắc tộc (người da đen/người Mỹ gốc Phi, người gốc Tây Ban Nha) để có thể xác định xem họ có đáp ứng với điều trị bằng thuốc này một

cách khác biệt hay không Không có sự khác biệt đáng kể về chủng tộc đối với entecavir về mặt dược động học

VII.CÁC PHẢN ỨNG CÓ HẠI

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa vào bốn cuộc khảo sát (AI463014, AI463022, AI463026 và Ai463027) trên 1720 bệnh nhân bị nhiễm viêm gan BARCLUDE mạn tính đã được điều mù đôi bằng BARCLUDE 0,5mg/ngày (n = 679) BARCLUDE 1mg/ngày (n = 183) hay lamivudine (n=858) trong tối đa 107 tuần Thời gian trung bình của chế độ trị liệu là 54 tuần đối với các bệnh nhân điều trị bằng BARCLUDE và 53 tuần đối với bệnh nhân trị liệu bằng lamividine trong các khảo sát AI463022 và AI463027, và 69 tuần đối với các bệnh nhân điều trị bằng BARCLUDE và 52 tuần đối với các bệnh nhân điều trị bằng lamivudine trong các khả sát AI463026 và AI463014

Các bảng phân tích về độ an toàn của BARCLUDE và lamivudine có thể so sánh được trong các khảo sát này Bảng phân tích về độ an toàn của BARCLUDE 1mg (n=51) nơi những bệnh nhân bị nghiễm cùng lúc HIV/HBV có tham gia vào khảo sát AI463038 củng tương tự như các bệnh nhân nhóm placebo (n = 17) trong giai đoạn 24 tuần nghiên cứu mù và tương tự như bảng phân tích về các bệnh nhân không bị nhiễm HIV

Những tai biến phổ biến nhất nơi những bệnh nhân được điều trị với lamivudine là nhức đầu, mệt mỏi và choáng váng Một phần trăm bệnh nhân điều trị bằng

BARCLUDE trong bốn cuộc khảo sát này so với 4% bệnh nhân điều trị bằng lamivudine đã ngưng điều trị vì các tai biến hay các kết quả xét nghiệm bất thường trong phòng thí nghiệm

1.Các phản ứng Lâm sàng có hại

Các tai biến lâm sàng ở mức độ trầm trọng trung bình được chọn lọc và được xem như ít nhất là có khả năng liên quan đến điều trị trong suốt quá trình trị liệu trong bốn cuộc khảo sát lâm sàng so sáng BARCLUDE với lamivudine được trình bày trong Bảng 7

Bảng 7: Các tai biến lâm sàng ở mức độ vừa nặng (cấp 2 -4) được báo cáo trong bốn thử nghiệm lâm sáng với Entecavir

Bệnh nhân chưa dùng Nucleoside**

n = 668

Baraclude 1mg

n = 183

Lamivudine 100mg

n = 190

Đường ruột

**Các khảo sát A1463022 và A1463027

***Bao gồm các khảo sát A1463026 và các nhóm điều trị bằng Baraclude 1mg và lamivudine của khảo sát A1463014, là môt cuộc khảo sát giai đoạn 2, đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi về ba liều lượng Baraclude (0,1, 0,5 và 1mg) dùng mỗi ngày một lần so sánh với việc tiếp tục dùng 100mg lamivudine mỗi ngày 1 lần cho đến

52 tuần đối với các bệnh nhân bị nhiễm vi rút huyết nhiều trong khi điều trị bằng lamivudime

2.Các bất thường trong phòng thí nghiệm

Tần số của những bất thường chọn lọc xuất hiện trong phòng thí nghiệm đã được báo cáo trong quá trình trị liệu trong bốn cuộc thử nghiệm lâm sàng so sánh thuốc Baraclude (entercavir) với lamivudine được liệt kê trong bảng 8

Bảng 8: Những bất thường chọn lọc trong phìng thí nghiệm xuất hiện trong quá trình điều trị “báo cáo trong bốn thử nghiệm lâm sàng với Entercavir

Tiểu cầu máu < 50.000/ mm3 < 1% < 1% < 1% < 1%

*Trị số của tất cả các thông số trong khi đang điều trị đã kém dần đi từ trị số ban đầu xuống cấp 3 hay cấp 4, ngoại trừ trị số của albumin (luôn ở tầm < 2,5g/dL), gia tăng creatinin được xác định, luôn 0,5mg/dL và nồng độ men ATL > 10 x ULN và > 2 x trị số ban đầu

**Các khảo sát A1463026 và các nhóm điều trị bằng Baraclude 1 –mg và laminvudine của khảo sát A1463014, là một cuộc khảo sát giai đoạn 2, đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi về ba liều lượng Baraclude (0, 1, 0, 5 và 1mg) dùng mỗi ngày một lần so sánh với việc tiếp tục dùng 100mg lamivudine mỗi ngày một lần cho đến 52 tuần đối với các bệnh nhân bị nhiễm vi rút huyết tái hồi trong khi điều trị bằng lamivudine

***Cấp 3 = 3+, lớn (tính luôn 500, 1000 > và 1000 cho glucoza – niệu); cấp 4 = 4+, 5+, rõ rệt, nghiêm trọng (tính luôn ++++, 4+: Nhiều cho huyết – liệu)

Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng BARACLUDE trong các khảo sát này Sự tăng cao khi đang điều trị của nồng độ men ALT > 10 x ULN và 2 x trị số ban đầu thường được giải quyết bằng cách tiếp tục điều trị Phần lớn tình trạng trầm trọng thêm đều có liên kết với sự giảm nồng độ vi rút trong máu a 2