Nguyên lý của thử nghiệm LS

Nguyên lý của thử nghiệm LS

Các nguyên lý của

thử nghiệm LS

Professeur Annie ROBERT, École de santé publique, UcL

Dr Laurence HABIMANA, École de santé publique, UcL Professeur Catherine LEGRAND, Institut de Statistique, UcL

2009-2010

– Tạo ra đủ chứng cứ để thay đổi thực

hành lâm sàng trong điều trị một bệnh

chuyên biệt và dân số chuyên biệt

I.1 Nền tảng của các nguyên lý :

y đức

Phần I

NGUYÊN LÝ VÀ CƯƠNG LĨNH

I.1.1 Lịch sử của thử nghiệm LS

danh lợi ích y học

 tiếp cận “mới” của nghiên cứu y học :

RCT (thử nghiệm LS ngẫu nhiên có đối chứng)/ essais cliniques contrôlés

randomisés

Thử nghiệm LS ngẫu nhiên

đầu tiên trong lịch sử

The British Streptomycin Trial in tuberculosis

Sir Austin B Hill BMJ 1948 2: 849-855

Thử nghiệm LS ngẫu nhiên

đầu tiên trong lịch sử

• 1937 GS Hill đệ trình lên Ủy ban của Hội

Đồng Nghiên Cứu Y Khoa (MRC)

« những nghiên cứu với những nhóm

chứng chọn ngẫu nhiên, là điều cần có

trong y khoa lâm sàng »

• 1944 phát minh ra thuốc streptomycine ở

Thử nghiệm LS ngẫu nhiên

đầu tiên trong lịch sử

• 1946 Sau Thế chiến II, nguồn lực hạn chế

– UK chỉ có thể mua streptomycine để trị cho 50 BN lao (…nombreux…)

 Hill đề nghị chọn ngẫu nhiên trong số rất nhiều BN để nghiên cứu, ông muốn chứng minh hiệu quả điều trị của streptomycine Ủy ban của Hội đồng nghiên cứu y khoa chấp thuận

• 1948 kết quả được công bố : lợi ích thật rõ ràng!

 Khởi sự những nghiên cứu R&D để tổng hợp thuốc streptomycine

Hệ thống các thử nghiệm LS

• Cơ sở y đức

Tuyên ngôn Helsinki của Hiệp hội y khoa

Thế giới AMM (Edinburgh, 2000)

http://www.wma.net/f/policy/pdf/17c.pdf

http://www.wma.net/f/policy/b3.htm

• Cộng đồng chung Châu âu

Không một phân tử thuốc/kỹ thuật điều trị

nào được chính phủ phê chuẩn mà không trải qua một đánh giá khoa học

TUYÊN NGÔN HELSINKI CỦA HIỆP HỘI Y KHOA THẾ GIỚI (AMM)

Những nguyên tắc đạo đức áp dụng cho nghiên cứu y khoa trên con người

• Thông qua tại cuộc họp Đại hội đồng thứ 18, Helsinki, tháng 6/1964 và được

sửa đổi :

Đại hội đồng thứ 29, Tokyo, Octobre 1975

Đại hội đồng thứ 35, Venise, Octobre 1983

Đại hội đồng thứ 41, Hong Kong, Septembre 1989

Đại hội đồng thứ 48, Somerset West, Octobre 1996

và Đại hội đồng thứ 52, Édimbourg, Octobre 2000

TUYÊN NGÔN HELSINKI CỦA HIỆP HỘI Y KHOA THẾ GIỚI (AMM)

DẪN NHẬP

1 Tuyên ngôn Helsinki, được soạn thảo bởi AMM, là tài liệu

công bố những nguyên tắc đạo đức nhằm cung cấp các khuyến cáo cho bác sĩ cùng những người khác tham gia nghiên cứu trên con người Tuyên ngôn này cũng áp dụng cho những nghiên cứu sử dụng dữ liệu là đặc điểm cá nhân hay sinh phẩm của con người dù là nặc danh

2 Sứ mạng của bác sĩ là nâng cao và bảo vệ sức khỏe con

người Họ thực hiện sứ mạng này với tất cả hiểu biết và nhận thức của minh

4 « Lời thề Genève » của AMM như sau : « sức khỏe của

BN tôi là mối bận tâm hàng đầu của tôi" và « Đạo luật

quốc tế về Y đức công bố « người thầy thuốc hành động duy nhất chỉ vì lợi ích của BN mặc dù những chăm sóc

có thể gây hậu quả đến sức khỏe thể chất và tâm

thần ».

…

7 Mục tiêu chủ yếu của nghiên cứu y học trên con người

phải là cải thiện phương pháp chẩn đoán, điều trị và dự phòng, cùng việc tìm hiểu nguyên nhan và cơ chế bệnh sinh Phương pháp chẩn đoán, điều trị và dự phòng, dù

NGUYÊN TẮC CƠ BẢN CỦA MỌI HÌNH THỨC NGHIÊN CỨU Y

HỌC

11 Trong nghiên cứu y học, bổn phận của bác sĩ là bảo tồn sinh

mạng, bảo vệ sức khỏe, nhân phẩm và bảo đảm tính kính

đáo riêng tư của mỗi cá nhân

12 Nghiên cứu y học trên con người phải giữ đúng những nguyên

tắc khoa học đã được công nhận Nghiên cứu phải dựa trên

cơ sở y văn đã được tìm hiểu cặn kẽ, trên những nguồn

thông tin đáng tin cậy và trên kết quả thực nghiệm, nếu có, ở loài vật

…

13 Việc xây dựng và triển khai mỗi giai đoạn thực nghiệm

trên người phải được mô tả rõ trong đề cương nghiên cứu Đề cương này phải được trình lên để được Hội

đồng Y đức xem xét, phê bình, cho ý kiến và chuẩn y

14 Cương lĩnh nghiên cứu phải được nộp để xem xét, phê

bình, hướng dẫn, và chấp thuận bởi một hội đồng về y đức trước khi nghiên cứu được tiến hành Hội đồng này phải hoạt động độc lập với bên tiến hành nghiên cứu, tài trợ cũng như tất cả các bên liên quan

…

NGUYÊN TẮC ÁP DỤNG CHO NGHIÊN CỨU Y HỌC

TIẾN HÀNH TRONG TIẾN TRÌNH ĐIỀU TRỊ

31 Bác sĩ chỉ được phép tiến hành nghiên cứu y học trong tiến trình điều trị chỉ

trong trường hợp nghiên cứu này tỏ ra có tiềm năng lợi ích chẩn đoán, điều trị hay dự phòng Khi một nghiên cứu liên quan đến khám chữa bệnh, BN tham gia vào nghiên cứu phải được bảo vệ bằng những qui tắc bổ sung

thêm

32 Lợi ích, nguy hại, phiền nhiễu và hiệu quả của một phương pháp điều trị, chẩn

đoán, dự phòng mới phải được đánh giá bằng cách so sánh với phương

pháp tốt nhất hiện đang áp dụng Chỉ trừ khi hiện không có một phương

pháp điều trị chẩn đoán hoặc dự phòng nào có bằng chứng là tốt thì khi đó nhóm dùng để so sánh là nhóm giả dược, hoặc nhóm không được can thiệp

gì cả.

Phát minh một dược chất/kỹ thuật y

phải đăng ký một BÁO CÁO

Có ít hơn một dược chất /1000 đi đến cuối tiến trình này

NGUYÊN LÝ VÀ CƯƠNG LĨNH

I.2 Giai đoạn tiền-lâm sàng

« tìm hiểu »

Phát minh 1 thuốc/phương cách

1 Giai đoạn tiền lâm sàng

– Nghiên cứu dược động học

– Nghiên cứu dược lực học trên động vật

– Nghiên cứu độc tính cấp

– Nghiên cứu độc tính do sử dụng lập lại

– Nghiên cứu độc tính tại chỗ

– Nghiên cứu sự sinh sản (thụ thai, sinh phôi, chu

sinh) – Nghiên cứu đột biến gien

– Nghiên cứu sinh ung

Phát minh 1 thuốc/ 1 phương cách

Giai đoạn tiền lâm sàng

Độc chất học trên động vật (PK-PD)

Trên nhiều loài động vật khác nhau (3-5) người ta tìm ra

- đường biểu diễn liều lượng- đáp ứng để rút ra những chỉ số

DL50 (liều chết 50) = liều gây ra tỉ lệ chết 50%

DL10 (liều chết 10) = liểu gây ra tỉ lệ chết 10%

DL0 = liều không gây chết

MTD (liều dung nạp tối đa) = liều tối đa còn dung nạp được (mà

Độc chất học trên động vật (PK-PD)

Trên nhiều loài động vật khác nhau (3-5) người ta tìm ra

- Đường biểu diễn độ thanh thải clairance (gan, huyết thannh)

Hiểu biết đặc tính của thuốc trên động vật và trên nuôi cấy tế bào

Trước khi « mạo hiểm thử » trên con người

Người ta không thí nghiệm trên con người

mà chỉ thử nghiệm sau khi giai đoạn tiền lâm sàng thành công.

NGUYÊN LÝ và CƯƠNG LĨNH

I.3 Giai đoạn lâm sàng:

Nền tảng

Người chịu trách nhiệm về

Giá trị khoa học của một thử nghiệm

dựa trên :

• Lợi ích y học hay y tế công cộng

• Tính chặt chẽ về phương pháp được sử dụng

để có được kết quả tin cậy và hữu ích

Vô đạo đức khi đưa BN vào một nghiên cứu thử

nghiệm không đem lại ích lợi cho tập thể, cộng

đồng.

Không một thử nghiệm nào

được triển khai mà không qua trình duyệt

chính thức bởi Hội đồng Y đức (CE)

=> Hãy đệ trình Đề cương NC

CE đánh giá

• Tính thích đáng của dự án

• Chất lượng của nhóm nghiên cứu

• Tài liệu thông tin sẽ được sử dụng

• Mức độ chú ý đến lợi ích BN

• Nguy hại/ lợi ích của nghiên cứu

• Chất lượng khoa học

Mọi bệnh nhân /cá nhân

được thu nhận để nghiên cứu

Phải đồng ý Tham gia NC

• Tự nguyện : không bị ai « ép buộc »

• Hiểu rõ : nhóm nghiên cứu phải nói rõ đây là

một nghiên cứu, những lợi ích mang lại cho cộng đồng, những phương pháp tiếp theo

của nghiên cứu liên quan đến họ ,…

• Có viết rõ : quyền được tự do từ chối hoặc

ngưng tham gia NC.

BN phải có một tài liệu bằng chữ.

Nếu BN đồng ý tham gia,

Họ phải KÝ TÊN vào một văn bản chính thức, văn bản này là một phần của

« hồ sơ nghiên cứu thử nghiệm LS »

Phương pháp học thử nghiệm LS:

dựa trên 3 nguyên tắc

SO SÁNH-Ý NGHĨA-TÍNH NHÂN QUẢ

Đánh giá => so sánh

Một điều trị được đánh giá qua kết quả TRUNG BÌNH trong 1 nhóm BN.

Nhưng « 70% BN được điều trị đã khỏi bệnh »

Không có nghĩa là việc khỏi bệnh là nhờ điều trị!

Có thể khỏi bệnh tự phát …(khỏi bệnh tự phát, diễn tiến tự

nhiên của bệnh)

Chỉ bằng cách so sánh 70% với tỉ lệ khỏi bệnh của những BN không được điều trị (nhóm chứng) mà nhà NC có thể đánh

giá điều trị.

Ví dụ nếu 50% là tỉ lệ khỏi bệnh của nhóm

chứng, thì tác dụng của điều trị sẽ đo như sau

Sự khác biệt này có ý nghĩa không?

là do hiệu quả điều trị ?

Trị số P

= xác suất nhận được một khác biệt từ 20% trở lên nếu sự thực là không có sự khác

biệt giữa hai nhóm.

« có đúng là chính do tính biến thiên của các mẫu

đã cho phép thấy một sự khác biệt như thế ? »

Chính việc điều trị là lý do tạo ra sự

khác biệt ?

Để trả lời « ĐÚNG » không chút hoài nghi, cần phải có

điều kiện là 2 nhóm phải tương đồng nhau (comparable)

về mọi đặc điểm : cùng độ tuổi, cùng tiên lượng, cùng môi

trường…

↓

Chỉ có một phương cách cho phép tạo nhóm NC tương

đồng nhau đó là : PHÂN NHÓM NGẪU NHIÊN tức là rút thăm BN ngẫu nhiên để phân ra ai được điều trị và ai

không, nhung phải với phương pháp MÙ ĐÔI khi rút

thăm

« người mù chữa bệnh cho

người đui »

BN không biết có đúng là họ nhận thuốc đang nghiên cứu và BS cũng không biết BN nào đang nhận thuốc nghiên cứu, BN nào thuộc nhóm chứng

Sự vận dụng của 3 nguyên lý:

Trong một

Thử nghiệm LS giai đoạn III

CẨN TRỌNG

Trước hết phải « làm xong » 2 giai

đoạn trước đã !!

Thử nghiệm LS

4 giai đoạn:

Chuẩn bị :

• Giai đoạn I ? Dược tính trên người

n=10 - 50 → ? Liều không « nguy hiểm »

• Giai đoạn II ? Hiệu quả và tính biến thiên của liều này

n=10 - 50

Chứng cứ :

• Giai đoạn III hiệu quả so với giả dược

n=500 à 5000 Tính vượt trội so với điều trị khác

Tính tương đương so với điều trị khác

→ Chấp thuận đưa ra thị trường

• Giai đoạn IV dược cảnh giác lâu dài

« Đưa được thuốc ra thị trường vẫn không đủ, thuốc phải

I.3.2 giai đoạn lâm sàng : giai

đoạn I

Giai đoạn I : Dung nạp-Tác

dụng-Biến dưỡng

1 Liều lượng phù hợp với con người?

phù hợp: không độc tính, dung nạp

2 Những tác dụng nào gặp ở con người?

3 Biến dưỡng của phân tử thuốc ở người?

• Liều dung nạp tối đa

Li u t i đa mà b t đ u th y có 1 t l nh t đ nh có bi u hi n đ cều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ệ nhất định có biểu hiện độc ấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ịnh có biểu hiện độc ểu hiện độc ệ nhất định có biểu hiện độc ộc

Pr(DLT|MTD) = θ(bình thường ng θ t 0.1 - 0.4).ừ 0.1 - 0.4)

Gi thuy t: quan h ả thuyết: quan hệ ết: quan hệ ệ nhất định có biểu hiện độc

li u-đáp ng-đ c tínhều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ứng-độc tính ộc

 Đ c m c t bàoộc ở mức tế bào ứng-độc tính ết: quan hệ

Li u đ c tính gi i h n (DLT)ều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ộc ới hạn (DLT) ạn (DLT)

• Đối tượng

Vài người tình nguyện khỏe mạnh ( n≤30)

( hoặc vài trường hợp nặng nếu phân tử

• Thiết kế NC « tăng và giảm »

- t p h p các li u c đ nh: aập hợp các liều cố định: a ợp các liều cố định: a ều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ịnh có biểu hiện độc 1, a2, a3, …, ak, …

- algorithme « up and down »

Ví dụ 1 : Up and Down standard

Phê bình :

3 b nh nhân ệ nhất định có biểu hiện độc

Dose ak

0/3 DLT 1/3 DLT 2/3 DLT 3/3 DLT

Dose ak+1

STOP STOP

+3 patients dose ak 1/6 DLT

> 1/6 DLT

Dose ak+1

STOP

• Continual Reassessment Method (CRM)

- đ xu t b i O’Quigley et al (1990), có nhi u ch nh lý ti p theoều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ở mức tế bào ều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ỉnh lý tiếp theo ết: quan hệ

- m t độc ường ng cong v li u-đ c tính đều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ộc ượp các liều cố định: ac hi u ch nh theo các bi n s và ệ nhất định có biểu hiện độc ỉnh lý tiếp theo ết: quan hệ ối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc

d a trên đựa trên 3 hay 6 bn) ường ng cong này, m i bn đỗi bn được cho 1 liều gần nhất với liều ượp các liều cố định: ac cho 1 li u g n nh t v i li u ều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ới hạn (DLT) ều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độcdung n p t i đa (MTD)ạn (DLT) ối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc

Vi du :

Nh n xét: ập hợp các liều cố định: a

• Ch n li u đ u tiên khó ọn liều đầu tiên khó ều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc

• gi thuy t d a trên li u ả thuyết: quan hệ ết: quan hệ ựa trên 3 hay 6 bn) ều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc

l ượp các liều cố định: a ng-đ c tính ộc

• Khó th ng kê stat/pgm ối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc

u đi m:

Ưu điểm: ểu hiện độc

• tính linh đ ng (ch n ộc ọn liều đầu tiên khó

• Những tham số dược động học của 1 thuốc

C max/2

C max

Nồng độ

AUC

1 Diện tích dưới đường cong (AUC)

2 Nồng độ tối đa (Cmax)

3 Thời gian để đạt đỉnh (Tmax)

4 Thời gian bán hủy (T1/2)

5 Tỉ lệ hấp thu : Cmax/AUC

Giai đoạn I : ví dụ

• Giai đo n đ u tiên c a vi c phát tri n 1 ạn (DLT) ầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ủa thuốc làm ệ nhất định có biểu hiện độc ểu hiện độc

thu c đi u tr m i trên lâm sàng ối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ịnh có biểu hiện độc ới hạn (DLT)

To the best of our knowledge, no preclinical

or clinical data of the combination of

Bortezomib and oxaliplatin have ever been

presented.

In this present study, Bortezomib was given

at escalating doses in combination with

standard oxaliplatin, 5-fluorouracil,

leucovorin (FOLFOX-4) regimen (1) in

first-• Nói chung: các tình nguy n viên kh e m nh ệ nhất định có biểu hiện độc ỏe mạnh ạn (DLT)

B nh n ng: các bn giai đo n tr ệ nhất định có biểu hiện độc ặng: các bn ở giai đoạn trễ ở mức tế bào ạn (DLT) ễ

• Các NC v i c m u nh ới hạn (DLT) ỡ mẫu nhỏ ẫu nhỏ ỏe mạnh

Patients aged P18 years with histologically

proven advanced/metastatic colorectal

cancer, amenable to the first-line treatment with oxaliplatin and 5-FU/LV, …

All patients provided written informed

consent.

Between January 2005 and january 2007, 16 patients were enroled in the study.

• Li u dung n p t i đa (MTD)ều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ạn (DLT) ối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc

= là li u gây ra 1 t l ch p nh n đều tối đa mà bắt đầu thấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ệ nhất định có biểu hiện độc ấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ập hợp các liều cố định: a ượp các liều cố định: ac có bi u hi n đ c tính ểu hiện độc ệ nhất định có biểu hiện độc ộc

« t l ch p nh n đỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ệ nhất định có biểu hiện độc ấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ập hợp các liều cố định: a ượp các liều cố định: ac có bi u hi n đ c tính »ểu hiện độc ệ nhất định có biểu hiện độc ộc tùy thu c b nh lýộc ệ nhất định có biểu hiện độc

 Li u gây đ c gi i h n [DLT]: ều gây độc giới hạn [DLT]: ộc giới hạn [DLT]: ới hạn [DLT]: ạn [DLT]: gây nên đ c tính không ch p nh n ộc ấy có 1 tỷ lệ nhất định có biểu hiện độc ập hợp các liều cố định: a

đượp các liều cố định: ac

 c 2 ph i đả thuyết: quan hệ ả thuyết: quan hệ ượp các liều cố định: ac đ nh nghĩa rõ ràng trong NCịnh có biểu hiện độc

DLT was defined (using CTC version 3) as

grades 3–4 non-haematologic toxicity, with

the exclusion of alopecia, nausea, vomiting

and fever controlled after 48 h with

appropriate measures, or haematologic

toxicities, including ANC <0.5 · 109/l lasting for P5 d; febrile neutropaenia defined as

ANC <1.0 · 109/l and fever at least 38.5 C