Dung thứ miễn dịch pdf

Định nghĩa dung thứ miễn dịch DTMD: DTMD là tình trạng không đáp ứng với một kháng nguyên KN khi tế bào lympho chưa trưởng thành immature lymphocytes hoặc trưởng thành mature lymphocytes

DUNG THỨ MIỄN DỊCH

PGS.TS TRẦN THỊ MINH DIỄM

Định nghĩa dung thứ miễn dịch DTMD: DTMD là tình trạng không đáp ứng với một kháng nguyên (KN) khi tế bào lympho chưa trưởng thành (immature lymphocytes) hoặc trưởng thành (mature lymphocytes) có thụ thể kháng nguyên đặc hiệu tiếp xúc với KN này.

Tolerogens: KN gây dung thứ miễn dịch

Immunogens: KN sinh miễn dịch

Self- Tolerance: dung thứ với KN bản thân

1.SỐ PHẬN CỦA CÁC TẾ BÀO LYMPHO SAU KHI TIẾP XÚC VỚI

KHÁNG NGUYÊN

Trong trường hợp đáp ứng miễn dịch bình thường vi khuẩn hoạt hóa, tăng sinh, và biệt hóa các tế bào lympho đặc hiệu Các tự kháng nguyên không gây ra đáp ứng chức năng, hoặc đi vào quá trình apoptosis, hoặc thay đổi tính đặc hiệu của thụ thể, làm cho các tế bào này không phản ứng với các kháng nguyên bản thân Một số KN không bị nhận diện (lờ đi), nhưng có thể bị phản ứng trong lần tiếp xúc sau Những nguyên tắc trên xảy ra cho

cả hai loại tế bào T và B

2.CƠ CHẾ DUNG THỨ MIỄN DỊCH

2.1 DTMD do nh n bi t KN b ng nh ng t bào lympho c hi u

-Peter Medawar v à cs (1950 s): m n c m t bào máu

c a chu t B cho chu t A trong th i k s sinh, khi

tr ng thành thì có th ghép c da c a chu t B cho chu t A (chu t A c g i là microchimerism) 2.2 DTMD do các t bào lympho ch a tr ng thành

c quan lympho trung ng (DT trung ng) v à do các t bào lympho tr ng thành ngo i v i (h ch lympho, lách, t ch c lympho niêm m c) g i là DT ngo i v i.

2.3.Các con ng dung th

Dung thứ trung ương:Các tế bào lympho chưa

trưởng thành đặc hiệu với các tự KN có thể tiếp

xúc với các tự KN ở các tổ chức lympho trung

ương và bị loại bỏ, hoặc thay đổi tính đặc hiệu

với tự KN (chỉ với tế bào B), hoặc phát triển

thành những tế bào lympho Treg (regulatory T

cells) đối với TCD4+

Dung thứ ngoại vi: một số tế bào lympho tự

phản ứng có thể trưởng thành và đi vào tổ chức

ngoại vi, có thể bị bất hoạt, hay bị loại bỏ khi

tiếp xúc với các tự KN của tổ chức, hoặc bị ức

chế bởi tế bào Treg (DT ngoại vi)

2.4 Vai trò c a DTMD

2.4.1.Bảo đảm lượng tế bào lympho trưởng thành không thể nhận diện tự KN hiện diện ở cơ quan lympho trung ương

(TU đối với tế bào T và TX đối với tế bào B)

2.4.2 DTTU diễn ra trong suốt quá trình trưởng thành ở cơ quan lympho.

Các tế bào lympho tiếp xúc với tự KN và quá trình chọn lọc kép xảy ra, các tế bào có hại sẽ chết đi hoặc thay đổi thụ thể KN hoặc thay đổi chức năng Ở đây tế bào lympho tiếp xúc và trưởng thành với nồng độ cao của tự KN và chọn lọc dòng Tuy nhiên cơ chế này không thực hiện được với một số kháng nguyên ở tổ chức ngoại vi (chỉ xảy ra ở hạch lympho, lách, MALTs) Các tế bào lympho có hại không chết thì được thay đổi thụ thể kháng nguyên để không đặc hiệu với các tự

KN (receptor editing)

Ngoài ra một số tế bào TCD4+ biệt hóa thành tế bào T regulatory ra ngoại vi và ngăn cản đáp ứng tự miễn đối với

KN bản thân

2.4.3 DT ngoại vi xảy ra khi tế bào L trưởng thành có khả năng nhận biết tự KN trở nên không đáp ứng hoặc mất đi khả năng hoạt động hoặc có đời sống ngắn lại hoặc chết đi (apoptosis) DT ngoại vi quan trọng để duy trì sự dung thứ đối với các tự KN biểu lộ ở tổ chức ngoại vi đã không xảy

ra ở trung ương và tiếp tục đối với tự KN trong suốt đời sống của cá thể sau khi tế bào lympho trưởng thành

2.4.4 Một số tự KN được dung thứ bằng cơ chế “lờ đi”

“Ignorance” bởi hệ thống miễn dịch mà cơ chế vẫn chưa rõ

DUNG THỨ MIỄN DỊCH BỞI TẾ BÀO T

1.Dung thứ ở tế bào TCD4+ và biện pháp hiệu quả ngăn ngừa phản ứng tự miễn đối với kháng nguyên protein Nhiều chiến lược điều trị được phát triển như gây dung thứ mảnh ghép

2.Dung thứ trung ương

Nhiều tế bào lympho B non nhận diện tự KN đã bị loại bỏ ở tuyến ức trong suốt quá trình trưởng thành ở tuyến ức Tế bào trình diện kháng nguyên ở tuyến ức trình diện các protein là những protein kết hợp với tế bào hoặc trong tuần hoàn

2.1.Các tế bào T non hiện diện có nguồn gốc từ các tế bào tiền thân ở TU có thụ thể đặc hiệu cho các KN này có ái tính cao nếu tiếp xúc với KN tại đây sẽ bị tiêu hủy bằng cơ chế apoptosis Sự phá hủy xảy ra ở các tế bào TCD4+, CD8+ ở

vỏ TU hoặc tế bào TCD4+ hoặc TCD8+ ở tủy Quá trình này ảnh hưởng với cả tế bào T CD4+ và TCD8+.

2.2.Dung thứ quan trọng đối với cả tế bào TCD4+ và TCD8+ -Sự chọn lọc âm tính cho phép tế bào T trưởng thành rời tuyến ức và tập trung ở tổ chức lympho ngoại vi sẽ không đáp ứng với tự kháng nguyên Bệnh tự miễn xảy ra khi sự chọn lọc âm tính thất bại

Dung thứ tế bào T tại tuyến ức (1) cơ chế chọn lọc dòng, (2) phát triển thành tế bào T reg ra ngoại vi

2.3 Một số tế bào TCD4+ tự phản ứng sẽ nhận biết tự KN ở

TU không bị chết đi thì sẽ biệt hóa thành tế bào Treg (regulator T cells), tế bào này rời TU và sẽ ức chế đáp ứng đối với KN tổ chức, tự KN ngoại vi Điều kiện để chọn lựa phá hủy tế bào T hay là tế bào Treg là chưa rõ.

3 Dung thứ tế bào T ở ngoại vi

3.1 Dung thứ tế bào T ở ngoại vi là cơ chế tế bào trưởng

thành nhận biết các tự KN ở ngoại vi sẽ không đáp ứng với tự

KN này Cơ chế này cũng xảy ra với một số dạng dung thứ khác như anergy, deletion, hoặc sự ức chế của tế bào Ts

3.1.1.Tình trạng tê liệt miễn dịch (Anergy)

3.1.1.1.Tế bào TCD4+ tiếp xúc KN nhưng không có yếu tố

đồng hỗ trợ, có thể làm cho tế bào không có khả năng ngăn đáp ứng KN

Ví dụ:

- TCR (T cell receptor): tín hiệu 1 (KN) nhận diện quyết

định kháng nguyên cần thiết có sự hỗ trợ của cặp phân tử B7-1/ B7- 2 và CD28 (tín hiệu thứ 2) có trên tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào T

- Sự khuếch đại tín hiệu 1 (kháng nguyên) quá mức (nồng

độ cao) có thể gây vô cảm (anergy)

- Có vẻ như tế bào T đặc hiệu không đáp ứng khi tiếp xúc tự kháng nguyên nếu vắng mặt đáp ứng miễn dịch bẩm sinh

và sự hỗ trợ của cặp tín hiệu thứ 2 nói trên

-Tình trạng vô cảm này cũng xảy ra đối với các protein ngoại lai khi không yếu tố đồng hỗ trợ hoặc phản ứng viêm kèm theo Một lượng nhỏ tế bào T biểu lộ TCR đặc hiệu cho

KN, tế bào này được truyền cho một chuột bình thường khác (transgenic mouse), và sau đó cho tiếp xúc với KN ở những dạng khác nhau Nếu KN này đưa vào dưới da với

tá chất (immunogenoc form), thì tế bào T đặc hiệu tăng sinh ở hạch lympho và biệt hóa tế bào T hiệu ứng di chuyển đến nang lympho và xảy ra sự tương tác Ngược lại lượng lớn kháng nguyên hòa tan đưa vào không có tá chất (tolerance), tế bào T đặc hiệu kháng nguyên vẫn sống nhưng giảm khả năng tăng sinh, biệt hóa và di chuyển vào các nang lympho Người ta cho rằng các KN hòa tan gây

vô cảm đối với những tế bào T đặc hiệu, dẫn đến khả năng bất hoạt khi tiếp xúc kháng nguyên.

- Một protein KN cũng được biểu lộ như một tự KN tiết hay kết hợp tế bào ở chuột chuyển gene Nếu tế bào T đặc hiệu tiếp xúc với KN thì có thể mất đáp ứng trong một số trường hợp; sự không đáp ứng đòi hỏi sự tiếp xúc liên tục các tự KN; Và các tế bào này cũng hồi phục nếu hiện tượng này kết thúc

3.1.1.2 Tình trạng vô cảm do sự thay đổi di truyền hoặc hóa chất khiến tế bào lympho giảm đáp ứng với KN

-Tình trạng phong bế dẫn truyền tín hiệu do TCR: cơ chế chưa rõ lắm Có lẽ tùy thuộc vào sự biểu lộ TCR, và sự tập trung các phân tử ức chế phức hợp TCR như tyrosine phosphatase

-Sự nhận biết các tự KN có thể hoạt hóa enzym ubiquitin ligase dẫn dến sự phá hủy tại proteasome hoặc lysosome Kết quả mất tín hiệu dẫn truyền và tế bào T bất hoạt

Sử dụng chuột knock out Cbl-b (một loại ubuquitin ligase) cho thấy sự tăng sinh tế bào T “tự nhiên” và dẫn đến tự miễn; gợi

ý enzym này liên quan duy trì sự không đáp ứng của tế bào T với tự KN

- Khi tế bào T nhận diện tự KN, chúng có thể gắn với thụ thể ức

chế họ CD28 có chức năng kết thúc đáp ứng Mặc dầu có nhiều thụ thể ức chế, hai thụ thể có vai trò quan trọng trong dung thứ miễn dịch là CTLA-4 và PD-1 (CTLA-4 cạnh tranh với CD28) và loại bỏ CD28 ra khỏi vị trí nhận diện của tế bào T Ngoài ra, nó còn chuyển tín hiệu ức chế nội bào.

- Yếu tố ức chế họ CD28 khác là PD-1 (programmed cell death),

PD-1 nhận biết hai liên kết có trên TBTDKN và một số tế bào khác, sự nhận diện này dẫn đến bất hoạt tế bào T Thực nghiệm ở chuột knock out sẽ phát triển bệnh tự miễn như bệnh thận like-lupus, viêm khớp, viêm cơ tim tự miễn ở các chủng chuột khác nhau.

Cơ chế vô cảm

(anergy) của tế bào

T Tế bào T nhận

diện tự KN với sự đồng hỗ trợ của các phân tử CD28 (tế bào T) và B7 (tế bào trình diện KN), ngoài

ra còn có vai trò ức chế của phân tử

CTLA-4.

3.1.1.3 Tế bào tua cư trú ở các cơ quan lympho và tổ chức không

thứ.

Tế bào tua tổ chức bình thường ở dạng chưa trưởng thành và biểu lộ ít hoặc không có các yếu tố đồng hỗ trợ Các TBTDKN như vậy có thể trình diện KN thường xuyên mà không có hoạt hóa tín hiệu Và các tế bào T nhận diện các KN này sẽ trở nên

vô cảm Như vậy, tế bào tua được hoạt hóa bởi các vi khuẩn là các TBTDKN chủ yếu đối với tế bào T, trong khi các tế bào tua còn lại ở dạng dung thứ Những nhiễm trùng hay viêm có thể hoạt hóa những TBTDKN này dẫn đến tăng biểu lộ các yếu tố đồng hỗ trợ , phá vỡ dung thứ gây ra phản ứng tự miễn đối với kháng nguyên tổ chức

Sự quan tâm hiện nay trong việc điều khiển những đặc tính của

tế bào tua như là cách thức tăng cường hay ức chế đáp ứng miễn dịch nhằm mục đích điều trị.

tại và sinh trưởng tùy thuộc

vào TGF-β và IL-2 và yếu tố

• Một cơ chế khác của tế bào T reg là tiết IL-10 ức chế đáp

ứng miễn dịch bằng cách ức chế đại thực bào và tế bào tua Nhiều thực nghiệm cho thấy chức năng tế bào T reg phụ thuộc TGF-β, ức chế đáp ứng tế bào lympho và đại thực bào Do đó, tế bào T tiết các cytokin ức chế nhằm phong bế

sự hoạt hóa và chức năng hiệu ứng của các tế bào khác

Nhiều nghiên cứ vẫn tiếp tục để xác định sự thiếu sót trong quá trình phát triển hoặc chức năng của tế bào T reg trong bệnh tự miễn, như bệnh đái tháo đường týp 1, xơ cứng rải rác ở người

3.1.1.5 Sự phá hủy tế bào T bằng cơ chế apoptosis

-Tế bào T nhận biết tự KN mà không có phản ứng viêm hoặc được KN kích thích lập lại sẽ chết bằng cơ chế apoptosis.

Cái chết xảy ra ở tế bào như là hậu quả của sự nhận biết KN được gọi là cái chết gây ra bởi sự hoạt hóa (activation- induced cell death) Cơ chế apoptosis do hai con đường sau: + Tế bào T nhận biết KN nhưng không có yếu tố đồng kich thích hay đáp ứng miễn dịch tự nhiên kèm theo để có thể hoạt hóa một protein gọi là Bim dẫn đến cơ chế apoptosis theo con đường ty lạp thể

Đáp ứng tế bào lympho bình thường kích thích biểu lộ protein kháng apoptosis của họ Bcl-2 (Bcl-2 và Bcl-x) và protein này tạo thuận cho tế bào sống và tăng sin Bim là thành viên của (pro- apoptosis) của họ Bcl-2,

• Bim hoạt hóa các protein hiệu ứng và khởi động apoptosis theo con đường ty lạp thể

+ Sự kích thích tế bào T lập lại dẫn đến sự biểu lộ các thụ thể chết và phối tử của chúng (ligands), và sự liên kết đã khởi động quá trình apoptosis

Ở tế bào TCD4+, thụ thể chết được gọi là Fas (CD95) và phối

tử của chúng gọi là FasL Điều này hoạt hóa dòng thác các protease cystein nội bào gọi là caspase, và dẫn đến chết tế bào Nhiều thực nghiệm đã chứng minh:

+ Nếu tế bào TCD4+ vừa được hoạt hóa in vitro với KN hoặc chất hoạt hóa đa dòng nếu lập lại kích thích với cùng yếu tố hoạt hóa thì tế bào sẽ bị apoptosis Tế bào T thiếu hụt Fas và FasL thì sẽ đề kháng cái chết.

Chuột thiếu hụt biểu lộ Fas hoặc FasL và ở trẻ em đột biến Fas phát triển bệnh tự miễn tương tự như bệnh lupus ban đỏ

hệ thống Người ta chưa kết luận ở bệnh tự miễn do thiếu hụt Fas/FasL là vì thiếu hụt loại bỏ tế bào T CD4+ tự phản ứng hay tế bào b hoặc cả hai.

3.1.2 Dung thứ ngoại vi đối với tế bào TCD8+

Cơ chế dung thứ ngoại vi với tế bào TCD8+ trưởng thành ít biết hơn Tế bào TCD8+ nhận biết phức hợp MHC-peptid không có yếu tố đồng kích thích, đáp ứng miễn dịch tự nhiên, hay tế bào T hỗ trợ, tế bào TCD8+ trở nên vô cảm Trong trường hợp này, tế bào TCd8+ sẽ tham gia tín hiệu

1 (KN) mà không có tín hiệu thứ 2, và cơ chế này cũng giống như TCD4+ Tế bào T reg CD25+ có thể ức chế trực tiếp sự hoạt hóa tế bào TCD8+ Tế bào TCD8+ được tiếp xúc với các tự KN nồng độ cao có thể đi vào quá trình chết

tế bào; cơ chế có thể do hoạt hóa Bim mà không liên quan thụ thể Fas/FasL

3.1.3 Yếu tố quyết định sự dung thứ của tư kháng nguyên

Một số nghiên cứu đã chứng minh vai trò của các kháng nguyên protein quyết định hoặc khởi động hoạt hóa tế bào T hoặc dung thứ Một số tự KN ở nồng độ cao tại cơ quan lympho trung ương, và những KN này gây ra chọn lọc âm tính hoặc phát triển T reg ở ngoại vi, các tự KN bình thường tiếp xúc với hệ thống miễn dịch không kèm yeesut ố đồng kích thích hoặc phản ứng viêm hoặc đáp ứng miễn dịch tự nhiên.

Trong trường hợp này, TBTDKN ít biểu lộ hoặc không có yếu tố đồng kích thích và sự nhận biết tự KN hoặc không đáp ứng (lờ đi) hoặc gây nên vô cảm, hoặc chết tế bào Bởi vì tự KN không

bị loại bỏ chúng có khả năng gắn kết lâu dài với các thụ thể KN đặc hiệu của tế bào T; sự kích thích lâu dài không có tín hiệu hoạt hóa sẽ gây ra vô cảm hoặc gây chết tế bào, hoặc phát triển

tế bào T reg: đây là định nghĩa dung thư miễn dịch ở người

DUNG THỨ MIỄN DỊCH Ở TẾ BÀO B

Dung thứ miễn dịch ở tế bào B cần thiết để duy trì tình trạng không đáp ứng với các tự KN không phụ thuộc tuyến ức như polysaccharid và lipid Sự dung thứ cuarv tế bào b cũng có vai trò quan trọng ngăn ngừa đáp ứng kháng thể đối với KN protein.

1.Dung thứ trung ương ở tế bào B

1.1 Tế bào B chưa trưởng thành nhận diện tự KN ở tủy xương với ái tính cao hoặc thay đổi tính đặc hiệu hoặc chết đi

Nếu các KN trình diện ở dạng đa hóa trị (trên bề mặt tế bào), tế bào B biểu lộ chuổi nhẹ Ig mới, như vậy có tính đặc hiệu mới Quá trình này gọi là “receptor editing” và là cơ chế quan trọng để loại

bỏ tính tự phản ứng ở các tế bào B trưởng thành dự trữ (mature

B cell repertoire) Nếu quá trình này thất bại thì tế bào B có thể bị chết theo cơ chế apoptosis Sự nhận biết yếu các tự KN có thể dẫn đến sự bất hoạt chức năng (anergy).

Dung thứ trung ương và ngoại vi của tế bào B (1) tế bào B chưa trưởng thành tiếp xúc tự KN ở tủy xương sẽ chết (apoptosis) hoặc thay đổi tính đặc hiệu của thụ thể KN, (2) tế bào B trưởng thành tiếp xúc tự KN ở ngoại vi khi tiếp xúc tự KN sẽ vô cảm, được

loại bỏ ở nang lympho, hoặc chết đi

2 Dung thứ ngoại vi ở tế bào B

Tế bào B trưởng thành nhận biết tự KN ở tổ chức ngoại vi khi vắng mặt các tế bào T giúp đỡ (Th) có thể dẫn đến không đáp ứng chức năng hoặc chết do apoptosis.

Cơ chế vô cảm của tế bào B có lẽ cũng giống như tế bào T Tế bào B tiếp xúc tự KN ở ngoại vi sẽ ít di chuyển đến các nang lympho hơn các tế bào B trinh Các tế bào nào bị loại khỏi các nang có khuynh hướng chết do không nhận được tín hiệu tồn tại Nếu tế bào B vô cảm tiếp xúc với bất kỳ tế bào T đặc hiệu thì tế bào này sẽ bị giết bởi FasL trên tế bào

T liên kết với Fas trên tế bào B Khi có đột biến cặp thụ thể này thì việc loại bỏ tế bào B tự miễn thất bại