THIÊÚ MÁU TAN MÁU potx

Thiếu máu tan máu do nguyên nhân tại hồng cằu: Hầu hết là các bệnh tan máu di truyền - Bệnh ở màng hồng cầu: + Bệnh hồng cầu nhỏ hình cầu di truyền.. Bệnh sinh: - Do những rối loạn trên

THIÊÚ MÁU TAN MÁU.

1 Định nghĩa: Thiếu máu tan máu là loại thiếumáu do hòng càu vỡ nhanh và quá

nhiều hơn mức vỡ hồng cầu sinh lí Đặc điểm chung là đời sóng hồng cầu bị rút ngắn lại

2 PHÂN LOẠI NGUYÊN NHÂN TAN MÁU:

2.1 Thiếu máu tan máu do nguyên nhân tại hồng cằu:

Hầu hết là các bệnh tan máu di truyền

- Bệnh ở màng hồng cầu:

+ Bệnh hồng cầu nhỏ hình cầu di truyền

+ Bệnh hồng cầu hình bầu dục di truyền

+ Bệnh hồng cầu hình răng cưa (Stomatocytosis) di truyền

- Bệnh về hêmoglobin

+ Bệnh thalassemia: alpha-thalassemia, beta-thalassemia

+ Hemoglobin bất thường (HbE, HbS, HbC, HbD,…)

+ Hemoglobin không bền vững

- Bệnh về enzym

+ Bất thường đường pento-phosat: Thiếu G6PD, gluthathion synthetase + Thiếu enzym glycotic: Pyruvat kinase, gluco phosphat-isomerase

2.2 Thiếu máu tan máu do nguyên nhân ngoài hồng cầu:

Đa số nguyên nhân tan máu ngoài cầu là bệnh máu mắc phải

- Nguyên nhân miễn dịch

+ Đồng kháng thể, gây tan máu sơ sinh do bất đồng máu mẹ con hệ ABO, Rh

+ Thiếu máu tan máu tự miễn

+ Tan máu miễn dịch liên quan tới thuốc

- Nhiễm kí sinh khuẩn

- Độc tố (vi khuẩn, nọc rắn, bỏng)

- Cường lách

- Hội chứng tan máu urê máu cao

3 TRIỆU CHỨNG CHUNG CỦA THIẾU MÁU TAN MÁU

3.1 Triệu chứng lâm sàng

3.1.1 Thiếu máu tan máu cấp:

- Thiếu máu xảy ra nhanh;

- Vàng da rõ;

- Nước tiểu màu sẫm, đỏ nâu đen do đái hemoglobin Có thể đái ít hoặc vô niệu;

- Lách không to hoặc to ít;

- Bệnh nhi thường sốt, đau đầu, đau bụng, nôn, đau lưng

3.1.2 Thiếu máu tan máu mạn tính

- Thiếu máu từ từ từng đợt tăng dần;

- Vàng da nhẹ hoặc không rõ;

- Lách to nhiều;

- Nước tiểu màu sẫm;

- Biến dạng xương sọ nếu tan máu nhiều năm;

- Chậm phát triển thể chất;

- Nhiễm sắt

3.2 Triệu chứng sinh học:

- Những xét nghiệm chứng tỏ HC vỡ nhanh, có tăng chuyển hoá hemoglobin: + Hồng cầu, hemoglobin giảm;

+ Bilirubin tự do máu tăng > 0,6 mg/dl;

+ Nước tiểu có urobilinogen nhiều Có thể có Hb và hemosiderin niệu Sắt huyết thanh bình thường hoặc tăng trong tan máu mạn tính;

+ Đời sống HC rút ngắn lại

- Những xét nghiệm có biểu hiện tăng phản ứng tạo hồng cầu:

+ Máu ngoại biên: Hồng cầu lưới tăng, có hồng cầu non ra máu ngoại vi + Tuỷ: Tỷ lệ dòng hồng cầu trong tuỷ tăng, hồng cầu lưới tăng

4 BỆNH HỒNG CẦU HÌNH CẦU DI TRUYỀN (HEREITARY SPHEROCYTOSIS-HS).

4.1 Định nghĩa: bệnh hồng cầu hình cầu di truyền là một rối loạn tan máu di

truyền với mức độ nặng thay đổi và đặc trưng bởi hồng cầu hình cầu, có sức bền thẩm thấu giảm

4.2 Dịch tễ học và nguyên nhân:

- Bệnh có thể gặp ở mọi chủng tộc nhưng những người gốc Bắc âu có tỷ lệ lưu hành cao (1/5000)

- 75% bệnh nhân được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, 25% còn lại di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường

- Nguyên nhân: là do những đột biến ảnh hưởng đến sự tổng hợp, bền vững hay chức năng của những protein làm vững bền màng một cách bình thường

+ Những thành phần khung tế bào như là ankyrin (băng 2,1), spectrin, hoặc pallidin (băng 4,2) chúng lót dưới màng lipid

+ Băng 3, protein xuyên màng

4.3 Bệnh sinh:

- Do những rối loạn trên đãlàm cho hồng cầu mất đi hình dáng đĩa dẹt bình thường thay vào đó là hồng cầu nhỏ hình cầu, đường kính hẹp, hồng cầu ưu sắc, mất màng làm cho tỷ lệ bề mặt/thể tích bị giảm Những thay đổi này làm cho hồng cầu mất đi tính mềm dẻo bình thường bị bắt lại ở lách và bị thực bào

4.4 Biểu hiện lâm sàng

- Biểu hiện lâm sàng của bệnh hồng hình cầu di truyền là kết quả của mối liên hệ giữa hồng cầu bị thiếu hụt với sự phá huỷ hồng cầu của lách

- Bệnh có thể biểu hiện bất cứ tuổi nào có thể ngay cả ở sơ sinh phải chiếu đèn và thay máu

- Mức độ nặng thay đổi tuỳ theo thể bệnh:

• Thể nhẹ: Chiếm 20% các trường hợp Bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu nhẹ hay không có thiếu máu Thể này chỉ có biểu hiện tan máu trên cận lâm sàng Có thể có biến chứng do:

+ Nhiễm Parvovirus gây suy tuỷ thoáng qua

+ Thiếu Folate gây tăng sinh hồng cầu trong tuỷ không hiệu quả + Lách to do nhiễm virus hay bệnh khác gây ra đợt tan máu nhiều hơn bình thường

khoảng một nửa số bệnh nhân ở tuổi cuối trẻ nhỏ Vàng da thay đổi tuỳ theo các đợt tan máu và tắc mật do sỏi mật nhỏ

máu nặng, lách to, chậm phát triển hể chất, biến dạng xương và nhiễm sắt

4.5 Biểu hiện xét nghiệm:

- Thiếu máu, tỷ lệ hồng cầu lưới tăng và tăng sinh dòng hồng cầu trong tuỷ xương các mức độ khác nhau tuỳ theo thể bệnh

- Hồng cầu hình cầu và nhiều hồng cầu nhỏ hình cầu

- MCHC tăng cao

- Sức bền thẩm thấu hồng cầu giảm

- Nồng độ ankyrin, spectrin, băng 3 hoặc băng 4,2 bị giảm

4.6 Chẩn đoán:

Lâm sàng:

- Thếu máu,

- Lách to;

- Có những đợt vàng da do tan máu hay tắc mật;

- Có những cơn suy tuỷ, thiếu máu hồng cầu to và những đợt tan máu quá mức

- Cắt lách bệnh nhân lui bệnh

Xết nghiệm:

- Thiếu máu các mức độ khác nhau tuỳ theo thể

- Nhiều hồng cầu hình cầu

- MCHC tăng

- Sức bền thẩm thấu hồng cầu giảm

- Test Coombs (-)

- Nồng độ ankyrin, spectrin, băng 3 hoặc băng 4,2 giảm

4.7 Điều trị

1- Cắt lách:

- Chỉ định của Lux (1995):

+ Tất cả bệnh nhân thể nặng

+ Những bệnh nhân thể trung bình có nồng độ Hb 8-11g/dl, tỷ lệ hồng cầu lưới > 8%

+ Những bệnh nhân có u tạo máu ngoài tuỷ

+ Sự thiếu máu ảnh hưởng đến sự phân phối oxy đến các cơ quan sống còn của cơ thể

- Hiệu quả của cắt lách:

+ Giải quyết được tình trạng thiếu máu và vàng da ở thể trung bình

+ Đối với thể nặng: cắt lách có hiệu quả nhưng chỉ hiệu chỉnh được tan máu một phần

2-Acid folic 1mg/ ngày uống

5 THIẾU GLUCUSE 6-PHOSPATE DEHYDROGENASE (G6PD)

5.1 Dịch tễ học và nguyên nhân

- Thiéu G6PD là một trong những bệnh rối loạn chuyển hoá và di truyền hay gặp nhất Chiếm khoảng 3% dân số thế giới

- Tỷ lệ lưu hành thiếu G6PD phhan bố theo khu vực:

Angola

Camerun

Gana

Kenya

Nigeria

20 1,7-7 20 24 2-25 10-27

Da den

Venezuela

17-27 2-12

ấn độ

Indonesia

Lào

Thái Lan

Myama

Taiwan và nam Trung Quốc

4,57 3,7 7,2 11,5 4,4 2-16

Các dân tộc

Mường

Thổ

Thái

Kinh

Hmong

Địa phương

Kim Bôi

Mai Châu

0-14

24-31 22,6 19,3 0,5-1,75 0.3 34,1 20,4

Như Xuân

Mường La

Mèo Vạc

Nga Sơn

19,7 17,8 5,3 0,5

- Thiếu G6PD là bệnh di truyền lặn liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X

- Gen mã hoá cho G6PD nằm trên cánh dài vùng 2, băng 8 của NST X (Xq28)

5.2 Bệnh sinh

- Các đột biến gen tạo ra các enzyme bất thường Các enzyme này khong bền vững vì thế những hồng cầu già bị thiếu còn các hồng cầu non thiếu ít hơn

- Hậu quả của thiếu hụt là hồng cầu không có khả năng sản xuất đủ lương NADPH cần thiết để duy trì nồng độ gluthation giảm để bảo vệ hồng cầu chống lại các stress oxidant

5.3 Biểu hiện lâm sàng

Có ba hội chứng lâm sàng liên quan đến thiếu G6PD: Thiếu máu tan máu cấp, Vàng da ở trẻ sơ sinh, Thiếu máu tan máu mạn tính hồng cầu không hình cầu Biểu hiện lâm sàng của cơn thiếu máu tan máu cấp:

- Đứa trẻ bị thiếu G6PD có hầu hết thời gian sống một cách bình thường gọi

là tình trạng ổn định

- Cơn tan máu cấp xảy ra sau đợt nhiễm khuẩn, sau khi tiếp xúc với một số thuốc hay ăn phải đậu fava từ vài giờ hay 1-3 ngày sau đó

- Các triệu chứng gồm:

+ Thiếu máu,

+ Vàng da,

+ Nước tiểu nâu đen,

+ Sốt,

+ Đau bụng và lưng,

+ Có thể sờ thấy lách to

+ Bệnh nhân có thể có suy thận hay shock giảm thể tích tuy hiếm gặp

- Diễn biến của cơn tan máu cấp:

Hầu hết các bệnh nhân cơn tan máu có thể tự giới hạn và các triệu chứng sẽ hết một cách tự động Tuỳ theo lượng hồng cầu bị phá huỷ, lượng Hb có thể trở về bình thường từ 3-6 tuần

5.4 Xét nghiệm:

- Máu ngoại vi:

+ Thiếu máu, tỷ lệ hồng cầu lưới tăng

+ Có thể thấy thể Heinz trong hồng cầu và hồng cầu mảnh ở máu ngoại vi

- Bilirubin tăng, tăng bilirubin gián tiếp

- Nước tiểu có thể có huyết sắc tố niệu hay hemosiderin niệu

- Hoạt độ enzyme G6PD hồng cầu giảm

5.5 Chẩn đoán:

- Thiếu máu tan máu cấp xảy ra ở một trẻ trước đó khoẻ mạnh,

- Tiền sử vừa tiếp xúc với một số thuốc là tác nhân oxidant hay ăn đậu fava

- Định lượng hoạt độ enzyme G6PD thấy thiếu hụt

- Định lượng hoạt độ G6PD của mẹ thấy thiếu hụt

5.6 Điều trị

- Truyên khối hồng cầu 10-20ml/kg khi nồng độ Hb < 9 g/dl

- Theo dõi chặt chẽ các chức năng sống của bệnh nhân

- Nếu có suy thận phải điều trị như một trường hợp suy thận cấp

- Đối với vàng da tăng bilirubin ở trẻ sơ sinh cần phải chiếu đèn hay thay máu

6 HUYẾT CẦU TỐ BẤT THƯỜNG VÀ THALASSEMIA

6.1 Nhắc lại cấu trúc Hb bình thường

Phân tử hemoglobin gồm:

- Phần protein là globin gồm 4 chuỗi polypeptide: 2 chuỗi thuộc họ α và 2 chuỗi thuộc họ β Các chuỗi α có 141 acid amin còn các chuỗi β có 146 acid amin

- Phần nhóm ngoại gồm 4 nhân hem Mỗi nhân hem gắn với một chuỗi polypeptid

- Ngoài ra, trong phân tử Hb còn có 2,3 diphosphoglycerat (DPG)

6.2 Các loại Hb bình thường và thành phần sinh lý

Sự tổng hợp các chuỗi polypeptide và thành phần các Hb sinh lý thay đổi qua các thười kỳ và lứa tuổi khác nhau

Bảng 2: Cấu trúc globin của Hb sinh lý

Hb sinh lý Cấu trúc

globin

Thòi kỳ xuất hiện

HbA1 α2β2 Bào thai 6 tuần, Hb chủ yếu ở người bình thường

Bảng3: Thành phần Hb bình thường sau đẻ

6.3 Phân loại Hb bệnh lý

Căn cứ vào cấu trúc và sinh tổng hợp chuỗi polypeptide của Hb, có thể phân loại

Hb bệnh lý di truyền thành 2 nhóm chính:

- Thalassemia: một loại chuỗi polypeptide của globin được tổng hợp ít hay không tổng hợp được

- Hb bất thường: Một acid amin của chuỗi polypeptide bị hay thế bằng một acid amin khác làm biến đổi tính chất của globin tạo ra Hb bất thường

- Ngoài 2 nhóm trên đôi khi có sự phối hợp của 2 nhóm trên gọi là bệnh Hb phối hợp

6.3.1 Thalasemia

Tuỳ theo thiếu hụt tổng hợp chuỗi alpha, beta hay thiếu hụt cả chuỗi beta và delta

mà gọi là alpha-thalassemia, beta-thalassemia, delta-beta-thalassemia

Alpha-thalassemia:

Gồm các thể:

- α -thalassemia thể ẩn hay dị hợp tử α-thalassemia 2

- α-thalassemia thể nhẹ hay dị hợp tử α-thalassemia 1

- Bệnh HbH hay cò gọi thể dị hợp tử kép α-thalassemia 1/α-thalassemia 2

- Bệnh Hb Bart′s , thể phù bào thai, hay cò gọi thể đồng hợp tử α

-thalasemia1/α-thalassemia 1

Beta-thalassemia:

- β-thalassemia thẻ ẩn

- β-thalassemia thể nhẹ hay thể dị hợp tử:

+ Dị hợp tử βo-thalassemia

+ Dị hợp tử β+-thalassemia

- β-thalassemia thể nặng hay bệnh Cooley hay β-thalassemia đồng hợp tử + Đồng hợp tử βo-thalassemia

+ Đồng hợp tử β+-thalassemia

- δβ-thalassemia dị hợp tử:

+(δβ)+-thalassemia dị hợp tử

+(δβ)o-thalassemia dị hợp tử

+(δβ)+-thalassemia đồng hợp tử

+(δβ)o-thalassemia đồng hợp tử

- Tồn tại Hb bào thai

6.3.2 Hb bất thường cấu trúc chuỗi

Có hơn 300 loại Hb bất thường cấu trúc chuỗi đã được phát hiện

Cách đắt tên bằng các chữ cái hay bằng tênđịa dư nơi tìm ra Hb mới

Những Hb bất thường ở chuỗi alpha:

HbI Murayama: α216lys→ asp β2A

HbM Boston : α258His→ tyr β2A

HbM Iwate : α257His→ tyr β2A

Hb Ottawa : α215 glu→ tyr β2A

HbQ : α274asp→ hisβ2A

Hb Antharaj : α211 Lys→ gluβ2A

Những Hb bất thường ở chuỗi beta:

HbS : α2Aβ26 glu→ val

HbC : α2Aβ26 glu→ lys

HbE : α2Aβ226 glu→ lys

HbD Pụnjab : α2Aβ2121glu→ glyNH2

HbD Ibadan : α2Aβ287 thr→ gly

Hb bất thường ở chuỗi gama:

HbF Alexander: α2Aγ212 thr→ lys

HbF Carlton : α2Aγ2121 thr→ lys

HbF Texas : α2Aγ26 glu→ lys

Hb bất thường ở chuỗi Delta:

HbA2 Adria : α2Aδ251 pro→ arg

HbA2 Babinga: α2Aδ236 gly→ arg

HbA2 Indonesia: α2Aδ2 69 gly→ arg

HbA2 Melburne: α2Aδ243 gly→ lys

6.3.3 Bệnh Hb thể phối hợp:

HbE/β thalassemia

HbS/β thalassemia

HbD/β thalassemia

HbS/HbC

HbE/α thalassemia

6.4 Dịch tễ học

- Bệnh Hb bất thường và thalassemia là một loại bệnh di truyền, liên quan chặt chẽ với nguồn gốc dân tộc, phân bố khắp toàn cầu, song có tính chất địa dư rõ rệt., số người mang gên bệnh rất lớn (bẩng 3) Hàng năm có từ 152.150-201.200 trẻ bị thể nặng (bảng 4)

Bảng 4: ước tính số người mang gen bệnh trên thế giới của WHO (1981)

(10 6 ) β-thal

(10 6 ) α-thal

(10 6 )

HbE (10 6 ) Cộng (10 6 )

Châu phi

Mỹ,Nam Mỹ, Trung Đông

Châu á

Bắc phi

Châu Âu

50 10

60,231 2,577 4,800

50 10 174 2,6 4,8

Bảng 5: Số trẻ mới đe hằng năm bị thể năng theo WHO (1981)

hợp tử

α-thal 1

Đồng hợp tử

β-thal

HbE /

β-thal HbS /β

-thal

Đồng hợp tử HbS và HbCS

Tổng cộng

Châu Phi cận

Sahara

Bắc Phi

Trung Đông

Châu á

Châu Âu

Bắc Mỹ,

Caribean

-10.000

-+ 850 1.650 16.950 2.350 100

-16.100 -+

+ 300 530 20 100 +

100.000 100 3.100 -100 2.200

100.000 1.250 5.280 43.070 2.550 2.300

- Mặc dù bệnh Hb rất nhiều nhưng chỉ có 4 loại Hb bất thường là HbS, HbC, HbE, HbD và Thalassemia là phổ biến

+ HbS chủ yếu lưu hành ở Châu Phi: Tỷ lệ lưu hành ở Đông Phi 40%, các nơi khác 10-20% Ngoài ra có thể gặp ở Thổ Nhĩ Kỳ, Saudy Arabia, Nam

ấn Độ, Israel, Sicil, Hylạp, Cyrus

+ HbC phân bố chủ yếu ở Tây Phi: Tỷ lệ lưu hành ở bắc Gana 28%

+ HbE lưu hành củ yếu ở Đong Nam á Tỷ lệ lưu hành ở Thái Lan: 4,5-77%, Lào:31,9-63,2%, Campuchia:31,9-63,2%, Burma:1-26,1%, Việt Nam: 0,95-55,9%

+ Beta thalassemia phân bố rộng rãit từ Địa Trung Hải sang Đông Bán Cầu

Tỷ lệ lưu hành cao ở Địa Trung Hải (Sardina: 38%, Italia: 20%) và Đông Nam á

+ Anpha thalassemia thấy ở Đông Nam á, rải rác ở Địa Trung Hải và Tây Phi

- Ở Việt Nam HbE và Thalassemia phất hiệnthấy ở tất cả các tỉnh thành trong cả nước nhưng tỷ lệ lưu hành cao ở khu vực miền núi và các dân tộc thiểu số (bảng 6)

Bảng 6: Phân bố beta thalassemia và HbE ở Việt Nam

Beta thalassemia Tỷ lệ lưu hành HbE

Miền Bắc

Kinh Hà Nội

Kinh đồng bằng

Dân tộc ít người

Tày

Mường

Nùng

Thái

401 512 346 199 40 266 42 18

1,49 1,17 12,4 11,0 25 20,67 7,1 16,6

1,24 0,98 2.3 1,0 7,5 12,03

16,6

Miền trung

Kinh

Kinh

Êđê

Pako

Vân Kiều

Sêđăng

Khmer

Rhadê

35 259 371 228 78 272 220 106

2,55

8,33 8,33 2,56

4.6 41,0 6,14 23,0 5,8 36,8 38,6

Miên Nam

Kinh

Kinh- Sài gòn

Stieng

Chàm

255 221 597 111 55

1,7

3,2 55,9 29,1

6.5 Beta- Thalassemia

6.5.1 Nguyên nhân:

người

hay sản xuất được ít chuỗi β-globin

- Có hơn 150 đột biến đã được tìm thấy trong β-thal, được chia làm 5 loại: + Các đột biến sao chép trên vùng khởi động tạo ra tổn thương β+-thal + Những đột biến làm thay đổi RNA sau khi sao chép tạo ra tổn thương β+ -thal

+ Những đột biến trong quá trình gia cố RNA làm cho quá trình ghép exon

bị rối loạn có thể tạo ra tổn thương β+-thal hay βo-thal

+ Những đột biến Nonsense, Framshift tạo tổn thương βo-thal

+ Những đột biến tạo ra chuỗi β-globin không bền vững

6.5.2 Bệnh sinh:

- Do tổng hợp chuỗi β-globin kém nên có ít phân tử Hb bình thường (α2β2) hậu quả là hồng cầu nhỏ và nhược sắc

- Do mất cân bằng tổng hợp chuỗi β-globin nên dư thừa chuỗi α, các chuỗi này không hoà tan và lắng đọng xuống hồng cầu non trong tuỷ ngăn cản sự trưởng thành và phá huỷ màng của các hồng cầu non làm sinh hồng cầu không hiệu quả Mặt khác do màng bị tổn thương nên đời sống hồng cầu ngắn lại

6.5.3 Lâm sàng và chẩn đoán β-thalassemia

6.5.3.1 β-thalassemia thể ẩn:

- Không có triệu chứng tan máu trên lâm sàng

- Các chỉ số Hb,MCV và MCH của hồng cầu hoàn toàn bình thường

- Sức bền thẩm thấu hồng cầu bình thường

- Thành phần Hb trên điện di bình thường

- Những người này chỉ phát hiện được nhờ phân tích DNA khi nghiên cứu phả hệ từ những bệnh nhân β-thalassemia đồng hợp tử là con của họ

6.5.3.2 β-thalassemia thể dị hợp tử:

-thalassemia dị hợp tử không có vàng da và lách to Phát triển thể chất bình thường

- Các chỉ số hồng cầu cho thấy thiếu máu nhẹ, hồng càu nhỏ và nhược sắc Hb: 9-119/dl, MCVgiảm (50-70fl), MCH giảm (20-22pg) Tỷ lệ hồng cầu lưới tăng nhẹ

- Sức bền thẩm thấu hồng cầu tăng

Thành phần Hb trên điện di thay đổi: HbA2 tăng từ 3,5-9,5%, HbF tăng nhẹ

6.5.3.3 β-thalassemia thể đồng hợp tử hay thể nặng.

- Trên lâm sàng có đầy đủ các triệu chứng của một trường hợp thiếu máu tan

từ 1-5%, HbA1 giảm nhẹ

- máu mãn tính nặng

+Thiếu máu ngày càng nặng,

+ Vàng da nhẹ hay không rõ,

+ Lách to,

+Biến dạng xương nếu tan máu lâu ngày, đặc biệt xương sọ

+ Chậm phát triển thể chất,

+ Nhiễm sắt: Bệnh thường có gan to, suy gan, tim to, suy tim

- Các chỉ số hồng cầu cho thấy thiếu máu nặng, Hb<6g/dl, hồng cầu nhỏ, nhược sắc và biến dạng nặng nề với nhiều hồng cầu to nhỏ không đều, nhiều hồng cầu hình nhẫn, hình bia, hình giọt nước, hồng cầu mảnh…

- Sức bền thẩm thầu hồng cầu tăng

- Thay đổi thành phần Hb trên điện di là đặc hiệu cho chẩn đoán β

-thalassemia thể nặng:

+ HbF tăng cao từ trên 10-99%