THUỐC CHỐNG TĂNG HUYẾT ÁP pptx

Thuốc gây giãn mạch trực tiếp * THUỐC PHONG BẾ KÊNH CALCI các CEB Cơ chế tác dụng: Giãn mạch máu toàn thân làm hạ HA... Một số thuốc CEB dẫn chất 1,4-dihydropyridin hạ huyết áp Tên th

THUỐC CHỐNG TĂNG HUYẾT ÁP (HA)

Các nhóm thuốc:

1 Thuốc lợi tiểu (chương riêng)

2 Thuốc phong bế  -adrenergic (huỷ giao cảm)

3 Thuốc phong bế kênh calci

4 Thuốc tác động hệ thống Renin-Angiotensin

5 Thuốc tác động lên TKTW làm hạ HA

6 Thuốc gây giãn mạch trực tiếp

* THUỐC PHONG BẾ KÊNH CALCI (các CEB)

Cơ chế tác dụng: Giãn mạch máu toàn thân làm hạ HA

Bảng 34-TM/dh

Cấu trúc chung:

Dẫn chất 1,4-dihydropyridin

6 5 4 3 2 1

HN

6

1

3,

Liên quan cấu trúc-tác dụng:

+ Vòng 1,4-dihydropyridin cho tối ưu tác dụng;

+ 2 nhóm ester R(3), R(5) ảnh hưởng hiệu lực và ưu thế tác dụng:

Bất đối > cân đối; Cồng kềnh > đơn giản

+ 2 nhóm thế R(2) và R(6) là các alkyl nhỏ, cho hoạt tính tối ưu

Danh mục các CEB làm hạ HA: (xem bảng 11.3 - tài liệu)

Bảng 11.1 Một số thuốc CEB dẫn chất 1,4-dihydropyridin hạ huyết áp

Tên thuốc Chỉ định Đường/Liều dùng

* R (2’, 3’) không nitro (-NO 2 )

Amlodipine Tăng HA, ĐT ngực Uống 5 mg/lần/24 h

Felodipine Tăng HA, ĐT ngực Uống 2,5-10 mg/lần/24 h

Isradipine Tăng HA U: 2,5-5 mg/lần; 2 lần/24 h

Lacidipine Tăng HA Uống 2-4 mg/lần/24 h

* R (2’, 3’) thế nitro (-NO 2 )

Barnidipine HCl Tăng HA Uống 5-10 mg/lần/24 h

Benidipine HCl Tăng HA, ĐT ngực Uống 2-4 mg/lần; 1-2 l/24 h

Nicardipine HCl Tăng HA, ĐT ngực U: 20 mg/lần; 3 lần/24 h

Truyền: 5 mg/1 h

Nifedipine Tăng HA, ĐT ngực U: 10-40 mg/lần; 2 lần/24 h

Nimodipine Co thắt mạch não Uống 60 mg/4 h

Truyền IV não 1 mg/h

Nisoldipine Tăng HA, ĐT ngực Uống 10-40 mg/lần/24 h

Nitrendipine Tăng HA Uống 20 mg/lần/24 h

Nivadipine Tăng HA Uống 16 mg/lần/24 h

Bảng 35-TM/dh

NIFEDIPIN

Biệt dược: Adalat

Công thức:

TKH: Ester dimethyl của

acid 1,4-dihydro 2,6-dimethyl-

CH3H

N

H3C

NO2COOCH3

H3COOC

-4-(2-nitrophenyl) 3,5-pyridin

dicarboxylic

Tính chất: Bột kết tinh màu vàng, bị biến màu ngoài ánh sáng

Khó tan trong nước; tan trong ethanol và dung môi hữu cơ

Định tính:

+ Tính khử: Khử AgNO3  Ag nguyên tố

+ Khử hoá Ar-NO2  Ar-NH2 (Zn/HCl); P/ư tạo phẩm màu nitơ

+ SKLM hoặc phổ IR so với chuẩn; Phổ hấp thụ UV

Định lượng:

(1) Đo ceri: Do tính khử, nifedipin cung cấp 2e-:

2Ce4+ + 2e-  2Ce 3+ N = M/2

(2) Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1M (tính base)

Tác dụng: Phong bế kênh Ca2+  giãn mạch, hạ HA

Chỉ định: Tăng HA (liên quan rối loạn chuyển hóa calci):

Liều dùng: NL, uống 10 mg/lần  2-3 lần/24 h Điều chỉnh liều phù hợp

Tác dụng phụ: (chung cho các CEB giãn mạch, hạ HA)

Giãn mạch quá mức  đau đầu, đỏ mặt, mệt mỏi…

Cl

Cl

Me Me

OEt CO OOC

Me

4 5

Định tính:

- Hấp thụ UV: MAX 238 và 361 nm (Me-OH)

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn

Định lượng: Đo ceri (xem nifedipine)

Tác dụng: Thuốc CEB giãn mạch máu, hạ huyết áp

Chỉ định: Tăng huyết áp, đau thắt ngực

Người lớn, uống 5-10 mg/lần/24 h Người gìa giảm nửa liều

Tác dụng KMM: Tương tự nifedipine

Chống chỉ định: Dị ứng với felodipine

Bảo quản: Tránh ánh sáng

AMLODIPIN (Sách HD I)

Biệt dược: Amlor

Chỉ định: Tăng huyết áp, đau thắt ngực

Liều dùng: Người lớn, uống 5 mg/lần/24 h

* THUỐC HẠ HUYẾT ÁP TÁC ĐỘNG

Angiotensin I: Chưa tác động lên hệ tim-mạch đáng kể;

Angiotensin II: Tăng tích Na+, H2O nội bào

Tăng tiết nor-adrenalin  tăng HA

Bảng 37-TM/dh

Cường hoạt hệ thống: Mất điều hoà làm tăng huyết áp

Bảng 11.2 Danh mục thuốc ACEI hạ huyết áp

Tên thuốc t 1/2 (h) Liều dùng người lớn

Captopril 2 U: 12,5 mg/lần  3 lần/24 h

Cilazapril 9 h Uống 1 mg/lần/24 h

Benazepril 10-11 h Uống 10 mg/lần/24 h

+ Ức chế ngăn cản chuyển hoá An I  An II và III

+ Tăng bài xuất nước, làm giảm thể tích tế bào  Hạ HA

Đặc điểm: Hiệu quả làm giảm HA từ từ và chắc chắn

Bệnh nhân chịu thuốc tốt hơn các thuốc hạ HA khác

* Cấu trúc cơ bản của ACEI:

Captopril: Peptid từ 2 acid amin L-Alanin + L-Prolin

Tác dụng: ức chế enzym carboxypeptidase ( CE)

Hoạt lực phong bế CE thấp (dùng liều cao)

* Những cải tiến từ captopril:

1 Kéo dài mạch thẳng, thay –SH bằng -Ph  enalaprilat:

2 Thay nhóm methylthiol (-CH 2 SH) bằng phosphamat  Fosinopril:

Captopril COOH

HS

O N

Captopril COOH

HS

O N

N

CH2P O

(CH2)4Ph

CH OCOEt (CH 3 ) 2 CH

Fosinopril

Bảng 38-TM/dh

* Những cải tiến từ enalaprilat:

3 Thay –Me bằng lysine  Lisinopril:

H H

Ph

O

Me

H COOH

N NCOOEt

COOEt

N

R

COOH O

Ph

OCO

Et

N N

H Quinapril

Me

Lisinopril

NH2(CH2)4

N

COOH O

N

Ph

COOH

H

Trandolapril: Đồng phân trans của indolapril

(b ) Kiểu B: Nhóm –Me được kéo dài và đóng vòng:

Nhận xét:

Các chất cải tiến là ACEI thực thụ; uống liều thấp và 1 lần/24 h

Tất cả ở dạng ester, là tiền thuốc; chuyển hóa ở gan cho hoạt chất,

Ví dụ: Enalapril  Enalaprilat (hoạt tính)

Perindopril  Perindoprilat (hoạt tính)

NH C

H CO N

H CH3 COOC2H5

COO

H COO HC

HC

.

H

N H

Ph

O COOH

COOEt

N N

Cilazapril

COOH O

Ph

OCO Et

N H N S

Độ tan: Tan ít trong nước; tan hơn trong methanol, ethanol

Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn

Bảng 39-TM/dh Enalapril-tiếp

Định lượng: Phương pháp HPLC

Tác dụng: Thuốc ACEI, chống tăng HA

Trong cơ thể giải phóng Enalaprilat hoạt tính (thuỷ phân ester)

Hấp thu tốt khi uống, t1/2 enalaprilat 35 h

Chỉ định: Tăng HA (chủ yếu) NL uống 5 mg/lần/24 h

Suy tim (lựa chọn 2): uống 1/2 liều trị tăng HA

Chú ý: Theo dõi HA và điều chỉnh liều phù hợp

Tác dụng phụ: (Chung của thuốc ức chế men chuyển)

+ HA quá mức khi không theo dõi điều chỉnh liều

+ Buồn nôn, rối loạn tiêu hoá, khô miệng ho khan

Thận trọng: Thuốc ACEI có thể ảnh hưởng thai nhi

Bảo quản: Tránh ánh sáng

* Tự đọc: Perindopril erbumin; captopril

* Thuốc đối kháng thụ thể Angiotensin II - các “sartan”

Cấu trúc:

1 Khung biphenyl:

R2 là tetrazol (acid)

hoặc nhóm acid khác

Bảng 11.2 Các “sartan” cấu trúc biphenyl:

Tên thuốc R 1 R 2 Liều dùng NL

N

N K

N

N

CH 2 OH Cl

H 9 C 4

Eprosartan mesilat: NL, uống 300 mg/lần/24 h

Tác dụng: Phong bế thụ thể AT1, hạn chế angiotensin II, hạ HA

Phát huy tác dụng sau  2 h; kéo dài tác dụng  24 h

Hoạt lực: Thuốc cấu trúc biphenyl >> cấu trúc phenyl

N

N NMe

N

H9C4 COOH CH

3 SO3H

Eprosartan mesilate

Chỉ định: Tăng huyết áp Thích hợp với các tình trạng:

- Bệnh nhân dùng ACEI bị ho;

- Bệnh nhân nguy cơ đột quị do phì đại thất trái;

- Đái tháo đường đồng thời tăng HA

Tác dụng KMM: Khi dùng kéo dài

Hạ huyết áp qúa mức; tăng mức kali/máu;

Độc với thai nhi; tăng men gan; tăng bạch cầu

Chống chỉ định: Mang thai, bệnh gan nặng

imidazol-5-methanol kali

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Dễ tan trong nước; tan trong ethanol

Tác dụng: Phong bế chọn lọc thụ thể AT1 angiotensin II, hạ huyết áp

Chuyển hóa  E-3174 có hoạt tính cao hơn chất mẹ

Chỉ định: Tăng huyết áp khi dùng ACEI không hiệu quả

Liều dùng: Người lớn, uống 25-50 mg/lần/24 h

Người gìa, suy thận uống1/2 liều trên

Bảng 41-TM/dh Losartan kali-tiếp

Theo dõi huyết áp thường xuyên và điều chỉnh liều phù hợp

Tác dụng KMM: Như nói ở phần chung

Hoa mắt, chóng mặt, sai lệch vị giác, đau nửa đầu

Chống chỉ định: Phối hợp với các thuốc lợi tiểu giữ kali;

Phụ nữ mang thai và thời kỳ cho con bú

Bảo quản: Tránh ánh sáng, tránh ẩm

* THUỐC HẠ HUYẾT ÁP TÁC ĐỘNG TRUNG ƯƠNG

- Dẫn chất kiểu cathecholamin: Methyldopa

- Dẫn chất imidazol: Clonidin và các chất tương tự

+ Cơ chế tác dụng chung:

Tác động trực tiếp hoặc gián tiếp lên trung tâm vận mạch,

giảm hoạt tính giao cảm thành mạch, giãn mạch hạ HA

METHYL DOPA

Tên khác: Alpha-methyldopa

Công thức:

(Dopa đã methyl hóa ở vị trí  )

Tên khoa học: 3-Hydroxy--methyl L-tyrosin (sesquihydrat)

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng, dễ biến màu trong không khí, ánh sáng

Dễ tan trong nước và acid vô cơ; không tan / dung môi HC

Hóa tính: Dễ bị oxy hóa; lưỡng tính (acid amin, hợp chất polyphenol)

COOH

HO

CH3

NH2HO

Định tính:

- Tạo màu tím-đỏ với Fe(II) tartrat (pH 8,5); MAX 520 nm

- Sắc ký lớp mỏng, so với methyldopa chuẩn

Định lượng: HPLC hoặc đo quang (phản ứng tạo màu với Fe2+ )

Tác dụng:

Loại CO2  -methylnoradrenalin trong não, kích thích thụ thể 2

-adrenergic, giảm hiệu ứng giao cảm, hạ huyết áp

Ức chế enzym (dopa-decarboxylase) chuyển dopa  adrenalin

Chỉ định: Tăng huyết áp NL, uống 250 mg/lần  2-3 lần/24 h

Theo dõi HA, điều chỉnh liều phù hợp

Tác dụng KMM:

Bảng 42-TM/dh Methyldopa-tiếp

Gây buồn ngủ, trầm cảm, mệt mỏi, đau đầu nhẹ, phù

Rối loạn tiêu hóa, khô miệng, mất giọng, suy gan;

Tỷ lệ đáp ứng thuốc không cao

Thận trọng: Người trầm cảm, suy gan, thận; rối loạn và thiếu máu

Bảo quản: Tránh ánh sáng

CLONIDIN HYDROCLORID

Biệt dược: Dixarit

Công thức:

Tên KH: 2-[(2,6-Diclorophenyl)amino]-2-imidazolin hydroclorid

Điều chế: xem tài liệu

Tính chất:

- Bột kết tinh màu trắng; bền trong không khí, ánh sáng

- Tan trong nước, ethanol; khó tan trong cloroform

N HClCl

Cl

Định lượng:

Acid-base/ethanol; dung dịch chuẩn NaOH 0,1 M; đo điện thế

B HCl + NaOH  NaCl + B + H2O

Tác dụng: Tương tự methyldopa trên giao cảm;

Dùng liên tục làm giảm sức cản mạch ngoài

Chỉ định:

- Tăng huyết áp: NL, uống 0,05-0,1 mg/lần  3 lần/24 h

Cấp: Tiêm IV chậm 0,15-0,3 mg/10-15 phút

- Phòng đau nửa đầu: NL, uống 0,05 mg/lần  2 lần/24 h

Tác dụng KMM: Gây trạng thái lơ mơ, buồn ngủ

Ngừng thuốc đột ngột sẽ tăng HA phản hồi, có thể nặng;

Chống chỉ định: Người vận hành máy, lái xe; mang thai

Thận trọng: Bệnh mạch não, suy tim, suy mạch vành, suy thận;

Giảm liều dần khi muốn chuyển thuốc khác (bỏ clonidin)

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Bảng 43-TM/dh

* Tự đọc:

- Các dẫn chất clonidin: Guanoxabenz, Guanfacin, Tolonidin

- Thuốc giãn mạch trực tiếp: Hydralazin, Natri nitroprusiat

- Reserpin; Vincamin và Vinpocetin (cavinton)

IV THUỐC HẠ MỨC LIPID / MÁU

* Mối liên quan bệnh tim-mạch và lipid

- Xơ vữa động mạch Mức lipid/máu cao:

- Tắc nghẽn động mạch vành - Cholesterol, triglycerid

- Nhồi máu cơ tim (acid béo no) và acid mật

- Các rối loạn mạch khác - Lipoprotein vận chuyển

Lipoprotein vận chuyển:

Cấu trúc:

- Vỏ ngoài phospholipid thân nước;

- Lớp giữa: polypeptid đặc biệt (apoprotein);

- Trong cùng: triglyerid, cholesterol dạng ester với tỷ lệ khác nhau

Phân loại: Theo tỷ trọng + vai trò sinh học, chia lipoprotein ra các loại:

- Chylomicron: Vận chuyển triglycerid từ thức ăn  mô

- Tỷ trọng rất thấp (VLDL): Vận chuyển triglycerid nội sinh,

 mô, sinh năng lượng

- Tỷ trọng thấp (LDL): Vận chuyển cholesterol và triglycerid  mô

- Tỷ trọng cao (HDL): Thu gom cholesterol từ mô, chuyển về gan,

phân giải và loại cholesterol theo đường mật-ruột

Như vậy: Chylomicron, VLDL, LDL làm tăng mức lipid/máu;

HDL tác dụng hạ mức lipid/máu

Cholesterol:

Vai trò sinh lý: Nguyên liệu sinh tổng hợp hormon steroid

Nguồn cung cấp cholesterol:

HO

+ Hấp thu trực tiếp từ thức ăn;

+ Sinh tổng hợp từ acid mật, acid béo nhờ hệ các enzym;

Nguyên nhân gây tăng mức lipid/máu:

Tuổi tác: Rối loạn hoạt động lipoprotein vận chuyển

Bảng 44-TM/dh

Ghi chú:

VLDL = very low-density lipoproteins (pre--lipoproteins)

LDL = low density lipoproteins (-lipoproteins)

HDL = High-density lipoproteins (-lipoproteins)

Bảng 11.6 Phân loại mức độ tăng lipid/máu (WHO)

Lipid / huyết tương

Độ tăng

lipid/ máu

Loại lipoprotein tăng

Cholesterol Triglycerid

- Giảm nguyên liệu sinh t/h cholesterol (acid béo, acid mật)

- Phong bế enzym sinh tổng hợp cholesterol

- Làm giảm mức VLDL, LDL/máu; Hoạt hoá HDL

Các loại thuốc:

- Vitamin PP (niacin)

- Một số anionit (nhựa trao đổi ion): Cholestyramin, colestipol

- Dẫn chất acid aryloxy-isobutyric: (Xem bảng dưới đây)

- Các "statin": Thuốc ức chế enzym khử HMG-CoA

- Acid béo chưa no: Các Omega-3 triglycerid/dầu gan cá biển

* DẪN CHẤT ACID ARYLOXY ISOBUTYRIC

Cấu trúc chung:

Tác dụng:

- ức chế sinh t/h VLDL và LDL ở gan; giảm VLDL-cholesterol/máu

- Hoạt hóa HDL, tăng tỷ lệ HDL/cholesterol

Chỉ định: Mức lipid/máu cao (phòng nguy cơ bệnh tim)

Phối hợp trong điều trị bệnh tim-mạch

Tên KH: Isopropyl 2-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropionat

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; Khó tan trong nước;

tan trong alcol và các dung môi hữu cơ

Định tính: Đo nhiệt độ nóng chảy; Phổ IR so với fenofibrat chuẩn.

OO

C

CH3

CH(CH3)2

- Thuỷ phân nhóm ester bằng dung dịch NaOH 0,2M, đun sôi

R-COOR' + NaOH  R-COONa + R'-OH

- Chuẩn độ NaOH dư bằng HCl 0,02M, chỉ thị phenolphtalein

Tác dụng: Tác dụng và chỉ định như nói ở bảng trên

Chỉ định: Mức lipid/máu cao; thích hợp cho độ II-V

NL, uống cùng thức ăn 300 mg/24 h; chia 1-3 lần

Trẻ em, uống 5 mg/kg/24 h

Điều chỉnh liều theo hiệu qủa dùng thuốc

Dạng bào chế: Viên nang 150 và 300 mg

ở giai đoạn sớm (xảy ra vào ban đêm)

- Liều điều trị vẫn đảm bảo lượng cholesterol cần cho cơ thể

Cơ chế t/d: Cạnh tranh với enzym khử HMG-CoA trên receptor

Hoạt tính:

- Loại có vòng -lacton cần thủy phân mở vòng mới có tác dụng

-lacton mở có cấu trúc  sản phẩm khử mevalovat của enzym:

O

COO HO

OH

COO HO

H3C

OH

O COO HO

H 3 C

+ H2O

Sự cạnh tranh thuận nghịch giữa thuốc và enzym trên thụ thể

làm ngưng trệ sinh tổng hợp cholesterol

Cấu trúc:

R -COOH

(7 C)

1) Dẫn chất acid butyric (mạch 7 carbon có đóng vòng -lacton):

Lovastatin; Simvastatin; Mevastatin

Vào cơ thể thủy phân mở vòng lacton và thể hiện hoạt tính

2) D/c acid heptanoic (mạch 7 C không đóng vòng lacton):

Pravastatin; Cerivastatin; Atorvastatin; Fluvastatin

Phát huy tác dụng ngay

Chỉ định: Mức lipid/máu cao

Đặc điểm: Thời hạn tác dụng của thuốc ngắn Sinh tổng hợp cholesterol xảy ra vào

đêm  phải uống thuốc buổi tối

Mạch đóng vòng

Uống cách xa nhựa anionit (cholestipol ) 4 h

Bảng 47-TM/dh

Bảng 11 8 Một số "Statin" hạ mức lipid/máu

Tên thuốc t 1/2 / đường dùng Liều dùng 24 h

Atorvastatin calci 14 h / Uống buổi tối 10-40 mg

Cerivastatin natri Đã ngừng sử dụng (2001) do độc tính với cơ

Fluvastatin natri Uống buổi tối 20-40 mg

Lovastatin 1-2 h / Uống sau ăn tối 10-20 mg

Mevastatin Đã ngừng sử dụng do độc tính trên động vật thử

Pravastatin natri 1,5-2 h / Uống buổi tối 10-40 mg

Simvastatin 1,9 h / Uống buổi tối 5-10 mg

ONa O

3

O

CH3

F H

ONa O

CH

6

Tác dụng: Phong bế emzym khử HMG-CoA, hạ mức lipid/máu

(giảm sinh t/h cholesterol ở gan, tăng HDL-cholesterol)

Uống dễ hấp thu; chuyển hóa ở gan cho sản phẩm hoạt tính;

Chỉ định: Tăng lipid/máu Thích hợp với độ IIa và IIb

Liều dùng: Tính theo fluvastatin

21,06 mg fluvastatin natri  20 mg fluvastatin

NL, uống buổi tối 20-40 mg/lần/24 h

Sau 4 tuần có thể tăng lên 40 mg/lần  2 lần/24 h

Dạng bào chế: Viên nang 20 và 40 mg

Tác dụng KMM: Do phải dùng thuốc lâu dài:

Đau đầu, mờ mắt, mất ngủ, mỏi cơ, đau khớp;

Suy chức năng gan, thận; đái tháo đường do suy tụy

Chống chỉ định và thận trọng:

Suy gan, tụy; đái tháo đường; phụ nữ mang thai

Bảo quản: Tránh ẩm và ánh sáng

Đọc thêm:

CÁC OMEGA-3 TRIGLYCERID

Biệt dược: Lipomega; Omegaven

Nguồn gốc: Acid béo chưa no có trong dầu, mỡ một số loài cá biển

Chế phẩm dược dụng:

Acid eicosapentaenoic và docosahexaenoic; ester ethyl acid omega-3, và dầu gan cá giàu acid omega-3 tinh chế

Ester ethyl của các acid omega-3

Thành phần: Hỗn hợp các ester của các acid omega-3 từ mỡ cá biển

Bảng 49-TM/dh 3-omega-tiếp

Hàm lượng tổng ester ethyl của acid omega-3 là 55-60%, trong đó:

- Ester của acid eicosapentaenoic không thấp hơn 40%;

- Hỗn hợp ester của các acid eicosapentaenoic và docosahexaenoic: 50%

Tính chất: Chất lỏng dầu màu vàng sáng, mùi tanh dầu cá nhẹ

Không hòa lẫn nước; hòa lẫn với dầu béo và nhiều dung môi hữu cơ