Bg noi benh ly 3 2022 phan 2 8864

Tóm tắt phân loại tan máu Tan máu bẩm sinh di truyền Tan máu mắc phải - Màng hồng cầu: + Bệnh hồng cầu hình cầu, hình elip di truyền + Bệnh chuyển hóa Do enzym + Thiếu hụt G6PD hay Pyruv

CHƯƠNG 8

RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU BẨM SINH VÀ MẮC PHẢI

8.1 Thông tin chung

8.1.1 Giới thiệu tóm tắt nội dung bài học

Bài học cung cấp kiến thức tổng quát về khái niệm, triệu chứng, hội chứng, điều trị bệnh lý rối loạn đông máu bẩm sinh và mắc phải

8.1.2 Mục tiêu học tập

1 Trình bày được cơ sở di truyền của bệnh hemophilia

2 Trình bày được triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm và chẩn đoán bệnh

3 Trình bày được các thể bệnh, các phương pháp điều trị, chăm sóc bệnh nhân

hemophilia

8.1.3 Chuẩn đầu ra

Áp dụng những kiến thức đã học để điều trị bệnh lý hemophilia

8.1.4 Tài liệu giảng dạy

8.1.4.1 Giáo trình

Giáo trình Nội bệnh lý III, Trường Đại học Võ Trường Toản năm 2017

8.1.4.2 Tài liệu tham khảo

1 Trường Đại học Y Hà Nội, Bài giảng Bệnh học nội khoa Tập 1, Nhà xuất

bản Y học

2 Trường Đại học Y Hà Nội, Bài giảng Bệnh học nội khoa Tập 2, Nhà xuất

bản Y học

3 Trường Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh, Bệnh học nội khoa , Nhà xuất bản Y học

8.1.5 Yêu cầu cần thực hiện trước, trong và sau khi học tập

Sinh viên đọc trước bài giảng, tìm hiểu các nội dung liên quan đến bài học, tích cực tham gia thảo luận và xây dựng bài học, ôn tập, trả lời các câu hỏi, trình bày các nội dung cần giải đáp và tìm đọc các tài liệu tham khảo

8.2 Nội dung chính

8.2.1 Một số khái niệm về bệnh

8.2.1.1 Bệnh ưa chảy máu (chảy máu khó cầm)

Máu phải luôn ở trạng thái lỏng để có thể lưu thông trong lòng mạch Tuy nhiên khi mạch máu bị tổn thương, máu có thể đông lại để bít lỗ thủng Máu có thể đông được là nhờ một

hệ thống các yếu tố đông máu Những yếu tố này có sẵn trong máu ở dạng chưa hoạt hoá

và sẽ hoạt hoá khi tiếp xúc với các yếu tố tổ chức hoặc yếu tố khác với nội mạc mạch máu Máu đông tức là máu chuyển từ trạng thái lỏng thành trạng thái rắn, do tạo thành các sợi fibrin, các sợi này ―ôm‖ các thành phần hữu hình tạo nên cục máu Fibrin được hình thành nhờ một loạt phản ứng dây chuyền thông qua giai đoạn hình thành thromboplastin

Có hai con đường tạo thành thromboplastin là đường nội sinh và đường ngoại sinh, cả hai con đường đều quan trọng và bổ sung cho nhau để máu có thể đông kịp thời khi cần thiết Con đường tạo thromboplastin nội sinh bắt đầu từ việc hoạt hoá yếu tố XII khi yếu tố này tiếp xúc với thành phần khác với nội mạc mạch máu, gọi là yếu tố tiếp xúc Yếu tố VIII, yếu tố IX, yếu tố XI cùng tham gia vào con đường này (sơ đồ 1)

Hemophilia là bệnh rối loạn đông máu di truyền gây ra do giảm, hoặc bất thường các yếu

tố tạo thành thromboplastin nội sinh

8.2.1.2 Bệnh di truyền

Hoạt tính các yếu tố VIII, yếu tố IX, XI giảm là do cơ thể tổng hợp ra các yếu tố này không bình thường Tế bào tổng hợp yếu tố đông máu dựa trên thông tin là các gen Gen bất thường (bị đột biến) sẽ tạo ra yếu tố bất thường Gen chỉ đạo tổng hợp yếu tố VIII, và gen chỉ đạo tổng hợp yếu tố IX nằm trên nhiễm sắc thể (NST) X Phụ nữ có hai NST X do vậy bệnh chỉ xuất hiện khi cả hai NST đều mang gen bệnh, trường hợp này rất hiếm Nam giới chỉ có một NST X nên sẽ mắc bệnh nếu mang gen bệnh Như vậy đây là bệnh di truyền lặn, liên kết giới tính

Bệnh xuất hiện ở con trai nhưng người truyền gen bệnh là mẹ Trường hợp mẹ mang gen bệnh sẽ không có biểu hiện lâm sàng chảy máu nhưng do tế bào mang một NST X bình thường và một NST X bệnh cho nên nếu bố là người bình thường thì khi sinh con sẽ có theo xác suất là một nửa con trai mang bệnh, một nửa bình thường, một nửa con gái mang gen bệnh như mẹ còn một nửa con gái bình thường Trường hợp bố mang gen và mắc bệnh, mẹ bình thường thì tất cả con trai sinh ra sẽ không bị bệnh hemophilia (vì con trai không nhận NST X từ bố) nhưng tất cả những người con gái sẽ là người mang gen bệnh (vì con gái nhận một NST X từ bố) Trường hợp bố mắc bệnh và mẹ mang gen bệnh có thể sinh ra con gái mắc bệnh hemophilia Ngoài ra có một số trường hợp không phát hiện yếu

tố di truyền, có thể gen bị đột biến trong quá trình hình thành giao tử Hiện tượng này

chiếm khoảng một phần ba các trường hợp hemophilia

Gen chỉ đạo tổng hợp yếu tố XI nằm trên NST thường, bệnh di truyền không liên quan đến giới

8.2.1.3 Các thể bệnh hemophilia

Căn cứ yếu tố bị thiếu hụt, người ta chia ra:

- Hemophilia A: thiếu yếu tố VIII (chiếm gần 85% các trường hợp (5000 trẻ trai sinh ra có 1 trẻ mắc bệnh)

- Hemophilia B: thiếu yếu tố IX (chiếm gần 14% các trường hợp (khoảng

1/30000 trẻ trai)

- Hemophilia C: thiếu yếu tố XI

Còn gọi là bệnh Rosenthal biểu hiện thường nhẹ và chiếm khoảng 1%

Tỷ lệ mắc bệnh: qua các điều tra, tỷ lệ gần giống nhau ở các vùng, các nước, tỷ lệ là 30

đến 80 người trên 1 triệu dân Ở Việt Nam, ước tính có khoảng 5000 người bệnh nhưng chỉ mới phát hiện và điều trị khoảng 30%

Tại Viện Huyết học - Truyền máu hiện quản lý hơn 1000 bệnh nhân ở các địa phương khác nhau, trong đó 82,5% là hemophilia A, 17,5% là hemophilia B

8.2.2 Triệu chứng lâm sàng

Gặp ở nam giới

Chảy máu khó cầm là biểu hiện của bệnh Đặc điểm là chảy máu khó cầm ở nhiều bộ phận của cơ thể:

Các hình thức chảy máu:

+ Máu chảy khó cầm ở vết thương: đứt tay, chân, nhổ răng, bầm tụ máu khi bị ngã, thường gặp khi trẻ mới tập đi

+ Khối máu tụ ở khớp, ở cơ

+ Chảy máu ở niêm mạc: đái máu, đi ngoài ra máu, chảy máu chân răng, chảy máu mũi + Tính lặp lại: thường chảy máu lần sau xuất hiện ở vị trí chảy máu lần trước

Mức độ chảy máu, độ tuổi bắt đầu xuất hiện tùy theo mức độ bệnh gọi là thể nặng nhẹ

Xét nghiệm thăm dò đông máu ngoại sinh và giai đoạn hình thành fibrin: thời gian

prothrombin (PT), thời gian thrombin, fibrinogen bình thường

Xét nghiệm thăm dò đông máu nội sinh bị rối loạn: thời gian máu đông, thời gian Howell, aPTT kéo dài Tuy nhiên xét nghiệm thời gian máu đông không nhạy, dễ bỏ sót

Định lượng VIII, IX giảm (tùy theo từng thể bệnh)

8.2.4 Chẩn đoán

8.2.4.1 Chẩn đoán xác định

Trẻ trai (bệnh nhân nam)

Có triệu chứng lâm sàng trình bày ở trên: chú ý chảy máu tái lại nhiều lần Tiền sử: bản thân và gia đình: (bản thân bị chảy máu nhiều lần, gia đình có anh, em, cậu; anh, em con dì

bị bệnh)

Xét nghiệm

+ PT, thời gian máu chảy, ngưng tập tiểu cầu, fibrinogen bình thường

+ Thời gian máu đông, Howell, aPTT kéo dài

+ Định lượng yếu tố VIII, IX giảm dưới 30%

(nhiều khi thời gian máu đông bình thường do xét nghiệm này kém nhạy)

8.2.4.2 Chẩn đoán phân biệt

Các bệnh rối loạn đông máu khác

+ Bệnh Von - Willebrand: là bệnh hay gặp, do thiếu hoạt tính yếu tố Von - Willebrand là yếu tố tham gia ngưng tập tiểu cầu và có tác dụng gắn với yếu tố VIII đê duy trì ổn định yếu tố VIII trong huyết tương Bệnh có nhiều thể, gặp ở cả hai giới, biểu hiện là chảy máu dưới da, một số trường hợp có tụ máu Xét nghiệm định lượng thấy hoạt tính yếu tố VIII giảm nhưng có thời gian máu chảy kéo dài, ngưng tập tiểu cầu với ristocetin giảm

+ Hemophilia mắc phải: bệnh hiếm gặp, cả hai giới đều có thể mắc bệnh, do xuất hiện kháng thể tự sinh chống lại yếu tố VIII Biểu hiện thường là các xuất huvết dưới da thành đám, ít khi xuất huyết ở khớp, xét nghiệm phát hiện kháng thể kháng VIII

+ Rối loạn đông máu mắc phải: một số tình trạng bệnh lý như đông máu rải rác trong lòng mạch, tiêu sợi huyết có kết cục là bệnh nhân chảy máu Xét nghiệm có thể phát hiện tình trạng thiếu nhiều yếu tố đông máu do tiêu thụ và một số sản phẩm trung gian của quá trình đông máu: rượu (+), D dimer tăng cao

+ Thiếu hụt các yếu tố khác: bệnh hiếm gặp, có thể ở cả 2 giới, phân biệt bằng xét nghiệm thăm dò đông máu và định lượng yếu tố

+ Xuất huyết giảm tiểu cầu: bệnh ở cả hai giới, thường gặp ở nữ, biểu hiện xuất huyết dưới

da, xét nghiệm thấy giảm tiểu cầu

Các bệnh viêm khớp, cứng khớp: gặp cả hai giới, thường có biểu hiện sưng, nóng, đỏ ở khớp, xét nghiệm đông máu bình thường Tuy nhiên cần chú ý phát hiện bệnh hemophilia khi bệnh nhân có sưng đau khớp nhiều lần gây biến dạng, tránh vội vàng can thiệp gây chảy máu nặng nề

8.2.5 Phân loại hemophilia

Phân loại theo loại yếu tố bị thiếu hụt (xem phần 1.3)

Căn cứ yếu tố bị thiếu hụt, người ta chia ra:

Hemophilia A, Hemophilia B, hemophilia c, và các thể khác

Phân loại theo mức độ nặng - nhẹ

Bình thường yếu tố VIII ở người dao động từ 30 - 200% Nếu dưới 30% là bị bệnh, có thể chia người bị hemophilia ra các thể nặng nhẹ sau:

+ Thể nặng: nồng độ yếu tố VIII (hay IX) dưới 1% so với bình thường, thường chảy máu

khi trẻ mới tập đi Nếu không được điều trị tốt thì dẫn tới biến dạng khớp

+ Thể trung bình: nồng độ yếu tố VIII (hay IX) từ 1 đến 5% Chảy máu tự nhiên và sau chấn thương

+ Thể nhẹ: nồng độ yếu tố VIII (hay IX) từ trên 5 đến 30 % Bệnh nhân thể nhẹ thường xuất hiện chảy máu sau phẫu thuật, chấn thương

8.2.6 Điều trị hemophilia

8.2.6.1 Nguyên tắc điều trị

Tùy theo thể bệnh: hemophilia A, hay B

Tuỳ theo mức độ bệnh: nhẹ, vừa, nặng

Tuỳ theo yêu cầu: bệnh nhân đang chảy máu nặng, cần cầm máu, cần phẫu thuật

Điều trị sớm (ngay khi có chấn thương với thể nhẹ) điều trị dự phòng với thể nặng

- Phối hợp điều trị tại chỗ và toàn thân, kết hợp điều trị với chăm sóc tốt bệnh nhân, điều trị chảy máu với giải quyết các di chứng

+ Tủa lạnh yếu tố VIII (tủa VIII): là tủa còn lại sau khi phá đông chậm HTTĐL, tủa có yếu

tố VIII (nồng độ từ 2 đến 5 đơn vị/ml) ngoài ra còn có fibrinogen, yếu tố VII

+ HTTĐL bỏ tủa, là HTTĐL đã lấy tủa, vẫn còn lại yếu tố IX

+ Yếu tố VIII cô đặc, chứa nồng độ yếu tố VIII cao

+ Yếu tố VIII xử lý nhiệt, xử lý bằng chất tẩy (yếu tố VIII cô đặc được xử lý bất hoạt virus HIV)

+ Yếu tố VIII tái tổ hợp: tổng hợp nhờ công nghệ sinh học, ưu điểm là hàm lượng cao, bảo quản dễ, không có các yếu tố nguy cơ (virus, miễn dịch)

+ Yếu tố VIII sản xuất theo kỹ thuật đơn dòng

+ Yếu tố VIII từ lợn

Điều trị cụ thể

+ Với bệnh nhân hemophilia chưa xác định được thể thì nếu bệnh nhân có nguy cơ chảy máu có thể dùng HTTĐL

+ Với Hemophilia B: dùng HTTĐL hay HTTĐL đã bỏ tủa

+ Với Hemophilia A: dùng HTTĐL, tủa VIII, yếu tố VIII cô đặc hay yếu tố VIII tái tổ hợp Cách sử dụng và liều dùng

+ Bình thường lml huyết tương chứa 1 đơn vị (u) yếu tố VIII Tuỳ mức độ thiếu yếu tố VIII và yêu cầu điều trị mà tính lượng yếu tố cần truyền

VIIIT = (VIIIĐ - VIIIb) X Pv

VIIIT là số đơn vị VIII cần (đơn vị yếu tố VIII)

VIIIĐ là nồng độ VIII cần đạt (đơn vị yếu tố VIII/ml)

VIIIb là nồng độ VIII của bệnh nhân trước truyền (đơn vị yếu tố VIII/ml)

Pv là thể tích huyết tương (ml) ước tính bằng 5% trọng lượng cơ thể)

Theo lý thuyết thì cứ truyền một đơn vị yếu tố VIII cho một kg thể trọng Có thể làm tăng nồng độ VIII lên 2% (0,02 u/ml)

Tình trạng bệnh nhân Nồng độ VIII cần đạt (%) Tần số truyền

Phẫu thuật, chấn thương

nặng, chảy máu nội sọ 80-100

8.2.6.2.2 Điều trị khi có kháng yếu tố VIII và đang chảy máu

Liều cao VIII, từ người, từ lợn

Trao đổi huyết tương, liều cao huyết tương tươi

Yếu tố VII hoạt hoá

8.2.6.2.3 Điều trị tại chỗ

Khi bệnh nhân đang chảy máu có thể cầm máu tại chỗ bằng bằng ép, hoặc dùng bột

thrombin Trường hợp máu tụ bị vỡ cần vệ sinh tốt vết thương, lấy máu tụ tránh chèn ép, kết hợp cầm máu tại chỗ

8.2.6.2.4 Kích thích giải phóng VIII (Desmopressin 0,3 mg/kg)

Chăm sóc bệnh nhân

Đối với bệnh nhân chưa có các di chứng: cần tạo điều kiện sống, nghề nghiệp thích hợp, tránh các chấn thương Đồng thời bệnh nhân định kỳ đến bệnh viện kiểm tra, tư vấn và điều trị dự phòng

Nên tham gia tập luyện thường xuyên, chọn môn tập không đổi kháng như bơi, đi bộ Với trẻ em cần chọn đồ chơi thích hợp, thông báo và hướng dẫn gia đình chú ý tránh cho trẻ các trò chơi có nguy cơ gây chảy máu

Khi tiêm phòng lưu ý tiêm dưới da, thông báo nhân viên tiêm phòng biết bệnh của trẻ để chú ý Cần tiêm vaccin phòng viêm gan

Đối với bệnh nhân có di chứng khớp (biến dạng hay cứng khớp): cần phối hợp điều trị dự phòng và tập luyện, thích nghi, tránh teo cơ

Điều trị ngoại khoa: khi các di chứng làm bệnh nhân đau đớn tuy nhiên khi phẫu thuật, cần hết sức chú ý chảy máu

Chăm sóc răng miệng: lưu ý tránh các can thiệp, giữ răng miệng sạch, hết sức chú ý khi nhổ răng

Chảy máu khớp nhiều lần nên biến dạng khớp, cứng khớp, teo cơ

Tai biến khi can thiệp phẫu thuật

Các biến chứng do truyền máu và chế phẩm nhiều lần

+ Bệnh do virus: viêm gan virus B, virus c, thậm chí có nguy cơ cao nhiễm HIV

+ Xuất hiện kháng thể kháng VIII (Trường hợp này cần truyền khối lượng VIII lớn)

8.2.8 Một số vấn đề mới

Bất thường gen: hiện nay người ta biết nguyên nhân bệnh hemophilia là do các bất thường gen trên nhiễm sắc thể X Có các bất thường như mất đoạn gen, đảo đoạn gen làm không tổng hợp được yếu tố VIII Cũng có thể bất thường do thay thế base nitơ ở bộ ba mã hoá trên ADN tạo nên các bộ ba vô nghĩa hay bộ ba kết thúc sớm hơn bình thường nên yếu tố

VIII được tổng hợp không có chức năng hoàn chỉnh Mỗi vùng địa lý, dân tộc có một số đặc điểm bất thường gen, do vậy có thể xác định loại bất thường hay gặp để giúp phát hiện người phụ nữ mang gen bệnh, góp phần chẩn đoán sớm, chẩn đoán trước khi sinh

Yếu tố VIII tái tổ hợp: an toàn, tiện dùng tuy nhiên nay còn đắt Điều trị bằng ghép gen

8.2.8.1 Xác định người phụ nữ mang gen

Như đã trình bày trên, bệnh hemophilia là bệnh di truyền, mẹ mang gen bệnh có thể truyền bệnh cho con trai và truyền gen bệnh cho con gái

Vì vậy xác định người phụ nữ trong gia đình hemophilia có mang gen bệnh hay không có

ý nghĩa rất lớn trong việc tư vấn và đế phòng chảy máu trẻ lúc sinh Hiện nay có nhiều phương pháp xét nghiệm để xác định người phụ nữ có mang gen bệnh hay không

Người phụ nữ được coi là chắc chắn mang gen hemophilia

Là con của người đàn ông bị hemophilia

Đã sinh hai con trai trở lên bị mắc bệnh hemophilia

Sinh một con bị hemophilia và có anh trai, cậu hay một người đàn ông liên quan huyết thống bị hemophilia

Người phụ nữ được coi là có thể mang gen hemophilia

Có quan hệ huyết thống với người bị hemophilia phía mẹ nhưng không có con bị bệnh

Có một con trai bị hemophilia, trong gia đình không có người nào khác bị hemophilia Xác định tình trạng mang gen bệnh của những người phụ nữ mà nghi ngờ này bằng các kỹ thuật phát hiện gen bệnh

8.3 Nội dung thảo luận và hướng dẫn tự học

8.3.1 Nội dung thảo luận

- Trình bày đại cương Rối loạn đông máu bẩm sinh và mắc phải

- Trình bày lâm sàng và cận lâm sàng chẩn đoán bệnh lý Hemophilia

- Trình bày phác đồ điều trị Hemophilia

8.3.2 Nội dung ôn tập và vận dụng thực hành

Ôn tập các kiến thức nền tảng cần thiết từ bài học và chủ động vận dụng các kiến thức, chuẩn bị đầy đủ các kỹ năng trong quá trình thực hành lâm sàng

8.3.3 Nội dung hướng dẫn tự học và tự nghiên cứu

Đọc các tài liệu tham khảo có liên quan đến nội dung học tập, nghiên cứu thêm các ứng dụng bài học trong thực tế lâm sàng

CHƯƠNG 9 THIẾU MÁU TÁN HUYẾT

9.1 Thông tin chung

9.1.1 Giới thiệu tóm tắt nội dung bài học

Bài học cung cấp kiến thức tổng quát về khái niệm, triệu chứng, hội chứng, điều trị bệnh lý thiếu máu tán huyết

9.1.2 Mục tiêu học tập

1 Trình bày được các bệnh chính gây tan máu

2 Trình bày được triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm của thiếu máu tan máu và ứng dụng trong chẩn đoán nguyên nhân tan máu

3 Trình bày được các phương pháp điều trị tan máu do bệnh huyết sắc tố và tan máu tự miễn

9.1.3 Chuẩn đầu ra

Áp dụng những kiến thức đã học để điều trị bệnh lý thiếu máu tán huyết

9.1.4 Tài liệu giảng dạy

9.1.4.1 Giáo trình

Giáo trình Nội bệnh lý III, Trường Đại học Võ Trường Toản năm 2017

9.1.4.2 Tài liệu tham khảo

1 Trường Đại học Y Hà Nội, Bài giảng Bệnh học nội khoa Tập 1, Nhà xuất

bản Y học

2 Trường Đại học Y Hà Nội, Bài giảng Bệnh học nội khoa Tập 2, Nhà xuất

bản Y học

3 Trường Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh, Bệnh học nội khoa , Nhà xuất bản Y học

9.1.5 Yêu cầu cần thực hiện trước, trong và sau khi học tập

Sinh viên đọc trước bài giảng, tìm hiểu các nội dung liên quan đến bài học, tích cực tham gia thảo luận và xây dựng bài học, ôn tập, trả lời các câu hỏi, trình bày các nội dung cần giải đáp và tìm đọc các tài liệu tham khảo

9.2 Nội dung chính

9.2.1 Mở đầu

Bình thường hồng cầu được sinh ra ở tủy xương, sau một thời gian hoạt động vận chuyển oxy (khoảng 120 ngày), năng lượng của hồng cầu bị cạn dần, màng hồng cầu sẽ bị thay đổi, các hồng cầu này bị giữ lại và tiêu huỷ ở hệ liên võng (gan, lách, tuỷ xương) Để bù lượng hồng cầu mất đi và để tăng thêm hồng cầu ở tuổi phát triển, hàng ngày tuỷ sinh máu của cơ thể liên tục làm nhiệm vụ sản sinh hồng cầu Vì một lý do nào đó hồng cầu bị huỷ sớm hơn bình thường gây ra thiếu máu Đó là thiếu máu tan máu

Hồng cầu bị phá vỡ sớm sẽ gây ra tình trạng thiếu máu, các cơ quan huỷ hồng cầu sẽ phải làm việc và chứa hồng cầu huỷ nên tăng kích thước, các sản phẩm do huỷ hồng cầu và chuyển hoá của chúng tăng cao trong máu Đồng thời cơ quan sinh máu tăng cường sản xuất hồng cầu để bù trừ Tất cả các hiện tượng trên tạo nên bệnh cảnh thiếu máu do tan máu

Bệnh cảnh thiếu máu tan máu sẽ có thêm các triệu chứng tuỳ theo nguyên nhân tan máu

9.2.2 Phân loại thiếu máu tan máu

9.2.2.1 Phân theo nguyên nhân bẩm sinh, mắc phải

Có nhiều cách phân loại tan máu: dựa theo nguyên nhân bẩm sinh hay mắc phải, hay theo nơi hồng cầu bị hủy, theo tan máu mạn hay cấp tính Tuy nhiên phân loại theo nguyên nhân bẩm sinh- mắc phải nói lên cơ chế tan máu và đồng thời cũng phản ánh tan máu trong

và ngoài mạch Bảng 2.1 trình bày tóm tắt phân loại này

Bảng 2.1 Tóm tắt phân loại tan máu

Tan máu bẩm sinh (di truyền) Tan máu mắc phải

- Màng hồng cầu:

+ Bệnh hồng cầu hình cầu, hình elip

di truyền

+ Bệnh chuyển hóa (Do enzym)

+ Thiếu hụt G6PD hay Pyruvatkinase

- Hemoglobin (huyết sắc tố)

+ Bệnh huyết sắc tố di truyền

- Nguyên nhân Miễn dịch + Bệnh tan máu tự miễn: Do kháng thể nóng hay kháng thể lạnh

- Tan máu do đồng miễn dịch:

+ Phản ứng truyền máu, tan máu trẻ sơ sinh, ghép đồng loại nhất là ghép tủy + Tan máu do phối hợp thuốc: Hội chứng mảnh vỡ hồng cẩu

+ Nhiễm trùng, ký sinh trùng Sốt rét

- Tác nhân cơ học, hóa học

- Thứ phát do bệnh gan, thận

- Bệnh đái huyết sắc tố kịch phát về đêm

9.2.2.2 Các phân loại thiếu máu tan máu khác

Theo vị trí tan máu

Tan máu trong lòng mạch Tan máu ngoài lòng mạch

- Truyền sai nhóm máu (nhất là

- Rối loạn chuyển hóa hồng cầu:

+ Thiếu pururate kinaza + Giảm phosphat máu + Thiếu pyrimidin

9.2.3 Triệu chứng lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng bao gồm các triệu chứng thiếu máu, triệu chứng tan máu và các triệu chứng liên quan đến nguyên nhân gây tan máu

Bệnh nhân có các triệu chứng cơ năng, thực thể của thiếu máu tuỳ theo mức độ và diễn biến

9.2.3.2 Tan máu: cơn tan máu: sốt, rét run, đái HST (huyết sắc tố)

- Vàng da nhẹ, hoặc nặng

- Nước tiểu sẫm màu

- Phân sẫm màu

- Lách có thể to nhưng không to nhiều

- Có thể có gan to đổi với nguyên nhân tan máu bẩm sinh

9.2.3.3 Các triệu chứng tuỳ nguyên nhân

Có thể có các triệu chứng dị dạng sọ, mặt, biểu hiện tình trạng sỏi đường mật trong tan máu do bất thường tổng hợp HST (như thalassemie); vàng da từ nhỏ nhất là khi bị nhiễm trùng, dùng thuốc oxy hoá, sỏi mật trong tan máu do màng hồng cầu; cơn sốt rét chu kỳ trong tan máu do nhiễm ký sinh trùng sốt rét; thiếu máu vàng da, đái đỏ từng đợt trong bệnh đái huyết sắc tố kịch phát

9.2.4 Triệu chứng xét nghiệm

9.2.4.1 Các triệu chứng thiếu máu:

HST giảm, hematocrit giảm, số lượng hồng cầu có thể bình thường hoặc giảm tuỳ theo nguyên nhân và mức độ tan máu Các chỉ số hồng cầu: thể tích trung bình (MCV), lượng HST trung bình hồng cầu (MCH), nồng độ HST trung bình hồng cầu (MCHC) có thể bình thường hoặc thay đổi do nguyên nhân tan máu

9.2.4.2 Các triệu chứng do tan máu:

9.2.4.2.1 Triệu chứng xét nghiệm do tăng tạo máu ở tuỷ xương

Hồng cầu lưới tăng, có thể tăng tới 30%, số tuyệt đối trên 1 Tera/lít (1 X 1012/1)

Tăng hồng cầu non trong tủy với hình thể kích thước to nhưng không phải megaloblast Xuất hiện hồng cầu non trong máu ngoại vi

Có thể đồng thời tăng bạch cầu hạt và tiểu cầu

Cá biệt có thể có trường hợp giảm bạch cầu và tiểu cầu do huỷ hoại quá mức trong lách

9.2.4.2.2 Xét nghiệm đời sống hồng cầu và nơi phân huỷ hồng cầu:

Đo nửa đời sống hồng cầu bằng đồng vị phóng xạ 51 Cr: bình thường T/2 (nửa đời sống hồng cầu) = 30 ± 2 ngày, nửa đời sống giảm khi có tan máu

Nơi phân huỷ hồng cầu: gắn đồng vị (51Cr) vào hồng cầu và ghi nơi phân huỷ Phân huỷ chủ yếu ở lách trong bệnh tan máu di truyền hồng cầu hình cầu, chủ yếu ở gan trong bệnh hồng cầu hình liềm (bệnh HST S) Tan máu cả lách và gan trong tan máu tự miễn

9.2.4.2.3 Các triệu chứng xét nghiệm tủy nguyên nhân tan máu

Xét nghiệm Coombs trực tiếp dương tính trong tan máu tự miễn

Giảm hoạt tính enzyme trong tan máu do thiếu enzym hồng cầu

Thay đổi thành phần HST, hồng cầu nhỏ, sức bền thẩm thấu hồng cầu tăng trong bệnh thalassemia Có HST bất thường (HST E, HST S) trong bệnh HST bất thường Phát hiện HST H, HST Bart's trong α thal

Biên độ sức bền thẩm thấu hồng cầu rộng (bắt đầu tan sớm và tan hoàn toàn muộn), hình ảnh hồng cầu tròn bắt màu đậm vùng trung tâm trên tiêu bản máu nhuộm Giemsa trong bệnh hồng cầu hình cầu

Phát hiện kháng thể trong máu mẹ chống hồng cầu con trong tan máu trẻ sơ sinh do bất đồng nhóm mẹ-con Phát hiện kháng thể tự sinh, nghiệm pháp Coombs dương tính trong tan máu tự miễn

Phát hiện một số nguyên nhân khác như có mặt ký sinh trùng sốt rét trong tan máu do sốt rét

9.2.5 Một số bệnh thiếu máu tan máu

9.2.5.1 Tan máu bẩm sinh

9.2.5.1.1 Bệnh do màng hồng cầu

Bệnh hồng cầu hình cầu di truyền (bệnh Minkowski Chauffard), bệnh có tính chất gia

đình, di truyền theo tính trội, NST thường

Cơ chế sinh bệnh là do bất thường trong tổng hợp sợi spectrin - một protein cấu tạo quan trọng ở màng hồng cầu dẫn đến khuyết thiếu ở khung (màng) hồng cầu, hồng cầu có dạng hình cầu, dễ bị giữ lại ở lách, hơn nữa những hồng cầu này khi di chuyển qua chỗ hẹp phải thay đổi hình dạng nhiều hơn hồng cầu bình thường do đó tiêu tốn nhiều năng lượng, nhanh chóng trở nên già và bị tiêu huỷ

Bệnh có các mức độ khác nhau và có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi, thường thể hiện ở trẻ

em từ 5-12 tuổi Biểu hiện lâm sàng là vàng da, thiếu máu, lách to và thường có sỏi mật

Một số trường hợp vàng da nặng và phối hợp vối hội chứng rối loạn chuyển hoá bilirubin của gan

+ Xét nghiệm hồng cầu tự tan cho kết quả dương tính (để hồng cầu trong nước muối sinh

lý ở 37°c trong 24 giờ thì có một số hồng cầu bị vỡ, dung dịch màu hồng Hiện tượng này

có thể được cải thiện nếu cho vào dung dịch một lượng nhỏ glucose

+ Các xét nghiệm khác như nghiệm pháp Coombs trực tiếp âm tính, trừ trường hợp phối hợp với tan máu tự miễn

Điều trị: cắt lách, cắt lách không chữa khỏi bệnh nhưng làm giảm thiếu máu Trường hợp nặng nên phối hợp folate

- Bệnh hồng cầu hình elip: bệnh do bất thường một phần protein spectrin, làm ảnh hưởng

đến sự tương tác giữa protein này với protein khác của màng hồng cầu như glycoprotein c, làm hồng cầu có hình elip Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm tương tự bệnh hồng cầu hình cầu, trừ hình ảnh tiêu bản máu thấy hồng cầu có hình dạng dài, kiểu hình elip, bắt màu nhạt

Điều trị: đa số bệnh nhân nhẹ, không cần điều trị, trường hợp nặng cần cắt

lách

Một số bệnh do màng hồng cầu khác như hồng cầu hình oval hay gặp ở Đông Nam Á, và bệnh hồng cầu hình răng cưa, là bệnh ít gặp

9.2.5.1.2 Bệnh do thiếu enzym hồng cầu

Thiếu enzyme G6PD (glucose 6 phosphate dehydrogenase)

Enzym G6PD - enzyme tham gia vào tiêu đường để tạo năng lượng cho hồng cầu Thiếu hụt hoặc giảm nặng hoạt tính enzym, hồng cầu bệnh nhân dễ mẫn cảm với thuốc hay tác nhân oxy hóa như thuốc chống sốt rét (primaquine, pamaquine), sulfamid, thuốc hạ nhiệt Tan máu xảy ra khi người bệnh bị nhiễm trùng, hay dùng những thuốc trên Bệnh di

truyền, và thường gặp ở nam, do mẹ truyền vì gen bệnh nằm trên NST (nhiễm sắc thể) X

Người ta phát hiện trên 400 dạng đột biến khác nhau của gen nên có rất nhiều dạng bệnh

có các mức giảm hoạt tính enzyme khác nhau

Đây là bệnh gặp tỷ lệ cao với 2-14% đàn ông mang gen, ước tính trên thế giới có tới 400 triệu người thiếu hụt hoạt tính của enzym này, phân bố nhiều nhất ở các nước Tây Phi, Địa Trung Hải và Đông Nam châu Á Tuy nhiên phần nhiều nhẹ, không triệu chứng Mức độ giảm hoạt tính enzyme từ nhẹ (khoảng 10-15% so với người bình thường) ở người da đen châu Phi, đến nặng hơn ở phương Đông, nặng nhất là ở Trung Đông Mức giảm nặng thường gặp ở người da trắng Người ta thấy phụ nữ dị hợp tử thiếu enzym này có khả năng kháng lại bệnh sốt rét do Falciparum.

Biểu hiện lâm sàng thường không triệu chứng, nhưng có thể xuất hiện cơn tan máu: tan máu cấp xảy ra khi tiếp xúc một số thuốc oxy hóa nêu trên hay bị nhiễm trùng, thường là tan máu trong lòng mạch, đái huyết sắc tổ’ Xét nghiệm lúc tan máu có thể không phát hiện được do những hồng cầu mới được sinh ra còn hoạt tính enzyme cao Trên tiêu bản máu có thể thấy mảnh vỡ hồng cầu, thể Heinz trong hồng cầu

Điều trị: ngừng thuốc nghi gây tan máu, điều trị nhiễm khuẩn, phối hợp truyền máu nếu cần Trẻ sơ sinh bị bệnh có thể bị vàng da nặng do khi thiếu G6PD thì chức năng liên hợp bilirubin của gan kém Những trường hợp này có thể chiếu tia hồng ngoại hay thay máu

Thiếu enzyme PK (Pyruvate kinase)

Enzym PK cũng tham gia tiêu đường, trường hợp giảm enzym cũng gây tan máu Bệnh di truyền lặn, NST thường, có hàng trăm đột biến gây bệnh Khi thiếu hoặc giảm hoạt tính

PK hồng cầu thiếu ATP, trở nên kém mềm mại, dễ bị hủy Giảm nhẹ hoạt độ của enzym ở trường hợp dị hợp tử, không biểu hiện lâm sàng Enzym PK giảm nặng ở trường hợp đồng hợp tử

Biểu hiện lâm sàng trường hợp giảm nặng enzyme là thiếu máu, vàng da, có thể sỏi mật Xét nghiệm máu thấy hình ảnh hồng cầu biến dạng, nghiệm pháp hồng cầu tự tan dương tính nhưng không cải thiện khi bổ sung thêm glucose Định lượng hoạt tính enzyme giúp chẩn đoán bệnh

Điều trị bằng cắt lách không chữa khỏi bệnh nhưng là biện pháp hạn chế tan máu, tránh phải truyền máu nhiều

9.2.5.1.3 Bệnh huyết sắc tố

Bệnh do rối loạn huyết sắc tố là bệnh rất phổ biến, đặc biệt ở khu vực Đông - Nam Á Bệnh gây thiếu máu từ nhỏ nên trình bày chi tiết ở phần Nhi khoa Tuy nhiên nhiều trường

hợp bệnh biểu hiện nhẹ, đến sau tuổi trưởng thành bệnh nhân mới đến bệnh viện hay nhờ điều trị tốt ở Nhi khoa mà tỷ lệ bệnh nhân bị các bệnh huyết sắc tố khá cao tại các khoa bệnh máu Vì vậy tài liệu này giới thiệu chung bệnh huyết sắc tố trong bài tan máu

Nhắc lại cấu trúc HST ở người:

HST là một protein có màu, gồm bốn dưới đơn vị, cấu tạo mỗi dưới đơn vị là nhân hem và globin Hem được cấu tạo bởi một khung proto-porphyryl gắn với một ion sắt hoá trị hai (Fe++) Globin là một chuỗi polypeptide

Có hai họ globin là họ α (alpha) và họ không α Trong một phân tử HST có bốn chuỗi globin thì hai chuỗi thuộc họ α và hai chuỗi thuộc họ không α Sự tổng hợp các chuỗi này

do các gen globin chỉ đạo

Bình thường ở người lớn chủ yếu là HST A gồm hai chuỗi a và hai chuỗi p Bệnh HST là

do giảm hoặc mất khả năng tổng hợp một loại chuỗi hoặc tổng hợp ra chuỗi globin bất thường

Bệnh thalassemia:

- Là bệnh huyết sắc tố do giảm hoặc mất khả năng tổng hợp chuỗi globin

- Bệnh β thalassemia: là bệnh HST do giảm hoặc mất khả năng tổng hợp chuỗi globin β

Bình thường gen globin β nằm trên nhiễm sắc thể 11 chịu trách nhiệm tổng hợp chuỗi β Nhiều đột biến làm giảm hoặc mất khả năng tổng hợp chuỗi β đã được phát hiện Nếu đột biến gen nhưng chỉ giảm tổng hợp gọi là β +, nếu đột biến đến mức không tổng hợp được gọi là β° Đột biến ở một nhiễm sắc thể gọi là dị hợp tử, ở hai nhiễm sắc thể gọi là đồng hợp tử Tùy đột biến là β+

hay β°, là dị hợp tử hay đồng hợp tử mà có các mức độ giảm hoặc mất khả năng tổng hợp chuỗi β khác nhau

Khi bị bệnh, do thiếu chuỗi β gây thừa tương đối chuỗi α, những chuỗi α thừa là nguyên nhân của tan máu; đồng thời cơ thể sẽ tổng hợp các chuỗi khác bù trừ: tổng hợp chuỗi γ, tạo HST F; tổng hợp chuỗi δ, tạo HST A2 Tuỳ theo mức độ giảm hoặc mất khả năng tổng hợp chuỗi β mà có các thế bệnh nặng nhẹ khác nhau:

+ β thalassemia thể nặng (bệnh Cooley): nguyên nhân do đột biến cả hai gen globin β, gọi

là bệnh đồng hợp tử Biểu hiện lâm sàng rất nặng: thiếu máu, vàng da, nước tiểu sẫm màu, lách to từ khi nhỏ tuổi (khoảng 6 tháng đến 2 tuổi), mức độ thiếu máu nặng, phải truyền máu Trẻ thường có biến dạng xương mặt, bướu trán, sống mũi tẹt, chậm phát triển, chậm dậy thì, thường có biểu hiện nhiễm sắt; da sạm Xét nghiệm tế bào máu thấy hồng cầu, huyết sắc tố giảm, hồng cầu nhỏ, đa dạng, kích thước không đều, nhiều mảnh vỡ hồng cầu,

hồng cầu lưới tăng, có hồng cầu non ra máu, sức bền hồng cầu tăng Xét nghiệm tủy thấy tủy xương tăng sinh, chủ yếu dòng hồng cầu Xét nghiệm điện di huyết sắc tố thấy hầu như không có HST A mà chủ yếu là HST F và HST A2 Xét nghiệm hóa sinh máu thấy tăng cao sắt, ferritin huyết thanh và bilirubin gián tiếp Bệnh diễn biến ngày càng nặng, nếu không được điều trị bằng truyền máu, thải sắt kịp thời và liên tục Bệnh nhân thiếu máu nặng, tan máu ngày càng nhiều do cường lách và hậu quả truyền máu nhiều lần Các biến chứng do ứ sắt như suy gan, tụy cũng có thể là nguyên nhân bệnh nhân tử vong

+ β thalassemia thể trung gian: biểu hiện lâm sàng ở tuổi lớn hơn và nhẹ hơn, bệnh nhân

cũng thiếu máu, vàng da, lách to, nhiều trường hợp không cần phải truyền máu Xét

nghiệm thấy huyết sắc tố giảm mức độ vừa, tăng số lượng hồng cầu nhưng hồng cầu nhỏ, hơi nhược sắc, hồng cầu lưới tăng; sắt, ferritin huyết thanh tăng; hình ảnh điện di huyết sắc

tố thấy giảm HST A, nhiều HST F, tăng HST A2 Nếu được theo dõi, điều trị tốt, người bệnh có thể có cuộc sống, sinh hoạt bình thường

+ β thalassemia thể nhẹ: biểu hiện lâm sàng là thiếu máu nhẹ, nhiều khi không có triệu

chứng, phát hiện qua xét nghiệm máu định kỳ Biểu hiện xét nghiệm là hồng cầu tăng số lượng, giảm kích thước, nhược sắc nhẹ, hồng cầu lưới có thể tăng Hình ảnh điện di huyết sắc tố là tăng tỷ lệ huyết sắc tô' F nhưng dưới 30%, có thể tăng HST A2„

α thalassemia: là bệnh do giảm hoặc mất khả năng tổng hợp chuỗi globin α

Khi giảm hoặc mất khả năng tổng hợp chuỗi globin α, cơ thể sẽ thừa tương đối chuỗi γ (ở

bào thai) tạo thành HST Bart’s (bốn chuỗi γ) và thừa chuỗi β (sau khi sinh) tạo thành HST

H (4 chuỗi β) Bình thường gen α nằm trên nhiễm sắc thể 16; mỗi nhiễm sắc thể có 2 gen

α Như vậy cơ thể bình thường có 4 gen α Tổn thương gây đột biến hay mất gen có thế xảy ra ở từ 1 đến 4 gen Thế nặng nhất là mất cả 4 gen α, thể lâm sàng hay gặp là do mất 3 gen α Các trường hợp do mất hay tổn thương 1-2 gen α thường nhẹ không biểu hiện lâm sàng:

+ Thể đồng hợp tử α thalassemia (bệnh HST Bart’s): là trường hợp tổn thương cả 4 gen a, bệnh nặng ngay từ thời kỳ thai nhi Thai bị phù và chết trước hoặc ngay sau khi sinh, bánh rau to và mủn Xét nghiệm thấy hồng cầu nhỏ, không đều, nhiều mảnh vỡ; điện di huyết sắc tố thấy chỉ có huyết sắc tố Barts: (gồm 4 chuỗi γ)

+ Bệnh HST H, là do dị hợp tử, mất hay tổn thương 3 gen α, chỉ còn 1 gen a hoạt động: chuỗi α được tổng hợp ít hơn bình thường, ở trẻ sơ sinh ngoài HST A còn gặp HST Bart’s,

ở trẻ em và người lớn thì có HST H Biểu hiện lâm sàng ở mọi lứa tuổi, nhiều trường hợp

đến tuổi trưởng thành mới phát hiện bệnh, thể hiện thiếu máu, có thể lách to vừa, vàng da, bệnh có tính mạn tính; thiếu máu vàng da nặng khi bị nhiễm trùng, thường có sỏi mật + Bệnh α-thalassemia thể nhẹ và thể ẩn: là những trường hợp bệnh do mất 1 hay 2 gen α Biểu hiện là thiếu máu nhẹ, nhiều khi không có triệu chứng Xét nghiệm có hồng cầu nhỏ, nhược sắc, sức bền hồng cầu tăng Xét nghiệm điện di HST lúc sinh phát hiện HST Bart’s nhưng ở tuổi trưởng thành ít khi phát hiện HST H Chẩn đoán xác định dựa vào phân tích ADN gen α

Bệnh gamma thalassemia (γ thal): không có huyết sắc tố F, rất nặng, có liên quan tới thai nhi

Bệnh delta thalassemia (δ thal): không có huyết sắc tố A2, nhẹ vì huyết sắc tố A2 ít

Bệnh β – δ thai: còn gọi là thalassemia F, tăng huyết sắc tố F, bệnh này thường nhẹ

Bệnh huyết sắc tố bất thường:

Do đột biến phần cấu trúc gen globin, khi phần gen này có một bazơ nitơ bị thay thế bằng một bazơ nitơ khác thì một acid amin trong globin sẽ bị thay thế bằng một acid amin khác,

do đó chuỗi globin sẽ bị bất thường, một số bệnh HST bất thường sau đây là thường gặp:

Bệnh huyết sắc tố S: bệnh hồng cầu hình liềm, là bệnh do acid amin ở vị trí thứ 6 của chuỗi

β là glutamic bị thay bằng acid amin khác là valin

Đồng hợp tử: là thể mà cả hai gen bêta đều bất thường

Dị hợp tử: là thể chỉ có một gen bêta bất thường

Bệnh huyết sắc tố M: do chuỗi alpha bất thường, tyrosine thay thế histamin ỏ vị trí 58 của

chuỗi α Bệnh chỉ gặp ở người da trắng Triệu chứng lâm sàng là tím ngay sau khi mới sinh

ra

Bệnh huyết sắc tố E: bệnh gặp ở vùng Đông Nam Á do acid amin ở vị trí thứ 26 của chuỗi

β là glutamic bị thay thế bằng lysin

Thể đồng hợp tử ít gặp, thể dị hợp tử không có biểu hiện lâm sàng, thể dị hợp tử kép với β thalassemia (ở cơ thể có một gen β là βE, gen β còn lại không hoạt động hay giảm nặng khả năng tổng hợp chuỗi β) biểu hiện lâm sàng rất nặng gần như β thalassemia thể nặng Biểu hiện xét nghiệm tương tự bệnh β thalassemia thể nặng, điện di HST thấy vừa có HST F, vừa có HST E

Bệnh huyết sắc tố Lepore: 2 chuỗi α của huyết sắc tố Lepore bình thường, còn hai chuỗi còn lại, đầu chuỗi có tính chất δ nhưng cuối chuỗi có tính chất β

Điều trị và dự phòng tan máu do huyết sắc tố

Điều trị: các phương pháp điều trị là truyền máu, thải sắt, cắt lách, ghép tủy; đối với β thal

có thể dùng thuốc kích thích tổng hợp chuỗi γ

+ Truyền máu: nên truyền máu khi HST dưới 80 g/1 Truyền khối hồng cầu hòa hợp các nhóm ngoài hệ ABO còn gọi truyền hồng cầu phenotyp Mục đích truyền để bệnh nhân luôn có nồng độ HST từ 85-110 g/1

+ Thải sắt: nên dùng thuốc thải sắt khi ferritin trên 1000 ng/ml Hiện nay dùng các thuốc theo đường truyền hay phối hợp uống, nhưng cần điều trị lâu dài Thuốc phổ biến là

Desferosamin

+ Cắt lách: có thể chỉ định cắt lách khi lách quá to, hay có biểu hiện cường lách: bệnh nhân cần truyền máu nhiều lên, năm sau gấp hai lần năm trước, hay lượng khối hồng cầu phải dùng mỗi năm trên 250ml/kg thể trọng, số lượng bạch cầu, tiểu cầu cũng bị giảm

+ Ghép tế bào gốc tạo máu Tốt với trẻ em, tuy nhiên cần có người cho hòa hợp HLA + Dùng một số thuốc kích thích tổng hợp chuỗi γ để tạo HST F như: hydroxyurea, 5-

9.2.5.2 Tan máu mắc phải

9.2.5.3 Tan máu miễn dịch

Có nhiều nguyên nhân miễn dịch gây tan máu, có thể tóm tắt ở bảng 2.2 sau trong đó bệnh tan máu tự miễn là bệnh gặp nhiều nhất

Bảng 2.2 Phân loại bệnh thiếu máu tan máu miễn dịch

Do thuốc (ví dụ methyldopa)

Không rõ nguyên nhân Thứ phát

Nhiễm trùng, u lympho

- Đái HST kịch phát do lạnh (hiếm, thường liên quan nhiễm trùng)

Đồng miễn dịch Liên quan kháng nguyên

hồng cầu

Do truyền máu Tan máu trẻ sơ sinh do bất đồng mẹ-con

Do thuốc

9.2.5.4 Thiếu máu tan máu tự miễn (TMTMTM)

Bệnh thiếu máu tan máu tự miễn là bệnh gây ra do bệnh nhân tự tạo ra kháng thể phá huỷ hồng cầu của bản thân mình Tự kháng thể có thể là kháng thể nóng (hoạt động mạnh ở 37°C) hoặc kháng thể lạnh (hoạt động mạnh ở 4°C)

- TMTMTM do tự kháng thể nóng Kháng thể nóng gắn lên hồng cầu và những hồng cầu

này bị hủy ở hệ thống liên võng, lách

+ Lâm sàng: mọi lứa tuổi, cả hai giới đều có thể mắc bệnh, mức độ từ nhẹ đến nặng, thường có lách to, bệnh có thể đỡ rồi lại tái phát Bệnh có thể độc lập hay phối hợp bệnh khác như lupus, liên quan một số thuốc nhất là methyldopa Trường hợp phối hợp giảm tiểu cầu không rõ nguyên nhân gọi là hội chứng Evans

+ Xét nghiệm biểu hiện tan máu ngoài mạch, hồng cầu biến dạng, cầu tròn, phản ứng Coombs trực tiếp dương tính Một số trường hợp phát hiện được tính đặc hiệu kháng thể chống các kháng nguyên C,e thuộc hệ Rh Những kháng thể này có nhiệt độ hoạt động thích hợp là 37°c

+ Điều trị:

(1) Loại trừ nguyên nhân, ví dụ thuốc methyldopa

(2) Corticoid: 60 mg/ngày, rồi giảm dần

(3) Cắt lách, nhất là khi không thể điều trị liều cao corticoid

(4) Thuốc ức chế miễn dịch như azathioprin, cyclophosphamide

(5) Kháng thể kháng CD20 (rituximab)

(6) Acid folic nếu tan máu nặng

(7) Truyền máu: nếu xác định được tính đặc hiệu của kháng thể (ví dụ kháng nguyên C một kháng nguyên hệ Rh), thì chọn máu không có kháng nguyên tương ứng (ví dụ đơn vị máu của người không có kháng nguyên C)

-(8) Liều cao globulin miễn dịch

TMTMTM do tự kháng thể lạnh

+ Trong hội chứng này, kháng thể tự sinh có thể là đơn dòng (ngưng kết hồng cầu không

rõ nguyên nhân hay liên quan tới tăng sinh lympho); cũng có thể là đa dòng (sau nhiễm trùng như bệnh nhiễm trùng bạch cầu một nhân, nấm phổi); thường gặp nhất là tự kháng thể chống lại kháng nguyên I, đây là kháng nguyên rất phổ biến do vậy huyết thanh bệnh nhân làm ngưng kết hầu hết hồng cầu được thử dù hồng cầu đó cùng nhóm máu hệ ABO với bệnh nhân Trường hợp này lấy máu bệnh nhân ra thấy hiện tượng tự ngưng kết Hiện tượng ngưng kết có thể giảm ở nhiệt độ 37°c Kháng thể thường là IgM, kết hợp bổ thể; tan máu cả trong và ngoài mạch

+ Biểu hiện lâm sàng: bệnh thường mạn tính, có những đợt tan máu trong lòng mạch khi bị lạnh Bệnh nhân thường vàng da, lách to, có thể bị thâm tím da đầu mũi, tai, ngón tay, chân do hồng cầu ngưng kết ở mạch máu nhỏ ngoại vi

+ Xét nghiệm tương tự tan máu tự miễn kháng thể nóng, ngoại trừ: hồng cầu không tròn, hồng cầu ngưng kết ở nhiệt độ lạnh

+ Điều trị: điều trị bệnh nguyên nếu phát hiện được; giữ ấm bệnh nhân; dùng thuốc alkyl hóa như chlorambucil; anti CD20 (rituximab), anti CD52 (campath) Điều trị corticoid và cắt lách những bệnh nhân này ít kết quả

Cơn đái huyết sắc tố do lạnh Hiếm, thường kháng thể là IgG, có tính đặc hiệu chống

kháng nguyên p Kháng thể gắn lên hồng cầu ở nhiệt độ lạnh, kết hợp bổ thể ở 37°c và gây tan máu trong lòng mạch

9.2.5.5 Tan máu đồng miễn dịch

Thiếu máu tan máu sơ sinh

+ Mặc dù bệnh xảy ra ở thai nhi và sơ sinh nhưng vẫn là một bệnh tan máu mắc phải Bệnh này do hồng cầu của thai nhi bị vỡ bởi kháng thể đồng loại của mẹ qua rau mà vào thai nhi (ví dụ mẹ mang nhóm máu Rh âm, con nhóm Rh dương)

+ Cơ chế của hiện tượng này là do hồng cầu thai nhi mang kháng nguyên khác với kháng nguyên trên hồng cầu mẹ Khi chuyển dạ đẻ, do tổn thương màng rau và nội mạc tử cung nên một ít hồng cầu con vào tuần hoàn mẹ tạo miễn dịch ở người mẹ Kháng thể được tạo

ra ở mẹ là kháng thể miễn dịch nên có thể qua màng rau, do đó nếu lần mang thai sau hồng cầu thai nhi cũng lại có kháng nguyên này thì sẽ bị kháng thể của mẹ chống lại gây tan máu Kháng thể miễn dịch ở mẹ cũng có thể được hình thành do mẹ được truyền máu mang kháng nguyên lạ, sau đó kháng thể xuất hiện và nếu thai nhi có đúng kháng nguyên

lạ này thì hồng cầu thai sẽ bị phản ứng Trường hợp này có thể xảy ra tan máu cho trẻ đầu lòng

+ Biểu hiện là tan máu trong thai và ngay khi sinh, vàng da tăng dần, bilirubin gián tiếp, hồng cầu lưới tăng, có thể lách to

+ Điều trị ở thể nhẹ có thể chiếu đèn hồng ngoại; ở trường hợp tan máu nặng: phải thay máu

Tan máu sau truyền máu: ngoài tan máu trong lòng mạch điển hình do truyền nhầm nhóm

ABO, Rh(D) thì truyền máu có thể gây tan máu muộn Do truyền máu khác nhóm ngoài hệ ABO, cơ thể người nhận sẽ sinh kháng thể chống lại và các hồng cầu truyền vào sẽ bị huỷ tạo nên bệnh cảnh thiếu máu tan máu Biểu hiện là truyền máu không hiệu lực, người bệnh sốt dai dẳng, vàng da sau truyền máu

Tan máu sau ghép đồng loại

Một số ghép đồng loại khác nhóm máu ABO có thể để hậu quả tan máu do tế bào lympho

từ người cho vào và sinh kháng thể chống hồng cầu bệnh nhân

9.2.5.6 Tan máu miễn dịch do thuốc Một số thuốc có thể gây tan máu do các cơ chế khác nhau

Thuốc vào cơ thể kết hợp với protein huyết tương tạo thành kháng nguyên và cơ thể sinh

kháng thể chống lại Phức hợp kháng nguyên - kháng thể cố định lên bể mặt hồng cầu và gắn bổ thể gây tan máu, những thuốc gây tan máu theo hình thức này là quinidin,

rifampicin Cũng có thể thuốc kết hợp với protein màng hồng cầu tạo thành kháng nguyên mới và cơ thể sinh kháng thể chống lại, như penicillin Một số thuốc như alpha -

Methyldopa khi vào cơ thể sẽ là kháng nguyên và kháng thể chống lại thuốc chống luôn cả hồng cầu

Dù theo cơ chế nào thì trên màng hồng cầu cũng có kháng thể và nếu xét nghiệm nghiệm pháp Coombs ở những bệnh nhân này đều cho kết quả dương tính

9.2.5.7 Tan máu mắc phải không do miễn dịch

9.2.5.7.1 Đái huyết sắc tố kịch phát về đêm (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)

Bệnh mắc phải, do đột biến gen ở một quần thể tế bào gốc, làm cho các hồng cầu được sinh ra từ dòng tế bào gốc này thiếu loại protein (thể hiện qua CD55 và CD59), rất nhạy với bổ thể gây tan máu trong mạch nhất là khi pH máu giảm Bệnh có thể phối hợp với giảm sinh tủy Xét nghiệm đặc hiệu là giảm CD55, CD59 và nghiệm pháp Ham dương tính (hồng cầu tan trong môi trường acid) Điều trị bằng thuốc chống bổ thể, ghép tế bào gốc đồng loại, bổ sung sắt (vì tan máu trong mạch, mất sắt)

9.2.5.7.2 Tan máu do cường lách

Lách là nơi phân huỷ hồng cầu già, nhưng vì lý do nào đó các cột billroth ở lách giữ lại cả các tế bào máu còn có thể hoạt động chức năng và hệ thống thực bào tiêu diệt những tế bào này Điển hình là hội chứng Banti Bệnh này biểu hiện thiếu cả hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu, tủy tăng sinh, xét nghiệm thăm dò nơi hủy hồng cầu thấy lách tăng hủy hồng cầu Để điều trị cần phát hiện và cắt lách sớm cho người bệnh

9.2.5.7.3 Tan máu mắc phải do một số nguyên nhân khác

Vỡ hồng cầu trong huyết quản: có nhiều nguyên nhân khác nhau:

+ Nhiễm độc thạch tín, rắn cắn, nấm

+ Nhiễm khuẩn (có thể sau say thai)

+ Ký sinh vật (sốt rét)

+ Bỏng

Vỡ hồng cầu kèm ban xuất huyết do giảm tiểu cầu

+ Ung thư biểu mô di căn tủy

+ Hội chứng Moschkowitz

Có thể gặp sau một số bệnh

+ Xơ gan (sau hội chứng Banti)

+ Lách to

Các nguyên nhân tan máu khác:

Yếu tố cơ học ví dụ tan máu do đặt các dụng cụ như van tim, do truyền dung dịch nhược trương (ít gặp)

9.2.6.2 Chẩn đoán phân biệt

Các bệnh có biểu hiện thiếu máu

Cần lưu ý phân biệt một số bệnh máu nhất là khi bệnh nhân có biểu hiện tăng sinh máu đáp ứng, có thể có một số tế bào non dòng hồng cầu ra máu, bạch cầu tăng cao dễ nhầm lơ

xê mi cấp Tuy nhiên tế bào trong bệnh lơ xê mi cấp là tế bào ác tính, bất thường

Các bệnh có biểu hiện vàng da: trong vàng da tắc mật thường da vàng đậm, không có biểu hiện thiếu máu, xét nghiệm sinh hoá và huyết học không có biểu hiện tan máu Lưu ý nhiều bệnh nhân tan máu có biến chứng sỏi mật, lúc này bệnh nhân có vàng da ―kép‖

9.2.6.3 Chẩn đoán nguyên nhân

Căn cứ triệu chứng lâm sàng, tiền sử, mức độ

Căn cứ kết quả xét nghiệm, đặc biệt lưu ý các chỉ số hồng cầu

Một số bệnh tan máu phải sử dụng xét nghiệm đặc thù như điện di huyết sắc tố, định lượng hoạt tính enzyme, phát hiện kháng thể chống hồng cầu hay phát hiện CD đặc hiệu để xác định nguyên nhân

9.2.7 Điều trị thiếu máu tán huyết

9.2.7.1 Nguyên tắc:

Tuỳ theo nguyên nhân

Phối hợp điều trị nguyên nhân tán huyết và điều trị triệu chứng thiếu máu

Phòng và xử trí các biến chứng

9.2.7.2 Điều trị theo nguyên nhân:

Phần điều trị nguyên nhân đã trình bày ở các bệnh thiếu máu tan máu trên

9.2.7.3 Điều trị thiếu máu bằng truyền máu:

Khi thiếu máu nặng cần truyền khối hồng cầu, cần lựa chọn trong một số trường hợp nhất

là tan máu mạn, có kháng thể kháng hồng cầu

9.2.7.4 Điều trị các biến chứng do thiếu máu tan máu

Tan máu lâu, kèm nhiễm sắt có thể gây suy tim, cần điều trị theo mức độ biên chứng, thải sắt; trường hợp tan máu cấp trong mạch có thể gây trụy mạch, suy thận cấp, cần điều trị kịp thời

9.3 Nội dung thảo luận và hướng dẫn tự học

9.3.1 Nội dung thảo luận

Trình bày đại cương thiếu máu tán huyết

Trình bày lâm sàng và cận lâm sàng chẩn đoán bệnh lý thiếu máu tán huyết

Trình bày phác đồ điều trị thiếu máu tán huyết

9.3.2 Nội dung ôn tập và vận dụng thực hành

Ôn tập các kiến thức nền tảng cần thiết từ bài học và chủ động vận dụng các kiến thức, chuẩn bị đầy đủ các kỹ năng trong quá trình thực hành lâm sàng

9.3.3 Nội dung hướng dẫn tự học và tự nghiên cứu

Đọc các tài liệu tham khảo có liên quan đến nội dung học tập, nghiên cứu thêm các ứng dụng bài học trong thực tế lâm sàng

CHƯƠNG 10 BỆNH BẠCH CẦU

10.1 Thông tin chung

10.1.1 Giới thiệu tóm tắt nội dung bài học

Bài học cung cấp kiến thức tổng quát về khái niệm, triệu chứng, hội chứng, điều trị bệnh lý bệnh bạch cầu

10.1.2 Mục tiêu học tập

1 Trình bày được đại cương, cơ chế bệnh sinh của bệnh bạch cầu

2 Trình bày được triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm và chẩn đoán bệnh

3 Trình bày được các thể bệnh, các phương pháp điều trị bệnh bạch cầu

10.1.3 Chuẩn đầu ra

Áp dụng những kiến thức đã học để điều trị bệnh lý bệnh bạch cầu

10.1.4 Tài liệu giảng dạy

10.1.4.1 Giáo trình

Giáo trình Nội bệnh lý III, Trường Đại học Võ Trường Toản năm 2017

10.1.4.2 Tài liệu tham khảo

1 Trường Đại học Y Hà Nội, Bài giảng Bệnh học nội khoa Tập 1, Nhà xuất

bản Y học

2 Trường Đại học Y Hà Nội, Bài giảng Bệnh học nội khoa Tập 2, Nhà xuất

bản Y học

3 Trường Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh, Bệnh học nội khoa , Nhà xuất bản Y học

10.1.5 Yêu cầu cần thực hiện trước, trong và sau khi học tập

Sinh viên đọc trước bài giảng, tìm hiểu các nội dung liên quan đến bài học, tích cực tham gia thảo luận và xây dựng bài học, ôn tập, trả lời các câu hỏi, trình bày các nội dung cần giải đáp và tìm đọc các tài liệu tham khảo

một tế bào gốc thuỷ tổ ban đầu hình thành các tế bào có cấu trúc và chức năng khác nhau Quá trình này xảy ra ở tủy sinh máu qua nhiều giai đoạn, ban đầu là sự biệt hoá từ tế bào gốc chung thành các tế bào định hướng dòng tủy hay lympho, sau đó các tế bào này biệt hoá tiếp thành các tế bào đầu dòng, rồi các tế bào đầu dòng trưởng thành gọi là ―chín‖ thành tế bào hoạt động chức năng Vì một lý do nào đó quá trình này bị rối loạn, tế bào sinh sản mà không biệt hoá hay trưởng thành được gây ra hậu quả là tăng tế bào non và thiếu tế bào trưởng thành đó là lơ xê mi cấp

Do các tế bào tạo máu tăng sinh nhưng hoàn toàn không biệt hóa hay trưởng thành được, dẫn đến tích tụ các tế bào non trong máu và tủy xương, gây thiếu các tế bào có chức năng

là hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu Bệnh tiến triển nhanh rầm rộ, ―cấp tính‖

Các tế bào non tăng cao tràn vào máu và thâm nhiễm vào tổ chức đặc biệt tổ chức liên võng Từ ―lơ xê mi‖ (leucémie) hay leukemia được Virchow đưa ra năm 1847 có nghĩa là

―máu trắng‖ để chỉ tình trạng bệnh do bạch cầu tăng quá cao làm máu có màu ―trắng‖

10.2.1.2 Tỷ lệ mắc bệnh

Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, thường nhất là trẻ em và người lớn tuổi, ổ trẻ em gặp nhiều là lơ

xê mi lympho cấp, ở người lớn thì tỷ lệ lơ xê mi tủy cấp nhiều hơn Theo các nghiên cứu thì tỷ lệ mắc bệnh hàng năm là khoảng 4 - 6 trường hợp/100000 dân Ở Việt Nam, năm

1986 nghiên cứu của Viện Huyết học - Truyền máu cho thấy khoảng 3-4 trường

hợp/100000 dân Có thể do nhiều nguyên nhân mà bệnh nhân ở các vùng xa chưa được phát hiện Theo thông kê thì lơ xê mi cấp là bệnh đứng hàng đầu trong số các bệnh về máu Cũng theo số liệu tại Viện Huyết học - Truyền máu, từ 1997 — 1999 lơ xê mi cấp chiếm 38,5% các bệnh máu

Nam và nữ đều có thể mắc bệnh

10.2.1.3 Nguyên nhân và cơ chế sinh bệnh

Qua nhiều nghiên cứu cho thấy một số yếu tố liên quan tới phát sinh bệnh:

Tia xạ: người ta thấy tỷ lệ mắc bệnh lơ xê mi cao ở các thành phố Hiroshima và Nagasaki sau vụ nổ bom nguyên tử Những người tiếp xúc nhiều với tia ion hoá hay bị tai nạn tia xạ thường có nguy cơ cao bị lơ xê mi cấp

Hoá chất: những người nhiễm mạn tính benzen hay sử dụng hoá chất để chữa bệnh ác tính

dễ mắc bệnh lơ xê mi cấp

Virus: người ta đã thấy mối liên quan giữa nhiễm một số virus với lơ xê mi ở động vật thực nghiệm

Yếu tố di truyền: một số trường hợp bệnh có tính gia đình, trẻ sinh đôi cùng trẻ lơ xê mi có nguy cơ mắc bệnh tới 20% Những bệnh nhân bị một số bệnh di truyền như hội chứng Down, hội chứng Bloom, thiếu máu Fanconi có nguy cơ cao bị lơ xê mi cấp

Về cơ chế sinh bệnh đến nay người ta cho rằng quá trình sinh sản và biệt hóa, trưởng thành

tế bào được điều hòa như sau: (1) yếu tố kích thích tác động lên màng tế bào; (2) truyền thông tin kích thích qua màng tế bào và bào tương đến nhân tế bào; (3) tác động của thông tin về yếu tố kích thích lên gen chịu trách nhiệm sinh sản hay biệt hóa tế bào Các yếu tố kích thích hay các chất tham gia vào truyền tin và các chất phối hợp tác động của thông tin kích thích lên gen đều là các protein Các protein này đều do tế bào sản xuất dựa trên khuôn mẫu là trình tự các nucleotit trên các gen tương ứng Các nguyên nhân sinh bệnh (hóa chất, tia xạ, vius) tác động làm tổn thương gen dẫn đến tạo ra các protein có cấu tạo

và chức năng thay đổi, protein này có hoạt tính quá mạnh làm tế bào phân chia quá nhanh hoặc không biệt hoá, trưởng thành được Cũng có thể bất thường ở tế bào gốc làm rối loạn quá trình chết theo chương trình của tế bào nên các tế bào tích tụ lại Những rối loạn trên dẫn đến hiện tượng tích lũy ở tủy và máu một lượng lớn tế bào non gọi là tế bào blast

10.2.1.4 Triệu chứng lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng của bệnh là hậu quả của quá trình sản sinh quá nhiều tế bào ―non‖, ác tính, thiếu các tế bào máu bình thường Bệnh có nhiều thể, mỗi thể có những đặc điểm riêng, nhưng chung nhất là các biểu hiện lâm sàng diễn biến nhanh:

Triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, chán ăn, gầy sút

Hội chứng thiếu máu: mức độ thiếu máu tùy từng bệnh nhân nhưng thường là thiếu máu nặng và rất nặng, các biểu hiện cơ năng và thực thể của thiếu máu đến khá nhanh: mệt mỏi, khó thở, chán ăn, đôi khi có ngất xỉu nhất là lúc thay đổi tư thế như đang ngồi đứng dậy

Hội chứng xuất huyết: biểu hiện xuất huyết do giảm tiểu cầu cụ thể là xuất huyết dưới da

đa dạng, xuất huyết niêm mạc như chảy máu chân răng, máu mũi, đái máu Một số thể bệnh đặc biệt như lơ xê mi cấp tiền tủy bào (M3 theo phân loại FAB) thì chảy máu là biểu hiện nổi bật với các hình thái xuất huyết nặng như xuất huyết dưới da thành đám lớn, xuất huyết các màng các tạng

Hội chứng nhiễm trùng: do thiếu bạch cầu trưởng thành có chức năng nên bệnh nhân thường bị nhiễm trùng, biểu hiện sốt, có các dấu hiệu nhiễm trùng tại chỗ như viêm nhiễm đường hô hấp, tiết niệu, trường hợp nặng có thể nhiễm trùng huyết

Hội chứng loét, hoại tử: bệnh nhân thường loét miệng, họng, hoại tử tổ chức tạo mùi hôi đặc biệt

Hội chứng thâm nhiễm: bệnh nhân có thể có hạch, lách to, gan to, có u da, phì đại lợi Một

số thể bệnh có thâm nhiễm thần kinh trung ương nên bệnh nhân có thể đau đầu rất nhiều

10.2.1.5 Triệu chứng cận lâm sàng

Biểu hiện nổi bật là các dấu hiệu huyết học:

10.2.1.5.1 Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi

+ Số lượng hồng cầu thường giảm, huyết sắc tố giảm, thiếu máu bình sắc

+ Giảm số lượng tiểu cầu

+ Số lượng bạch cầu tăng, cũng có thể bình thường hoặc giảm

+ Phân loại bạch cầu (công thức bạch cầu) cho thấy có nhiều tế bào non,

ác tính và đặc biệt là giảm các tế bào máu trưởng thành bình thường

10.2.1.5.2 Xét nghiệm tế bào học tủy xương:

Thường tăng cao số lượng tế bào tủy xương (tủy tăng sinh)

Tăng 1 loại tế bào ác tính gọi là ―blast‖ Tỷ lệ tê" bào blast trên 20% trong tuỷ xương Giảm các tế bào tủy bình thường: bình thường ở tuỷ sinh máu tỷ lệ các dòng tế bào tương đối ổn định, nhiều nhất là tế bào dòng bạch cầu hạt mà chủ yếu là bạch cầu hạt trung tính, tiếp là nguyên hồng cầu và tế bào lympho Trong mỗi dòng thì tế bào càng trưởng thành chiếm tỷ lệ càng cao Trong lơ xê mi cấp do tăng sinh tế bào chưa trưởng thành ở một dòng cho nên các tế bào trưởng thành giảm

+ Số lượng hồng cầu lưới ở máu và tuỷ giảm

10.2.1.5.3 Xét nghiệm mô bệnh học tủy xương:

Xét nghiệm quan sát cấu trúc tủy sinh máu cho thấy các khoang sinh máu có nhiều tế bào

ác tính, có thể có tình trạng xơ Xét nghiệm sinh thiết tủy được chỉ định khi xét nghiệm tuỷ

đồ chưa cho phép chẩn đoán khẳng định

10.2.1.5.4 Xét nghiệm hoá tế bào:

Sử dụng hoá chất nhuộm một số enzym và một số chất trong tế bào, qua đó xác định được bản chất tế bào lơ xê mi thuộc dòng nào Phương pháp này được sử dụng để phân loại lơ

xê mi cấp Hiện nay ba phương pháp nhuộm chính được sử dụng là:

Nhuộm PAS (periodic acid Schiff): nhuộm các hạt glycogen có mặt trong các tế bào thuộc dòng lympho Phản ứng dương tính mạnh (tạo nên các hạt bắt màu) ở tế bào lympho Phản

ứng dương tính yếu ở các tế bào nguyên hồng cầu

Nhuộm peroxydase (myeloperoxidase): dương tính với các tế bào dòng tuỷ

Nhuộm sudan đen: dương tính với các tế bào dòng tuỷ, phản ứng mạnh hơn so với

peroxydase

Nhuộm esterase: nhuộm esterase không đặc hiệu cho phản ứng dương tính với các tế bào dòng tủy nhưng mạnh hơn với tế bào mono, nhuộm esterase đặc hiệu (ức chế bằng natri fluorur) cho kết quả âm tính (không phản ứng) với tế bào dòng mono nhưng vẫn cho phản ứng với tế bào dòng hạt Đây là xét nghiệm quan trọng để phân biệt tế bào lơ xê mi tủy cấp

là ―mono‖ hay ―hạt‖

10.2.1.5.5 Xét nghiệm miễn dịch và di truyền

+ Bằng kỹ thuật miễn dịch phát hiện các kháng nguyên CD (cluster of differentiation) trên màng các tế bào lơ xê mi và đối chiếu với sự xuất hiện các CD này trong quá trình biệt hoá

và trương thành tế bào máu bình thường để biết bản chất dòng và giai đoạn biệt hóa của tế bào lơ xê mi Xét nghiệm này giúp phân loại bệnh lơ xê mi cấp

+ Xét nghiệm tế bào di truyền: phát hiện các bất thường nhiễm sắc thể đặc trưng trong lơ

xê mi cấp là: t(8;21) ở M2, t(15;17) ở M3, inv (16) ở M4; NST Phl, quá bội ở lơ xê mi cấp dòng lympho

+ Xét nghiệm phát hiện các bất thường gen bằng kỹ thuật sinh hoặc phân tử: Một số bất

thường gen đặc trưng trong một số thể bệnh như gen lai AML/ETO ở M2; gen lai

PML/RARx ở M3 (theo phân loại FAB) Với lơ xê mi lympho cấp thì các bất thường gen MLL gặp nhiều ở trẻ nhỏ, gen BCR/ABL và các bất thường khác ở người lớn

10.2.1.5.6 Xét nghiệm khác

+ Máu lắng tăng cao

+ Xét nghiệm đông máu: các biểu hiện do giảm tiểu cầu như thời gian máu chảy kéo dài, cục máu không co Một số thể bệnh đặc biệt là thể M3 thường có biểu hiện đông máu rải rác trong lòng mạch như PT (thời gian prothrombin), APTT kéo dài, fibrinogen giảm, nghiệm pháp rượu dương tính, D dimer tăng cao

10.2.1.6 Phân loại

Căn cứ vào bản chất dòng (tế bào dòng tủy hay lympho, hạt hay mono) và giai đoạn trong quá trình biệt hoá của tế bào lơ xê mi (tế bào đã biệt hoá nhiều hay ít), người ta chia ra các thể bệnh khác nhau Có nhiều cách phân loại, tuy nhiên cách nào cũng phân thành hai

nhóm chính là lơ xê mi tủy cấp (lơ xê mi cấp dòng tủy) và lơ xê mi lympho cấp (lơ xê mi cấp dòng lympho), trong mỗi nhóm có nhiều thể bệnh khác nhau

Phân loại theo FAB: năm 1976 các nhà huyết học của Pháp, Mỹ và Anh (France, American, Britain) đã họp và đưa ra cách phân loại lấy tên là FAB Từ đó đã có nhiều bổ sung, hiện nay Việt Nam và nhiều nơi còn áp dụng xếp loại FAB bổ sung 1982 cụ thể như sau:

Chia lơ xê mi cấp thành hai nhóm chính là lơ xê mi tủy cấp và lơ xê mi lympho cấp Lơ xê

Thể M3: lơ xê mi cấp tiền tủy bào tăng hạt đặc hiệu

Thể M4: lơ xê mi cấp tủy -mono

Thể M5: lơ xê mi cấp dòng mono

Thể M6: lơ xê mi cấp hồng bạch cầu

Thể M7: lơ xê mi cấp nguyên mẫu tiểu cầu

Trong thể M3 có thể M3 không điển hình là M3v (M3 variant), trong thể này các hạt trong nguyên sinh chất nhỏ, mịn

Trong thể M4 có thể M4 Eo là thể có tăng cao tỷ lệ bạch cầu đoạn ưa acid

Trong the M5 người ta chia ra là M5a: lơ xê mi cấp nguyên bào mono chưa trưởng thành

và M5b là lơ xê mi cấp dòng mono với các tế bào đã biệt hoá, trưởng thành

Lơ xê mi lympho cấp được chia thành 3 thể dựa vào hình thái tế bào lơ xê mi:

Thể Ll: các tế bào lơ xê mi có kích thước nhỏ và đồng đều

The L2: các tế bào lơ xê mi có kích thước to và không đồng đều

The L3: các tế bào lơ xê mi có kích thước to, và có nhiều hốc trong nguyên sinh chất

- Phân loại miễn dịch: phát hiện các CD trên màng tế bào lơ xê mi để phân loại Phân loại

miễn dịch có giá trị với lơ xê mi lympho cấp Dựa vào sự có mặt của CD19, CD10 hay CD3, CD7 để phân ra lơ xê mi lympho B hay lympho T Sau đó chia ra các thế theo mức

độ biệt hoá

hóa tế bào, xét nghiệm CD tế bào ác tính (Xem bảng 6.1 và bảng 6.2)

Bảng 7.1 So sánh phản ứng hóa tế bào ở lơ xê mi tủy và lơ xê mi lympho cấp

Phản ứng Lơ xê mi lympho cấp Lơ xê mi tủy cấp

Esterase không đặc hiệu - + thể M4; M5

Phosphatase acid + (tế bào T) +(lan tỏa ở M6)

Bảng 7.2 So sánh dấu ấn miễn dịch CD ở lơ xê mi tủy và lơ xê mi lympho cấp

Dấu ấn Lơ xê mi tủy cấp Lơ xê mi lympho cấp

Tiền thân B Tế bào T Dòng tủy

- Phân loại theo Tổ chức Y tế thế giới năm 2001 Năm 2001 Tổ chức Y tế thế giới có đề

nghị tiêu chuẩn chẩn đoán lơ xê mi cấp khi trong máu hoặc tủy có từ 20% tế bào blast, và

có cách phân loại riêng cho nhóm bệnh lơ xê mi tủy cấp; nhóm lơ xê mi lympho cấp thuốc bệnh ác tính dòng lympho

Với lơ xê mi tủy cấp, phân loại trước hết dựa vào bất thường NST và gen, có thể tóm tắt: + Những bệnh nhân có các bất thường nhiễm sắc thể và gen đặc trưng gồm t(8;21) và gen lai AML/ETO; t(15; 17) và gen lai PML/RARoc; inv (16) và gen lai CBFị3/MYHill, hay bất thường llq23 và gen MLL được xếp một thể riêng gọi là nhóm bệnh nhân lơ xê mi tủy cấp có bất thường gen tái diễn

+ Lơ xê mi tủy cấp có rối loạn đa dòng

+ Lơ xê mi tủy cấp có liên quan đến điều trị

+ Lơ xê mi tủy cấp theo các thể tương đương với FAB

+ Lơ xê mi cấp không xác định dòng: tế bào blast chưa biệt hóa hay lơ xê mi lai hai dòng

Lơ xê mi lympho cấp thuộc bệnh tổ chức lympho, phân loại dựa vào dấu ấn miễn dịch đế xếp theo dòng B hay T, lơ xê mi tế bào tiền thân hay lơ xê mi tế bào B, T sớm

10.2.1.7 Chẩn đoán

10.2.1.7.1 Chẩn đoán xác định

Căn cứ vào các biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm

- Lâm sàng:

+ Biểu hiện mệt mỏi, gầy sút

+ Bệnh nhân có biểu hiện các hội chứng: thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết Các biểu hiện này diễn biến nhanh

+ Biểu hiện hội chứng thâm nhiễm, loét, hoại tử

- Cận lâm sàng:

Xét nghiệm máu:

+ Số lượng hồng cầu thường giảm, thiếu máu bình sắc

+ Số lượng tiểu cầu giảm

+ Số lượng bạch cầu tăng, cũng có thể bình thường hoặc giảm, trong công thức bạch cầu

có nhiều tế bào non, ác tính và đặc biệt là giảm các tế bào máu trưởng thành bình thường

Xét nghiệm tuỷ xương:

+ Số lượng tế bào tủy xương tăng hoặc bình thường

+ Có tế bào non ác tính Tiêu chuẩn chẩn đoán là tỷ lệ tế bào ác tính trên 20% các tế bào

có nhân không thuộc dòng hồng cầu trong tuỷ xương hoặc/ và trong máu Trường hợp tỷ lệ

tế bào blast dưới 20% nhưng phát hiện được bất thường nhiễm sắc thể hoặc gen đặc trưng

là t(8;21), hay t(15;17) và inv(16) cũng có thể chẩn đoán lơ xê mi cấp

+ Giảm các tế bào tủy bình thường

+ Số lượng hồng cầu lưới ở máu và tuỷ giảm

Xét nghiệm miễn dịch và di truyền

+ Phát hiện nhiều tế bào có kháng nguyên (CD) đặc trưng giai đoạn sớm trong quá trình biệt hoá và trưởng thành

+ Xét nghiệm di truyền: phát hiện các bất thường nhiễm sắc thể và gen đặc trưng trong lơ

xê mi cấp

10.2.1.7.2 Chẩn đoán phân biệt

10.2.1.7.2.1 Phân biệt với các bệnh máu khác

Suy tuỷ xương: bệnh nhân cũng có thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng Phân biệt nhờ diễn biến thường từ từ, bệnh nhân có tình trạng thích nghi với thiếu máu nên biểu hiện lâm sàng không rầm rộ Gan, lách, hạch không to Xét nghiệm thấy giảm 3 dòng tế bào máu nhưng không có tế bào non, ác tính trong máu và tuỷ; tủy nghèo tế bào

Xuất huyết giảm tiểu cầu: có tình trạng xuất huyết như lơ xê mi cấp, có thể thiếu máu Nhưng thiếu máu là do xuất huyết nên mức độ thiếu máu tương ứng với mức độ mất máu Xét nghiệm máu không có tế bào non ác tính, tuỷ có thể cũng tăng sinh nhưng không tích

tụ nhiều tế bào non ác tính

Thiếu máu do các nguyên nhân khác: biểu hiện thiếu máu nhưng không xuất huyết, không nhiễm trùng, xét nghiệm không có tế bào non ác tính trong máu và tuỷ xương Trong thiếu máu tan máu có thể gặp một số tế bào non dòng hồng cầu ra máu nhưng không ác tính và các tế bào trưởng thành dòng bạch cầu không bị giảm

Bệnh lơ xê mi kinh dòng hạt và các bệnh khác thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn tính: bệnh nhân có thể thiếu máu, lách to Tuy nhiên bệnh thường diễn biến từ từ, ít khi có xuất huyết và nhiễm trùng, có thể có đau cơ, đau vùng lách Xét nghiệm thấy số lượng bạch cầu tăng rất cao, tiểu cầu thường tăng cao, có nhiều bạch cầu ở các lứa tuổi khác nhau trong máu, tỷ lệ tế bào đầu dòng (nguyên tủy bào và tiền tủy bào nhỏ hơn 20%)

Bệnh u lympho: bệnh nhân cũng có thể thiếu máu, hạch to, đôi khi có xuất huyết Nhưng biểu hiện hạch to hoặc có u là chủ yếu, xét nghiệm máu và tuỷ không có tế bào non ác tính Bệnh đa u tuỷ xương: bệnh nhân thiếu máu, có thể xuất huyết, nhiễm trùng Tuy nhiên xét nghiệm sinh hoá máu cho thấy tăng cao protein, đặc biệt tăng một loại gamma globulin,

xét nghiệm tế bào máu và tuỷ không có tế bào non ác tính

Hội chứng rối loạn sinh tủy: là hội chứng có nhiều thể bệnh, trong đó có thể gần như lơ xê

mi cấp Bệnh nhân cũng có thể thiếu máu, xuất huyết và nhiễm trùng, xét nghiệm máu và tuỷ có thể gặp tế bào non Tuy nhiên bệnh thường diễn biến từ từ, tỷ lệ tế bào non trong máu và tuỷ dưới 20%

Bệnh lơ xê mi kinh dòng hạt chuyển cấp: đây là giai đoạn cuối của lơ xê mi kinh Bệnh nhân bị lơ xê mi cấp nhưng có tiền sử diễn biến lơ xê mi kinh, xét nghiệm có nhiễm sắc thể Phl đối với lơ xê mi kinh dòng hạt

10.2.1.7.2.2 Phân biệt với bệnh khác

Nhiễm trùng phản ứng giả lơ xê mi: trong một số tình trạng nhiễm trùng cơ thể phản ứng tăng bạch cầu và có thể gặp một số tế bào chưa trưởng thành ra máu, nhưng không thiếu máu, xuất huyết, tế bào không ác tính Sau điều trị hết nhiễm trùng bệnh nhân hết phản ứng

arabinosid (ARA-C) Cụ thể phác đồ này như sau:

Phác đồ 3+5+7 (tương tự phác đồ 3+7 nhưng thêm Etoposide 100mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-5)

Phác đồ cytarabin liều cao: cytarabine 3000mg/m2da mỗi 12 giờ, truyền TM 2 lần/ngày, trong các ngày 1,3,5,7

Với thể M3 cần kết hợp thêm ATRA như điều trị tấn công

Điều trị tái phát và kháng thuốc Một số phác đồ kết hợp nhiều hóa chất liều cao dùng cho các bệnh nhân tái phát hay điều trị tấn công không kết quả, ví dụ phác đồ dùng cytarabin liều cao kết hợp 3 ngày truyền TM Doxorubicin 50mg/m2

da và etoposide 75mg/m2 da 7 ngày

Với thể M3 thì điều trị tái phát bằng arsenic trioxide l0mg/ngày, trong 30 ngày

Điều trị duy trì:

Điều trị lâu dài bằng cách dùng đều đặn hàng tháng với các hóa chất liều nhẹ (khoảng l/2 liều tấn công), hoặc dùng một loại thuốc như ARA-C hay 6MP Hiện nay phổ biến dùng 50-100mg 6MP, uống liên tục

10.2.1.8.2.2 Lơ xê mi lympho cấp

Điều trị tấn công và củng cố:

Rất nhiều phác đồ, hiện nay có thể dùng phác đồ “Hyper CVAD ‖ phối hợp course A và course B Mỗi tháng mỗi course xen kẽ nhau trong 6- 8 tháng Cụ thể như sau:

+ Course A

1 Cyclophosphamide 300 mg/m 2 da, 2 lần/ngày, TM 1-3

Mesna 600 mg/m 2 da/ngày, dùng sau

truyền cyclophosphamid 12 giờ

Cytarabine 3000 mg/m2 da, 2 lần/ngày (ngày 2,3)

Calciumfolinat 25 mg/m2 da, 4 lần/ngày, ngày 2,3

Điều trị thâm nhiễm thần kinh trung ương:

Trường hợp có thâm nhiễm thần kinh trung ương, tiêm tủy sống phối hợp các thuốc sau, tiêm cách ngày:

Methotrexate: 10 mg, solumedrol: 40 mg, cytarabine 50 mg

Có thể điều trị dự phòng thâm nhiễm bằng cách tiêm tủy sống 10mg methotrexat vào tuần thứ 2 và tuần thứ 4 của đợt điểu trị tấn công và củng cố

Điều trị duy trì:

Đối với lơ xê mi lympho cấp, điều trị duy trì cũng dùng phối hợp thuốc liều thấp, thường phối hợp xen kẽ giữa một tháng dùng 6MP: l00mg uống từ ngày 1-30 và methotrexat: 5mg, uống từ ngày 1-20 rồi một tháng dùng cytarabin: 50mg tiêm dưới da ngày 1-8, 18-24

và cyclophosphamide: l00mg, uống từ ngày 1-14

10.2.1.9 Điều trị hỗ trợ:

Đây là vấn đề rất quan trọng, bệnh nhân cần được chăm sóc tốt trong điều kiện càng sạch (vô trùng) càng tốt, cần được truyền máu và chế phẩm máu, sử dụng kháng sinh phổ rộng khi có dấu hiệu nhiễm trùng

Trong quá trình điều trị tấn công, tái tấn công sẽ có giai đoạn số lượng bạch cầu và tiểu cầu xuống rất thấp, với lơ xê mi tủy cấp tình trạng này thường xảy ra vào ngày thứ 9 dấn ngày 14 của đợt điều trị Lúc đó cần theo dõi nếu có biểu hiện nhiễm trùng cần dùng kháng sinh phổ rộng, hay theo kháng sinh đồ Nếu số lượng tiếu cầu thấp hơn 20 G/l cần truyền khối tiểu cầu, tốt nhất dùng tiểu cầu tách từ một người cho (khối tiểu cầu apheresis) Có

thể dùng yếu tố kích thích sinh bạch cầu hạt (G-CSF) khi bạch cầu đoạn trung tính nhỏ hơn 0,5G/1

Nếu được điều trị đúng phác đồ có thể có các tình huống: (1) Lui bệnh hoàn toàn, bệnh nhân có tình trạng sức khỏe trở lại gần bình thường, hết các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm thấy hết tế bào lơ xê mi trong máu, nồng độ huyết sắc tố hơn 100g/l, số lượng tiểu cầu trên 100G/1 không phải do truyền máu Xét nghiệm tuỷ có số lượng tế bào tủy bình thường, trong tuỷ tỷ lệ tế bào blast dưới 5% Tùy từng trường hợp cụ thể nếu được điều trị củng cố và duy trì tốt có thể kéo dài tình trạng lui bệnh hoàn toàn hàng năm, tuy nhiên nhiều trường hợp tái phát nhanh Khi tái phát điều trị vẫn có thế đạt lui bệnh hoàn toàn nhưng sau đó sẽ sớm tái phát hơn (2) Điều trị không kết quả, bệnh diễn biến ngày càng nặng và tử vong

lympho cấp thì các bệnh nhân có bộ NST tế bào tủy xương trên 50 NST

Những dấu hiệu tiên lượng xấu: Số lượng bạch cầu cao, có nhiều bất thường NST phối