Một số định nghĩa
- CIBS là một tình trạng mất điều hoà bài tiết insulin của tế ào β tiểu đảo tụy, gây bài tiết insulin không thích hợp và hạ glucose máu [9]
- Hạ glucose máu ở trẻ em là sự giảm nồng độ glucose trong máu xuống dưới mức ình thường (dưới mức 3,3-3,6 mmol/l) [10]
- Hạ glucose máu ở trẻ sơ sinh khi glucose máu < 2,75mmol/l) [11].
Nguyên nhân hạ glucose máu ở trẻ sơ sinh
Nguyên nhân gây hạ glucose máu trẻ sơ sinh [11]:
- Mẹ bị đái tháo đường (13,6%)
- Cường insulin ở trẻ sơ sinh (1,9%)
Tụy nội tiết và bài tiết insulin
Đặc điểm cấu tạo của tụy nội tiết
Tụy nội tiết chứa các tiểu đảo Langerhans, kích thước khoảng 0,3 mm, được bao quanh bởi mao mạch và chứa ba loại tế bào chính: alpha, beta và delta, khác biệt về cấu tạo và khả năng bắt màu khi nhuộm.
- Tế bào beta chiếm tổng số 60% các loại tế bào Loại tế bào này nằm ở giữa các tiểu đảo và bài tiết insulin
- Tế bào alpha chiếm 25%, bài tiết glucagon
- Tế bào delta chiếm khoảng 10%, bài tiết somatostatin
- Một số ít tế ào khác được gọi là tế bào PP, bài tiết một hormon chưa rõ chức năng và được gọi là polypeptid của tụy.
Điều hòa bài tiết insulin
Kênh kali nhạy cảm ATP (kênh KATP) đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa giải phóng insulin từ tế bào β tiểu đảo tụy Kênh KATP là một phức hợp bao gồm 8 tiểu đơn vị, được chia thành hai nhóm chính: bốn tiểu đơn vị lót mặt trong, mã hóa bởi gen KCNJ11, và bốn tiểu đơn vị có ái lực cao với thụ thể sulfonylurea 1 (SUR1), mã hóa bởi gen ABCC8.
Màng tế bào β tiểu đảo tụy nhạy cảm với glucose và acid amin, duy trì trạng thái tăng phân cực nhờ kênh K ATP mở và kênh Canxi đóng Khi glucose máu tăng, glucose được vận chuyển vào tế bào β và phosphoryl hóa thành glucose-6-phosphate Glucose-6-phosphate chuyển hóa thành pyruvate, đi vào chu trình Krebs tạo ATP, làm tăng tỷ lệ ATP/ADP.
SUR1 trên màng nguyên sinh chất đóng kênh KATP, gây tích tụ kali nội bào, dẫn đến khử cực màng tế bào và mở kênh canxi Canxi tràn vào tế bào kích thích giải phóng insulin Ngược lại, glucose máu thấp mở kênh KATP, kali đi ra ngoài gây tăng phân cực màng, đóng kênh canxi và ức chế giải phóng insulin.
Hạ glucose máu do CIBS
Dịch tễ học
CIBS là một bệnh hiếm gặp với tỷ lệ mắc mới khoảng 1/50000 trẻ sinh ra sống trong quần thể nói chung, nhưng tỷ lệ này tăng lên đáng kể, đạt 1/2500 ở những quần thể có kết hôn cùng huyết thống.
1.4.2 Nguyên nhân củ cường insu in ẩ sinh những trẻ ình thường không mắc CIBS, khi nồng độ glucose máu giảm < 3,3 mmol l thì insulin không được bài tiết Ngược lại, với bệnh nhân mắc CIBS, mối quan hệ giữa nồng độ glucose máu với bài tiết insulin bị phá vỡ, như vậy insulin vẫn tiếp tục được bài tiết trong khi hạ glucose máu Sự rối loạn mối quan hệ ình thường giữa nồng độ glucose máu với bài tiết insulin xảy ra có thể do đột biến của nhiều gen khác nhau, trong đó những đột biến gen gây ra bất thường về chức năng hoặc điều hòa kênh kali phụ thuộc ATP của tế bào β tụy là hay gặp nhất [14],[15]
Các nhà nghiên cứu đã xác định đột biến ở 1 trong 11 gen là nguyên nhân gây ra CIBS, bao gồm các gen mã hóa kênh K ATP (ABCC8 và KCNJ11) và các gen mã hóa enzyme và protein vận chuyển (GLUD1).
Các gen GCK, HADH, SLC16A1, UCP2, yếu tố điều hòa HNF4A, HNF1A, gen HK1 và PGM1 liên quan đến CIBS, với khoảng 50% bệnh nhân CIBS có đột biến ở các gen này Tuy nhiên, khoảng 50% trường hợp CIBS chưa xác định được đột biến gen Hiện nay, đã có hơn 350 loại đột biến gen khác nhau được phát hiện là nguyên nhân gây ra CIBS.
Tỷ lệ CIBS (Congenital Hyperinsulinism of Infancy) do đột biến gen mã hóa kênh K ATP khác nhau giữa các quốc gia, dao động từ 25% ở Anh đến 84,2% ở Nhật Bản Đột biến hoạt hóa gen GLUD1 (glutamate dehydrogenase) là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây CIBS, thường gặp ở bệnh nhân có cường insulin và tăng amoniac máu Khoảng 1,2% đến 2% trường hợp CIBS là do đột biến hoạt hóa gen GCK (glucokinase), trong khi đột biến bất hoạt gen HNF4A hiếm khi gây ra CIBS.
1.4.3 Cơ chế bệnh sinh củ đột biến gen gây CIBS
Các nhà khoa học đã xác định được rằng đột biến gen là nguyên nhân gây ra CIBS, với các đột biến gen được tóm tắt và minh họa cụ thể trong hình 1.1, bao gồm cả các đột biến phiên gen cường insulin bẩm sinh.
KATP channels are encoded by ABCC8 and KCNJ11, while Glutamate Dehydrogenase (GDH) is encoded by GLUD1 Glucokinase (GCK) is encoded by GCK, 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase (HADH) is encoded by HADH, and Hepatocyte Nuclear Factor 4α (HNF4α) is encoded by HNF4A.
N 4 6 onocar boxylate transporter CT1 được mã hóa b i S C16 1 7 Uncoupling protein 2 (UCP2). Ức chế
Khử cực màng tế bào
Kênh canxi phụ thuộc điện thế
1.4.3.1 Đột biến gen mã hóa kênh K ATP
Gen ABCC8 gồm 39 exon, mã hóa cho protein SUR1 có 1582 acid amin Gen KCNJ11 gồm 1 exon duy nhất mã hóa cho phân tử protein Kir6.2 gồm
390 acid amin Cả hai gen ABCC8 và KCNJ11 đều nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể 11, vùng 15, ăng 1 (11p15.1) [25],[26]
Đột biến bất hoạt gen ABCC8 hoặc KCNJ11 dẫn đến kênh K ATP đóng liên tục, gây khử cực màng tế bào và bài tiết insulin.
Gen GLUD1 nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 10, vùng 23, ăng 3
(10q23.3) gồm 13 exon mã hóa cho enzym glutamate dehydrogenase (GDH) có 505 acid amin [33]
Đột biến hoạt hóa GLUD1 làm giảm ức chế GTP lên GDH, tăng hoạt động GDH bởi leucine, dẫn đến tăng oxy hóa glutamate và tỷ lệ ATP/ADP trong tế bào β tụy Tỷ lệ ATP/ADP tăng kích thích đóng kênh K ATP , gây khử cực màng tế bào, mở kênh canxi, tăng canxi nội bào và kích thích giải phóng insulin Hoạt động GDH tăng gây bài tiết insulin không thích hợp ở tụy, tạo nhiều amoniac và giảm tổng hợp ure ở gan.
Gen glucokinase (GCK) nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 7, vùng
15, ăng 1 - 3 (7p15.3- p15.1) bao gồm 12 exon Gen GCK mã hóa cho enzym glucokinase [22] Glucokinase là một enzym phân giải glycogen chủ chốt Trong tế ào β, glucokinase hạn chế tốc độ chuyển hóa glucose, chi phối bài tiết insulin được kích thích bởi glucose [27] Những đột biến hoạt hóa của
GCK làm giảm ngưỡng bài tiết insulin kích thích bởi glucose (5 mmol/l), gây ra sự bài tiết insulin không phù hợp khi hạ glucose máu, dẫn đến CIBS [22].
Đột biến hoạt hóa gen GCK gây ra CIBS, trong khi đột biến bất hoạt dị hợp tử của GCK dẫn đến đái tháo đường ở người trẻ tuổi.
(monogenic diabetes of young – MODY2) [36] Đột biến bất hoạt đồng hợp tử gen GCK gây ra đái tháo đường vĩnh viễn ở trẻ sơ sinh [37]
Gen HADH nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 4, vùng 22 - 26 (4q22-
Gen HADH, chứa 9 exon, mã hóa enzym L-3 hydroxyacyl–coenzyme A dehydrogenase (HADH) xúc tác cho bước cuối cùng của quá trình β oxy hóa acid béo trong ty thể Đột biến bất hoạt gen HADH gây ra CIBS, tuy nhiên cơ chế phân tử của các đột biến này vẫn chưa được làm rõ.
Gen SLC16A1, nằm ở vị trí 1p13.2 trên nhiễm sắc thể số 1, bao gồm 5 exon và 4 intron, mã hóa cho protein vận chuyển monocarboxylat 1 (MCT1).
Vận chuyển lactat và pyruvat gián tiếp qua MCT1, đóng vai trò quan trọng trong tế bào β Nồng độ lactat và pyruvat thấp trong điều kiện bình thường không kích thích bài tiết insulin Đột biến hoạt hóa gen có thể ảnh hưởng đến quá trình này.
Dấu hiệu lâm sàng
Hạ glucose máu là đặc điểm chính của CIBS, gây co giật và tổn thương não vĩnh viễn ở trẻ Dấu hiệu lâm sàng đa dạng, phụ thuộc vào mức độ hạ glucose máu và tuổi bệnh nhân, từ không có dấu hiệu đến hôn mê, co giật, đe dọa tính mạng, xuất hiện sớm sau sinh.
Bệnh có thể biểu hiện từ sơ sinh, nhưng nhiều trường hợp được chẩn đoán muộn hơn Mức độ nghiêm trọng của bệnh có thể khác nhau, ngay cả trong cùng một gia đình.
Meissner T và cộng sự nghiên cứu, theo dõi 114 trường hợp mắc bệnh CIBS cho thấy 65% xuất hiện ở tuổi sơ sinh, 28% ở tuổi bú mẹ và 7% ở tuổi trẻ lớn [49]
Mức độ nặng của bệnh CIBS được đánh giá dựa trên tốc độ truyền glucose cần thiết để duy trì mức glucose máu ổn định và khả năng đáp ứng với điều trị bằng thuốc Tuổi khởi phát hạ glucose máu cũng là một yếu tố quan trọng, với hạ glucose máu xuất hiện sớm sau sinh thường nghiêm trọng hơn so với các trường hợp khởi phát muộn trong năm đầu đời.
Cân nặng khi sinh là một dấu hiệu lâm sàng quan trọng của bệnh nhân CIBS, với đa số trẻ sơ sinh có cân nặng lớn hơn so với tuổi thai, thường vượt quá một ngưỡng nhất định.
4000 gram, trung bình 3700 gram và khoảng 20% - 30% các trường hợp được sinh bằng mổ đẻ Nhưng những trường hợp không có cân nặng lớn cũng không loại trừ được CIBS [13],[48],[52]
- Dấu hiệu co giật gặp 50% các bệnh nhân khi có hạ glucose máu nặng
Các dấu hiệu lâm sàng khác của hạ glucose máu rất đa dạng và không đặc hiệu, bao gồm bú kém, kích thích, li bì, hạ thân nhiệt, giảm trương lực cơ, thở nhanh, tím tái, và thậm chí ngừng thở.
Tốc độ truyền glucose tĩnh mạch trung bình cần thiết để duy trì mức glucose máu trên 3 mmol/l có thể đạt tới 15-17 mg/kg/phút hoặc cao hơn, theo các nghiên cứu [13],[48].
CIBS do đột biến ABCC8 hoặc KCNJ11 thường không đáp ứng với diazoxide, cần truyền glucose tĩnh mạch để duy trì glucose máu Ngược lại, CIBS do đột biến HNF4A, GLUD1 hoặc không phát hiện đột biến gen thường đáp ứng với diazoxide.
1.4.4.2 Giai đoạn trẻ bú mẹ và trẻ lớn trẻ bú mẹ, hạ glucose máu có thể được chẩn đoán từ lúc 1 tháng đến
20 tháng tuổi, thậm chí muộn hơn
Ở trẻ dưới 1 tuổi, hạ glucose máu có thể biểu hiện qua co giật, kích thích hoặc lơ mơ Sau 1 tuổi, các dấu hiệu điển hình bao gồm vã mồ hôi, tái nhợt, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, run rẩy, kích động và các triệu chứng thần kinh như dị cảm, lú lẫn, rối loạn hành vi, yếu cơ, co giật, hôn mê Tiền sử trẻ có cân nặng lớn hơn so với tuổi thai lúc sinh cũng là một yếu tố cần xem xét.
Hạ glucose máu sau ăn nhiều protein là một thể đặc biệt của CIBS, thường gặp trong hội chứng cường insulin tăng amoniac máu do đột biến gen.
HADH) hoặc sau hoạt động thể lực nặng do đột biến gen SLC16A1 [50]
Ở trẻ bú mẹ, tốc độ truyền glucose tĩnh mạch trung bình cần thiết để duy trì glucose máu trên 3 mmol/l thường thấp hơn so với trẻ sơ sinh, thường dao động từ 8-13 mg/kg/phút Do khả năng thích nghi tốt hơn với hạ glucose máu, việc chẩn đoán ở nhóm tuổi này thường bị trì hoãn.
Cận lâm sàng
Hạ glucose máu là dấu hiệu cận lâm sàng điển hình của CIBS, thường xảy ra sớm sau sinh, trong vòng 48 giờ, với xét nghiệm glucose máu rất thấp (< 1mmol/l) khi có dấu hiệu lâm sàng Trong trường hợp nặng, hạ glucose máu xảy ra thường xuyên, liên tục, cả khi nhịn ăn và sau bữa ăn 1-2 giờ, đáp ứng kém với điều trị nội khoa và thường phải can thiệp phẫu thuật cắt tụy.
1.4.5.2 Insulin và C - peptid thời điểm hạ glucose máu
Ở người bình thường, insulin không được bài tiết khi hạ glucose máu, dẫn đến nồng độ insulin máu < 5 µIU/ml Ngược lại, bệnh nhân CIBS có nồng độ insulin máu tăng không thích hợp (≥ 5 µIU/ml) và nồng độ C-peptide máu (≥ 0,2 nmol/l) khi hạ glucose máu Một số tác giả cho rằng nồng độ insulin máu > 2 µIU/ml ở thời điểm hạ glucose máu là tiêu chuẩn chẩn đoán CIBS, và nồng độ insulin trong giới hạn bình thường cũng được xem là không thích hợp khi glucose máu giảm.
1.4.5.3 Nồng độ acid béo và xeton máu
Insulin ức chế phân hủy lipid, duy trì nồng độ acid béo tự do và xeton máu ở mức thấp, một tiêu chuẩn quan trọng để chẩn đoán hạ glucose máu Nồng độ acid béo tự do trong máu thấp (dưới 1,5 mmol/l) và xeton máu thấp (β-hydroxybutyrate dưới 2,0 mmol/l) là những chỉ số hỗ trợ chẩn đoán.
Trong nghiên cứu của Yorifuji, trên 207 bệnh nhân CIBS, nồng độ 3 – hydroxybutylate cao nhất ở thời điểm hạ glucose máu là 0,44 mmol/l [56]
Amoniac sẽ tăng cao trong trường hợp đột biến gen GLUD1 gây ra CIBS
1.4.5.5 Các xét nghiệm máu khác
Để chẩn đoán CIBS ở trẻ bú mẹ hoặc trẻ lớn khi có dấu hiệu lâm sàng nghi ngờ, cần thực hiện các xét nghiệm thăm dò như đo nồng độ IGFBP1 (giảm khi có CIBS) và test tăng glucose máu bằng glucagon (nếu glucose máu tăng ≥ 1,7 mmol/l sau tiêm, chứng tỏ có ứ đọng glycogen ở gan và cường insulin máu).
1.4.5.6 Xét nghiệm phân tử tìm đột biến của các gen gây CIBS
Kết quả phân tích gen có ý nghĩa rất quan trọng giúp cho bác sỹ lâm sàng ra quyết định điều trị hợp lý cho bệnh nhân
Đột biến gen ABCC8 hoặc KCNJ11 ở cả hai allele gây CIBS thể tăng sinh lan tỏa, bệnh nặng và thường cần phẫu thuật cắt tụy Phát hiện một đột biến của gen ABCC8 hoặc KCNJ11 di truyền từ bố có giá trị tiên đoán 97% bệnh nhân có CIBS thể khu trú, cần chẩn đoán hình ảnh bằng 18F-DOPA để định khu tổn thương trước phẫu thuật và phẫu thuật cắt tụy khu trú.
T khi bệnh nhân có đột biến di truyền từ bố có thể đoán được 84,2% bệnh nhân có CIBS thể khu trú [61]
Tùy thuộc vào dấu hiệu lâm sàng, việc phân tích phân tử tập trung vào các gen phổ biến gây CIBS sẽ hiệu quả hơn, ví dụ, hạ glucose máu nặng ở trẻ sơ sinh nên ưu tiên xét nghiệm đột biến gen ABCC8 và KCNJ11 Nếu bệnh nhân có tăng amoniac máu, nên tìm đột biến gen GLUD1, và nếu có tăng axít 3-hydoxyglutaric trong nước tiểu, nên tìm đột biến gen HADH Tuy nhiên, khoảng 50% bệnh nhân CIBS không tìm thấy đột biến ở các gen đã biết.
1.4.5.7 Xét nghiệm chẩn đoán thể bệnh (thể lan tỏa hay khu trú)
Việc phân biệt sớm giữa thể bệnh lan tỏa và khu trú rất quan trọng để lựa chọn phương pháp phẫu thuật phù hợp, đặc biệt khi điều trị nội khoa thất bại Thể khu trú có thể được điều trị hiệu quả bằng cách cắt bỏ tổn thương và bảo tồn mô tụy lành, trong khi thể lan tỏa thường đòi hỏi cắt tụy gần như toàn bộ.
Trong bệnh nhân CIBS, khoảng 60% - 70% là dạng tổn thương lan tỏa và 30% - 40% ở dạng tổn thương khu trú [51]
Tổn thương khu trú nhỏ thường khó phát hiện bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thông thường như siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, hoặc cộng hưởng từ, gây khó khăn trong chẩn đoán chính xác.
Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET/CT) với chất phóng xạ 18F-DOPA, được sử dụng từ năm 2005, là kỹ thuật hình ảnh có độ nhạy 89% và độ đặc hiệu 98% trong việc phân biệt các thể khu trú và lan tỏa của CIBS kháng diazoxide Đây là phương pháp chẩn đoán CIBS thể khu trú hay lan tỏa trước phẫu thuật tốt nhất.BS kháng diazoxide Đây là phương pháp chẩn đoán CIBS thể khu trú hay lan tỏa trước phẫu thuật tốt nhất.
Nghiên cứu sử dụng kỹ thuật chụp cắt lớp phóng xạ 18F-DOPA để chẩn đoán CIBS, một kỹ thuật không xâm nhập giúp xác định chính xác thể lan tỏa hay khu trú của bệnh Nghiên cứu khác trên 50 bệnh nhân CIBS cho thấy 75% là thể khu trú và chẩn đoán chính xác 100% vị trí thương tổn.
Hình 1.2 : Hình ảnh chụp cắt lớp phóng xạ 18 F-DOPA
A: Bệnh nhân bị tổn thương khu trú phần đầu của tụy (biểu hiện như là một
"điểm nóng") B: Bệnh nhân với tổn thương đuôi tụy (standardized uptake values (SUVs))[66].
Chẩn đoán CIBS
Cần nghĩ đến hạ glucose máu do cường insulin trên bất cứ trẻ nào có hạ glucose máu tái phát hoặc dai dẳng [24]
Tiêu chuẩn chẩn đoán CIBS [24],[50]:
- Tốc độ truyền glucose 8 mg kg phút
- Xét nghiệm glucose máu < 3 mmol l với:
+ Phát hiện được insulin C-peptid trong máu
+ Xeton máu thấp hoặc không có
+ Axit éo máu thấp hoặc không có
- Amoniac máu tăng cao trong cường insulin tăng amoniac máu
- Tăng hydroxy utyrylcarnitine máu và 3-hydroxyglutarate nước tiểu (khi thiếu HADH)
- Trong trường hợp nghi ngờ thì các test sau giúp chẩn đoán:
+ Tăng glucose máu (>1,5 mmol l) sau khi tiêm ắp hoặc tĩnh mạch glucagon
Subcutaneous or intravenous octreotide administration can induce hyperglycemia Furthermore, diminished levels of insulin-like growth factor-binding protein 1 (IGFBP1) and the absence of branched-chain amino acids (leucine, isoleucine, and valine) in the blood are also observed.
+ Test kích thích (cung cấp leucine hoặc test gắng sức) có thể cần trong một vài trường hợp
1.4.6.2 Chẩn đoán nguyên nhân và thể tổn thương
- Phân tích phân tử tìm đột iến các gen gây ra CIBS sẽ giúp chẩn đoán và định hướng chọn lựa phương pháp điều trị thích hợp
- Chụp cắt lớp phóng xạ 18 F-DOPA giúp xác định tổn thương lan tỏa hay khu trú của tế ào β tiểu đảo tụy
Các ước tiếp cận chẩn đoán và điều trị CIBS sơ đồ 1.1:
Thiết lập chẩn đoán cường insulin bẩm sinh
- Tốc độ truyền tĩnh mạch đường để duy trì glucose máubình thường là > 8 mg/kg/phút
- Đo được nồng độ insulin huyết thanh và/hoặc C-peptid
- Không đo được ceton máu hoặc thấp
- Không đo được acid béo tự do máu hoặc thấp
- Đáp ứng glucose máudương tính với glucagon
- Acylcarnitines máu bất thường và/hoặc acide hữu cơ niệu
- Hạ glucose máu sau khi cung cấp protein hoặc leucine
Hạ glucose máu sau test gắng sức hoặc cung cấp pyruvate giúp đánh giá đáp ứng với điều trị diazoxide Nếu đáp ứng, cần đánh giá sự thích nghi được nhịn ăn và xem xét xuất viện nếu phù hợp với tuổi Trường hợp không đáp ứng, cần tiếp tục các bước chẩn đoán và điều trị khác.
Phân tích nhanh tìm đột biến gen
ABCC8 và KCNJ11 Đột biến gen ABCC8 và /hoặc
KCNJ11 từ bố hoặc không đột biến gen ABCC8 và KCNJ11.
Bệnh tổn thương lan tỏa được khẳng định bằng phân tích gen (đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép của gen ABCC8 và/hoặc KCNJ11)
Bệnh lan tỏa Bệnh khu trú
Phẫu thuật cắt bỏ vùng thương tổn khu trú (khuyến khích phẫu thuật nội soi)
- Chế độ ăn giầu calo và cho ăn thường xuyên
- Cắt gần toàn bộ tụy
Theo dõi: § Đánh giá sự tăng trưởng và phát triển § Đánh giá về thần kinh § Tư vấn về di truyền
Sau phẫu thuật cắt gần toàn bộ tụy § Kiểm soát đái đường § Giám sát chức năng tụy ngoại tiết
Nếu phân tích gen thường quy thấy đột biến gen ABCC8 và /hoặc KCNJ11 từ bố
Sơ đồ 1.1: Tiếp cận chẩn đoán và điều trị CIBS [3]
1.4.6.3 Chẩn đoán phân biệt 1.4.6.3.1 Hạ glucose máu do cường insulin thoáng qua
Tình trạng hạ glucose máu do cường insulin ở trẻ sơ sinh thường tự hồi phục sau vài ngày đến vài tuần Cơ chế chính xác của hiện tượng này vẫn chưa được làm rõ.
Trẻ có nguy cơ hạ đường huyết thường là những trẻ có yếu tố nguy cơ rõ ràng, ví dụ như mẹ bị đái tháo đường hoặc sử dụng một số loại thuốc trong giai đoạn chuyển dạ Các yếu tố khác bao gồm chậm phát triển trong tử cung và ngạt trước sinh.
1.4.6.3.2 Tình trạng rối loạn chuyển hóa liên quan đến hạ glucose máu do cường insulin
Rối loạn bẩm sinh của glycosylation là bệnh di truyền gia đình, ảnh hưởng đến nhiều hệ thống cơ quan do thiếu hụt tổng hợp carbohydrate Typ Ia, thường gặp nhất do đột biến gen phosphomannomutase 2, biểu hiện lâm sàng qua hạ glucose máu do cường insulin, hội chứng thận hư ẩm sinh và bệnh cơ tim tắc nghẽn Typ Ib, do thiếu enzym phosphomannose – isomerase, có dấu hiệu chính là bệnh mất protein qua ruột, xơ gan ẩm sinh, rối loạn đông máu và hạ glucose máu do cường insulin Cơ chế glycosylation gây mất điều hòa bài tiết insulin vẫn chưa được làm rõ.
1.4.6.3.3 Hạ glucose máu do cường insulin ngay sau ăn
Hạ glucose máu sau ăn vài giờ là triệu chứng điển hình, liên quan đến sự bài tiết insulin không thích hợp sau ăn Nguyên nhân thường gặp ở trẻ sau phẫu thuật dạ dày thực quản, đặc biệt là phẫu thuật fundoplication Nissen Cơ chế bệnh sinh liên quan đến kích thích bài tiết glucagon-like peptide 1, dẫn đến tăng tiết insulin và gây hạ glucose máu.
1.4.6.3.4 Hội chứng liên quan đến hạ glucose máu do cường insulin
Hạ glucose máu do cường insulin ở trẻ sơ sinh có thể là dấu hiệu của nhiều hội chứng rối loạn phát triển tâm thần, trong đó hội chứng Beckwith-Wiedemann là phổ biến nhất Hội chứng Beckwith-Wiedemann đặc trưng bởi sự phát triển quá mức, lưỡi to và các bất thường khác, tuy nhiên tình trạng hạ glucose máu thường thoáng qua và tự khỏi.
1.4.6.3.5 Nguyên nhân khác gây hạ glucose máu do cường insulin
U tụy nội tiết là bệnh hiếm gặp với tỷ lệ khoảng 1/1.000.000, thường gặp ở trẻ trên 1 tuổi và đặc biệt cần được xem xét ở trẻ thanh thiếu niên bị hạ glucose máu Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng tuổi khởi phát sớm nhất là 8 tuổi, với độ tuổi trung bình là 47.
Phân loại CIBS
Thể khu trú của tăng sản dạng tuyến tụy chiếm tỉ lệ đáng kể trong các trường hợp CIBS, với tổn thương tập trung ở một vùng nhỏ của tụy trong khi các vùng khác vẫn bình thường Đặc điểm nổi bật của tổn thương khu trú là sự tập trung của các tế bào nội tiết kích thước lớn, có bào tương rộng và nhân tế bào bất thường, kích thước nhân lớn hơn nhiều so với tế bào bình thường.
. Loại 1: Thể khu trú Loại 2: Thể lan tỏa
Hình 1.3: Các loại t n thương ô ệnh học của CIBS [71]
Thể lan tỏa là dạng CIBS phổ biến nhất, chiếm 60-70% các trường hợp, đặc trưng bởi sự tổn thương lan rộng đến tất cả tế bào β của tụy Các đảo tụy bị ảnh hưởng chứa tế bào β hoạt động bất thường, với kích thước nhân lớn hơn nhiều so với tế bào bình thường, và sự khác biệt này có thể thấy rõ giữa các đảo tụy khác nhau.
Thể không điển hình là một dạng tổn thương không xác định rõ, đặc trưng bởi sự lan tỏa trong mô tụy nhưng chỉ giới hạn ở một vùng lớn của tuyến tụy.
Các phương pháp điều trị cường insulin bẩm sinh
Chẩn đoán và điều trị hạ glucose máu ngay lập tức là yếu tố sống còn để ngăn ngừa tổn thương não và di chứng thần kinh Cần nhanh chóng tiêm hoặc truyền tĩnh mạch glucose để duy trì mức glucose máu > 3,3 mmol/l, đủ để bảo vệ tế bào thần kinh Mức độ nghiêm trọng của bệnh não do hạ glucose máu (CIBS) được đánh giá dựa trên tốc độ truyền glucose cần thiết để duy trì glucose máu ổn định và đáp ứng với điều trị nội khoa.
- Điều trị hạ glucose máu nặng do CIBS ao gồm:
+ Duy trì truyền dung dịch glucose ưu trương và chế độ ăn để duy trì glucose máu trong giới hạn ình thường;
+ Sử dụng các thuốc glucagon, diazoxide, octreotide, điều trị đơn lẻ hoặc phối hợp các thuốc khác tùy theo đáp ứng điều trị;
Phẫu thuật cắt tụy, bao gồm cắt gần toàn bộ hoặc cắt khu trú, được thực hiện khi điều trị nội khoa không hiệu quả, tùy thuộc vào mức độ lan tỏa của tổn thương.
1.4.8.1 Điều trị nội khoa 1.4.8.1.1 Điều trị cấp cứu - ổn định bệnh nhân
Trong giai đoạn cấp cứu hạ glucose máu nặng ở trẻ sơ sinh, cần đưa ngưỡng glucose máu về ình thường ngay bằng glucose 10% tiêm tĩnh mạch
Để duy trì glucose máu ổn định, cần truyền glucose liên tục sau liều bolus ban đầu 2 ml/kg, tránh tiêm tĩnh mạch nhanh glucose ưu trương vì có thể gây hạ glucose máu do tăng tiết insulin.
Đối với bệnh nhân hạ glucose máu nặng và khó tiếp cận mạch máu, tiêm bắp hoặc dưới da glucagon (0,03 mg/kg) giúp nâng glucose máu tạm thời Việc này tạo điều kiện thiết lập đường truyền tĩnh mạch (ngoại biên hoặc trung tâm) để truyền glucose liên tục cho bệnh nhân.
Với bệnh nhân cần phải truyền glucose ưu trương nồng độ cao thì cần đặt catheter tĩnh mạch trung tâm [35],[53],[62],[77]
Xác định tốc độ truyền glucose tối thiểu để duy trì đường huyết bình thường là yếu tố then chốt trong chẩn đoán bệnh (tốc độ > 8 mg/kg/phút là tiêu chí đặc biệt) và giúp tránh tình trạng quá tải dịch ở bệnh nhân.
Cách thức truyền glucose mô tả bảng 1.1
Bảng 1.1: Truyền glucose tĩnh mạch
Truyền tĩnh mạch ngoại biên: glucose 10%
Truyền glucose tĩnh mạch trung tâm với các tốc độ khác nhau, từ 2ml/kg/giờ (3,3 mg/kg/phút) đến 8ml/kg/giờ (13,3 mg/kg/phút), sử dụng dung dịch glucose 10%, 20%, 30% hoặc 50%.
Để điều chỉnh tình trạng hạ glucose máu, có thể bắt đầu truyền glucose với các tốc độ như 0,5 ml/kg/giờ (2,5 mg/kg/phút), 1 ml/kg/giờ (5 mg/kg/phút), 2 ml/kg/giờ (10 mg/kg/phút) hoặc 3 ml/kg/giờ (15 mg/kg/phút) Trong trường hợp hạ glucose máu dai dẳng hoặc tái phát, cần tăng tốc độ truyền glucose để duy trì mức đường huyết ổn định [48].
Khi chẩn đoán CIBS được xác định và glucose máu ổn định, điều trị bằng thuốc đặc hiệu cần được tiến hành ngay để giảm bài tiết insulin, đánh giá đáp ứng qua việc giảm nhu cầu glucose ưu trương tĩnh mạch.
Bảng 1.2: C c mốc thời gian cho chẩn đo n, điều trị CIBS [78]
Điều trị thử bằng diazoxide trong 5 ngày, bắt đầu với liều tối đa 15 mg/kg/ngày nếu CIBS nặng, hoặc 5-10 mg/kg/ngày nếu CIBS nhẹ hơn.
1 Xác định tốc độ truyền glucose tối thiểu để duy trì đường máu 3,8 – 5,5 mmol/l
2 Phân tích phân tử tìm đột biến gen của ệnh nhân, ố và mẹ ệnh nhân
Xác định sự đáp ứng với diazoxide
Thất ại điều trị ằng diazoxide có thể gợi ý nguyên nhân CIBS do đột iến K ATP và khả năng phải điều trị ngoại khoa
Xác định thể tổn thương ằng chụp cắt lớp phóng xạ 18 F-DOPA PET/CT
Điều trị hạ đường huyết dai dẳng ở trẻ em bao gồm ngừng diazoxide và bắt đầu dùng octreotide với liều 5 g/kg/ngày, tiêm dưới da mỗi 6-8 giờ, có thể tăng liều lên tối đa 15 g/kg/ngày nếu cần thiết sau 2-3 liều.
Đánh giá hiệu quả octreotide đối với test nhịn ăn trong lúc chờ đợi các kết quả phân tích gen và chẩn đoán hình ảnh
Các thuốc thường được dùng trong điều trị CIBS: a) Glucagon
Glucagon thúc đẩy phân giải glycogen và tân tạo glucose tại gan, dẫn đến tăng nồng độ glucose trong máu.
Glucagon được chỉ định trong cấp cứu hạ glucose máu nặng khi truyền glucose ưu trương không đủ Trong trường hợp glucose máu không ổn định với tốc độ truyền glucose > 16mg/kg/phút, cần dùng thêm glucagon tĩnh mạch hoặc dưới da 1 – 2 mg/24 giờ để duy trì glucose máu ổn định.
- Chỉ định điều trị Diazoxide là thuốc lựa chọn đầu tiên cho điều trị CIBS [53]
Diazoxide, một chất chủ vận kênh kali, hoạt động bằng cách gắn vào thành phần SUR1 của kênh kali, kích thích mở kênh KATP và ức chế bài tiết insulin, tuy nhiên thường không hiệu quả trong các trường hợp CIBS thể lan tỏa do đột biến gen ABCC8 và KCNJ11 hoặc bệnh nhân CIBS thể khu trú.
Đối với bệnh nhân CIBS nặng, nên bắt đầu điều trị ngay với diazoxide, liều tối đa 15 mg/kg/ngày chia 2-3 lần Trường hợp CIBS không nặng hoặc nghi ngờ do stress chu sinh, liều khởi đầu có thể thấp hơn, 5-10 mg/kg/ngày, chia 2-3 lần Liều lượng sau đó được điều chỉnh dựa trên khả năng duy trì glucose máu ổn định, thường tăng 5 mg/kg mỗi 2 ngày đến khi hiệu quả, tối đa 15 mg/kg/ngày.
Sử dụng liều cao hơn không có tác dụng điều trị, mà còn tăng các nguy cơ tác dụng không mong muốn [20] Diazoxide điều trị thử trong 5 ngày
Bệnh nhân đáp ứng thuốc có thể xuất viện và sau 1 năm, việc ngừng diazoxide cần được xem xét, giảm liều từ từ xuống 5 mg/kg/ngày và theo dõi tại bệnh viện là cần thiết để đảm bảo an toàn.
- Tác dụng không mong muốn của diazoxide [48],[78],[80]