Giáo trình Miễn dịch học thú y - Chương 10 potx

Cơ chế hoạt hoá đại thực bào: Đại thực bào được hoạt hóa dưới tác dụng của một số sản phẩm của vi khuẩn Một số sản phẩm của vi khuẩn có khả năng trực tiếp hoạt hoá đại thực bào và bạch c

Chương 10

MIỄN DỊCH TRONG BỆNH LÝ

I Miễn dịch trong nhiễm vi khuẩn

1- Miễn dịch không đặc hiệu

Sự phòng vệ đầu tiên của cơ thể chống lại vi khuẩn không phụ thuộc vào sự nhận biết kháng nguyên và hàng rào bảo vệ đầu tiên của cơ thể bao gồm: hàng rào vật lý, hàng rào hóa học, hàng rào tế bào

1.1 Hàng rào vật lý:

Da và biểu mô: Da là hàng rào bảo vệ đầu tiên của cơ thể, nhiều vi khuẩn không thể thấm qua da để xâm nhập vào cơ thể Mặt khác, các acid béo do da tiết ra có khả năng tiêu diệt nhiều loại vi khuẩn Nhiều vi khuẩn bị đẩy ngược ra ngoài bởi chuyển động của lớp lông mao trên bề mặt của biểu

mô Nhiều vi khuẩn bị tiêu diệt bởi môi trường acid trong dạ dày và âm đạo Biểu mô của âm đạo tiết ra glycogen là nguồn sản xuất ra acid lactic, đồng thời là nguồn dinh dưỡng của các vi khuẩn hội sinh Các vi khuẩn hội sinh

có khả năng chống lại sự xâm nhập của các vi khuẩn gây bệnh bằng cách tiết

ra colicins là những protein chống vi khuẩn Vì vậy, khi các vi khuẩn hội

sinh trong âm đạo bị huỷ diệt thì cơ thể rất dễ bị nhiễm các bệnh do Candida

và Clostridium difficile gây nên

từ 3 đến 6 Lysozyme cũng là một opsonin mạnh nên cũng có tác dụng làm tăng thực bào

Tetra-amines: (Spermine và spermidine có trong thận ) là những chất có khả năng kết hợp với alpha-globulin huyết thanh để tạo thành hợp chất chống lại VK có chứa acid béo, cocci và Bacillus anthracis

Acid béo tự do có khả năng ức chế quá trình sinh trưởng của vi khuẩn Thông thường, các acid béo không bão hoà như acid oleic có khả năng tiêu diệt vi khuẩn gram dương, còn các axít béo bão hoà có khả năng diệt nấm cao

Peptides và proteins: Một số peptides và proteins giàu lysine và

arginine trong tế bào và mô của động vật có vú cũng có khả năng diệt khuẩn Chúng được tiết ra nhiều dưới tác dụng của enzyme tiêu protein do bạch cầu trung tính và tiểu cầu tiết ra sau khi các tế bào này tác dụng với các phức hợp miễn dịch

Sắt: Lượng sắt có trong dịch thể có vai trò quyết định trong cơ chế miễn dịch chống vi khuẩn Sắt rất cần cho quá trình sinh trưởng của nhiều

loại vi khuẩn như Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pasteurella

multocida và M tuberculois Tuy nhiên, trong cơ thể sắt thường nằm ở dạng

liên kết với các protein transferrin, lactoferrin, haptoglobin và ferritin Sau khi có sự xâm nhập của vi khuẩn thì sự hấp thụ sắt của ruột ngừng lại IL-1

do đại thực bào tiết ra sẽ kích thích tế bào gan gây tăng tiết transferrin, và haptoglobin nhằm tăng giữ sắt ở gan do đó cản trở sự sinh trưởng và xâm nhập của vi khuẩn Khi vi khuẩn xâm nhập tuyến vú thì bạch cầu trung tính

sẽ tiết ra lactoferrin nhằm tăng khả năng diệt khuẩn của sữa Mặc dù vậy, để

xâm nhập vào cơ thể một số vi khuẩn như M tuberculois và E coli tiết ra

những hợp chất có khả năng lấy sắt (mycobactin và enterochelin) từ máu để cung cấp cho chúng Trong những tình trạng bệnh lý có hàm lượng sắt trong máu cao như trong thiếu máu do dung giải hemoglobulin gia súc thường mẫn cảm với các bệnh truyền nhiễm hơn

Bổ thể: Rất nhiều thành phần của vi khuẩn được cơ thể nhận biết

bởi các phần tử có sẵn trong huyết thanh hoặc các thụ thể trên tế bào mà không cần có sự tham gia của các tế bào T và B Sự nhận biết này dẫn đến sự hoạt hoá các yếu tố của bổ thể C3, B, D, P và sau đó là tiết ra C3a và C5a, hoạt hoá các bạch cầu trung tính, đại thực bào và tế bào NK, kích thích gây tiết ra cytokines, biệt hoá tế bào mast, dẫn đến tăng lưu lượng máu, tăng độ

kết dính của tế bào và fibrin vào tế bào nội mạc

* Hoạt hoá bổ thể Sự hoạt hoá bổ thể có thể dẫn đến:

+ Tiêu diệt 1 số vi khuẩn , đặc biệt là các vi khuẩn có màng lipid (gram âm)

+ Tiết ra C3a và C5a, dẫn đến tăng co cơ trơn , biệt hoá tế bào mast, hoạt hoá các bạch cầu trung tính, tiết ra histamine và leukotrien (LTB4) làm tăng tính thấm thành mạch, opsonin hóa vi khuẩn bằng sự gắn vi khuẩn với C3 là bước quan trọng chuẩn bị cho quá trình thực bào

* Sự sản sinh cytokine của đại thực bào Sự sản sinh cytokine , đặc biệt là TNF và IL-1 của đại thực bào sẽ làm hoạt hoá các tế bào thực bào, tăng khả năng bám dính vào nội mạc thành mạch, dẫn đến tăng khả năng di chuyển đến ổ viêm của tế bào thực bào Người ta đã biết rằng tại đây có một loạt các yếu tố hóa ứng động làm tăng khả năng di động của các tế bào

* Sự sản sinh cytokine của tế bào NK Khi các tế bào NK được kích thích bởi IL-12 hoặc TNF, chúng có thể sản sinh ra IFN-gamma IFN-gamma có tác dụng trở lại làm hoạt hoá và phát huy vai trò của đại thực bào

1.3 Hàng rào tế bào

Có 1 số ít vi khuẩn, đặc biệt là vi khuẩn gram âm có thể bị tiêu diệt bởi bổ thể Thậm chí có vi khuẩn bị tiêu diệt ngay khi tiếp xúc với tế bào NK hoặc tế bào Tc, nhưng phần lớn các vi khuẩn bị tiêu diệt bởi các tế bào thực bào Quá trình thực bào bao gồm những bước cơ bản sau:

a- Chemotaxis: Các tế bào thực bào di chuyển về phía ổ bệnh dưới tác dụng của 1 số thành phần của vi khuẩn (chẳng hạn như f-Met-Leu-Phe),

chất tiết của bổ thể như C5a, các cytokines, chemokines

b- Các tế bào thực bào gắn kết (Attachment) với vi khuẩn Đây là bước quan trọng của quá trình thực bào được xảy ra dưới tác dụng của một trong các yếu tố sau:

* Lectins của vi khuẩn, ví dụ như mannose-binding của E.coli

* Lectins của tế bào thực bào bao gồm các receptor của bổ thể (CR3

và p 150,95), LFA-1 (leucocyte functional antigen-1) Những lectins này có rất nhiều vị trí kết nối đặc hiệu cho các carbohydrate moieties Chúng có thể nối với beta-glucan s và nội độc tố LPS của các vi khuẩn gram âm

* Bổ thể kết dính với vi khuẩn thông qua con đuờng cạnh và con đường cổ điển Gần đây người ta đã khám phá ra rằng bổ thể có thể gắn bởi mannan-binding protein và những protein này có thể gắn với C1q receptor

* Receptor với Fc của tế bào thực bào Các receptor này sẽ liên kết với kháng thể để tiêu diệt vi khuẩn

c- Tế bào thực bào nuốt các vi khuẩn Sau khi gắn kết với tế bào thực bào thì vi khuẩn có thể bị tế bào thực bào nuốt nhưng cũng có thể không bị nuốt

d- Tế bào thực bào tiêu diệt các vi khuẩn

Sau khi bị nuốt vi khuẩn có thể bị tế bào thực bào tiêu diệt nhưng

cũng có khi không bị tiêu diệt ( Yersinia pseudotuberculois)

Cơ chế tiêu diệt vi khuẩn của tế bào thực bào

* Cơ chế phụ thuộc vào oxy

- Reactive oxygen intermediates ROIs

Enzyme của tế bào thực bào phân huỷ oxy thành superoxide anion (O2-) (a reactive oxygen intermediates ROIs) Superoxide anion (O2-) sẽ tạo

ra những ROIs khác (hydroxyl radicals -OH, singlet oxygen and hydrogen peroxide), tất cả những sản phẩm này rất độc đối với vi khuẩn

Nếu có mặt của peroxidase, hợp chất độc giống chất tẩy sẽ được tạo

ra và hợp chất này cũng rất độc đối với vi khuẩn

- Reactive nitrogen intermediates RNIs Dưới tác dụng của IFN-gamma và TNF rất nhiều NO - một sản phẩm rất độc đối với vi khuẩn

và tế bào u được tạo ra

*Cơ chế không phụ thuộc vào oxy

- Tác dụng của những protein có khả năng tiêu diệt vi khuẩn

Đó là những cationic peptide giàu cystein và arginin cấu tạo từ 30-33 axit amin , chiếm 30-50% protein có trong hạt của đại thực bào thỏ và bạch cầu đa nhân trung tính người Những vi khuẩn bị tiêu diệt theo cách

này là: Staphylococcus aureus , Pseudomonas aeruginosa , E coli,

Cryptococcus neoformans pH thích hợp nhất cho các peptid này là 7,0 nên

có lẽ tác dụng của chúng mạnh nhất là ở thời điểm sau khi tạo thành phagolysosome

- Một vài cơ chế khác

Sau khi lyosome hợp với phagosome để tạo thành phagolysosome

pH trong môi trường tăng lên chút đỉnh sau đó lại giảm nhanh Khi pH giảm, 1 số vi khuẩn bị tiêu diệt và hệ thống enzyme của lysosome được hoạt

hoá

Một số vi khuẩn gram dương bị tiêu diệt bởi lysozyme

Sau khi tạo thành phagolysosome, lactoferrin do bạch cầu trung tính tiết ra cũng có khả năng tiêu diệt 1 vài vi khuẩn (vì nó tác dụng với sắt làm cho vi khuẩn bị chết vì thiếu sắt)

Cơ chế hoạt hoá đại thực bào: Đại thực bào được hoạt hóa dưới tác dụng của một số sản phẩm của vi khuẩn (Một số sản phẩm của vi khuẩn có khả năng trực tiếp hoạt hoá đại thực bào và bạch cầu đơn nhân Ngoài ra, chúng có thể hoạt hoá gián tiếp, thông qua việc thúc đẩy quá trình chế tiết ra các cytokine từ tế bào NK) hoặc dưới tác dụng của một số cytokin ( IFN-gamma tăng khả năng tiêu diệt vi khuẩn của đại thực bào, IL-2, GM-CSF- granulocyte-macrophage colony stimulating factor, TNF Các

lymphokines thường có 2 tác dụng chính: thu hút và hoạt hoá các tế bào thực bào, nhưng tác dụng nào là chính lại phụ thuộc vào vi khuẩn gây bệnh

Chẳng hạn, L monocytogenes có thể bị tiêu diệt bằng cơ chế phụ thuộc vào

oxy tại tế bào đơn nhân và đa nhân trung tính thì việc thu hút các đại thực bào đến ổ bệnh đóng vai trò quan trọng Ngược lai, trong miễn dịch đối với

M tuberculosis , một loại vi khuẩn có thể tồn tại và phát triển mạnh trong

bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính thì việc hoạt hoá các đại thực bào đóng vai trò hết sức quan trọng)

Đáp ứng bởi protein sốc nhiệt

Khi bị stress (như bị đốt nóng, bị đói, hoặc khi chịu tác dụng của virút, độc tố, các gốc tự do của oxy, kim loại nặng, chất ức chế tổng hợp protein) trong tế bào có tới 25 loại protein mới được tạo thành, trong đó được nghiên cứu kỹ nhất là những protein sốc nhiệt (heat shock protein HSP) Trong diều kiện nhiệt độ bình thường HSP có trong vi khuẩn với nồng độ rất thấp nhưng khi nhiệt độ tăng cao như khi có sốt thì nồng độ HSP tăng cao Ví dụ nó có thể tăng từ 1,5% lên 15% tổng protein có trong stressed E coli HSP làm tăng khả năng chịu nhiệt của tế bào hay vi khuẩn giúp cho VK có thể hoạt động trong điều kiện nhiệt độ cao Có 3 loại HSP chính: HSP 90, HSP 70 và HSP 60 sau khi vi khuẩn bị thực bào và bắt đầu chịu sự tác dụng của quá trình bùng nổ hô hấp trong bạch cầu trung tính thì HSP 60 của vi khuẩn bắt đầu được tiết ra và đóng vai trò như 1 kháng nguyên chính HSP 60 thường được tiết ra khi bị nhiễm khuẩn với

Mycobacterium, Coxiella burnetii, Legionella, Treponema, Borelia Kháng

thể chống HSP 70 thường thấy có ở bệnh nhân bị malaria, schistosomiasis, trypanosomiasis, filariasis và leishmaniasis HSPs thường có tính kháng nguyên mạnh vì chúng được sản xuất ra với một số lượng lớn trong cơ thể bệnh, chúng được chế biến bởi các tế bào trình diện kháng nguyên

Hệ thống miễn dịch thường có một số lượng rất lớn các tế bào có khả năng đáp ứng lại các kích thích của HSP

Đôi khi đáp ứng miễn dịch chống lại HSP đóng vai trò chính trong

miễn dịch chống lại vi khuẩn

2- Miễn dịch đặc hiệu

2.1 Miễn dịch dịch thể

Kháng thể có vai trò hết sức quan trọng trong việc chống lại tác hại của độc tố do các vi khuẩn tiết ra Kháng thể trung hoà độc tố diphtheria bằng cách ngăn cản sự gắn kết của độc tố với các tế bào trong cơ thể vật chủ

Kháng thể IgA chủ yếu do các màng nhầy tiết ra có khả năng ngăn cản sự bám dính và xâm nhập của vi khuẩn vào các tế bào biểu mô Một số kháng thể có khả năng cản trở 1 số hoạt động sống (ví dụ như cản trở quá trình hấp thụ các chất dinh dưỡng) của vi khuẩn , do đó làm giảm khả năng gây bệnh của vi khuẩn

Tuy nhiên, vai trò quan trọng nhất của kháng thể trong miễn dịch chống lại các vi khuẩn không có độc tố là làm tăng tác dụng của bổ thể Dưới tác dụng của kháng thể, vi khuẩn có thể bi bổ thể tiêu diệt hoặc bị C3 bao bọc (nói thêm về C3) và sau đó bị tế bào thực bào tiêu diệt

2.2 Miễn dịch qua trung gian tế bào

Miễn dịch qua trung gian tế bào đống vai trò quan trọng trong miễn dịch chống vi khuẩn, đặc biệt là vi khuẩn nội bào Trong các bệnh do vi khuẩn nội bào, đại thực bào không tiêu diệt nổi vi khuẩn nhưng chúng vẫn trình diện được một số kháng nguyên protein của vi khuẩn cho các tế bào T TCD4 tăng cường sản xuất cytokin, trong đó quan trọng là IFN-γ Chất này tăng cường khả năng tiêu diệt vi khuẩn của đại thực bào Ngoài ra, TCD8+ cũng hỗ trợ, kích thích thực bào TDTH gây ra hiện tượng dị ứng, tức là viêm cục bộ, cũng đóng góp thêm vào quá trình tiêu diệt cả tế bào thực bào

đã hay chưa bị nhiễm

Nhiễm khuẩn nội bào ít nhiều đều gây ra viêm cục bộ kéo dài có hoại tử và phát triển tổ chức xơ Cơ thể phản ứng bằng cách quy tập nhiều đại thực bào hoạt hóa vây quanh vi khuẩn, tạo ra u hạt (granuloma) Nếu những u này có kích thướclớn có thể làm rối loạn chức năng của cơ quan

3- Cơ chế né tránh đáp ứng miễn dịch của vi khuẩn

3.1 Một số vi khuẩn có khả năng tránh được tác dụng của bổ thể thông qua một trong những cơ chế sau:

a- Một số vi khuẩn có vỏ (capsule) bao boc bên ngoài nên có khả năng tránh được tác dụng của bổ thể

b- Co màng ngoài lại sao cho receptor của bổ thể của tế bào thực bào không thể gắn được với C3b Kháng nguyên O trong LPS của 1 số vi khuẩn

có cấu tạo là những chuỗi dài nên có khả năng gắn với C3b tại những vị trí

xa màng lipid bên ngoài nên receptor của bổ thể không thể tiếp xúc được

c- Màng ngoài của 1 số vi khuẩn có khả năng làm trệch sự tiếp xúc của phức hợp phân giải của màng tế bào thực bào

Hình 38 Các giai đoạn

của quát trình thực bào

Hình 39. Hình 39 Quá trình opsonin hóa vi khuản bởi kháng thể và bổ thể (Theo Ian R Tizard 2004 )

d- Có 1 số enzyme trên màng vi khuẩn có khả năng phân huỷ bổ thể hoặc làm bổ thể bong ra khỏi vi khuẩn

e- Màng của vi khuẩn có tính bền vững nên chống chịu được khả năng dung giải (của tế bào thực bào)

f- Vi khuẩn tiết ra những protein có khả năng kết dính với bổ thể do

đó bổ thể không kết dính được với vi khuẩn

3.2 Một số vi khuẩn có khả năng trốn trong các tế bào có khả năng diệt

khuẩn Một số vi khuẩn như B abortus, M tuberculosis, Campylobacter

jejuni, Rhodococcus equi, L monocytogenes , C pseudotuberculois, C burnetii và salmonellae có khả năng tồn tại trong các đại thực bào nên có thể

tránh được tác dụng của kháng thể (Fig 22-3, trang 283) Vì vậy trong các bệnh do các vi khuẩn này gây ra miễn dịch dịch thể tỏ ra ít có tác dụng và miễn dịch tế bào đóng vai trò quan trọng Khoảng 10 ngày sau khi cơ thể

bị vi khuẩn xâm nhập thì các đại thực bào được hoạt hoá nhờ tác dụng của IFN-γ do tế bào T hoạt hóa tiết ra Sau khi được hoạt hoá thì các đại thực bào

có khả năng tiêu diệt các vi khuẩn nói trên Khả năng miễn dịch này của đại thực bào là miễn dịch không đặc hiệu nên sau khi được hoạt hoá thì các đại thực bào có khả năng tiêu diệt rất nhiều loại vi khuẩn mà bình thường nó

không tiêu diệt được Ví dụ, gia súc sau khi khỏi bệnh bởi L monocytogenes thì có tính đề kháng cao đối với M tuberculosis Sự hoạt hoá đại thực bào

thường diễn ra đồng thời với sự xuất hiện phản ứng quá mẫn chậm typ IV đối với kháng nguyên được đưa vào nội bì Có một số vi khuẩn có khả năng phát triển trong tế bào thực bào đã bị tổn thương, hoặc có khả năng thoát ra

khỏi phagosome để di chuyển vào tương bào

Tóm lại: Cơ thể có 4 cơ chế chính chống lại vi khuẩn:

a- Trung hoà độc tố hoặc enzyme bằng kháng thể

b- Tiêu diệt vi khuẩn bằng kháng thể, bổ thể và lysozyme

c- Opsonin hóa vi khuẩn bằng kháng thể và bổ thể dẫn đến quá trình

thực bào hoặc phá vỡ vi khuẩn

d-Thực bào và tiêu diệt vi khuẩn trong các đại thực bào đã được hoạt hoá

II Miễn dịch trong nhiễm virus

Virus là loại sinh vật nội bào Về cấu trúc, chúng chỉ gồm có vỏ bọc và nhân (ARN hoặc ADN) Muốn sống và nhân lên, chúng phải tồn tại trong các tế bào khác, sử dụng acid nucleic cùng với bộ máy tổng hợp protein của

tế bào túc chủ Để xâm nhập vào tế bào, trước tiên chúng phải gắn với các phân tử có trên bề mặt tế bào đó, ví dụ HIV gắn với phân tử CD4 có trên mặt các tế bào lympho TCD4, EBV với CR2 có trên lympho B, virus gây sổ mũi (Rhinovirus) gắn với phân tử bám dính ICAM-1 có trên nhiều loại tế bào, nhất là tế bào biểu mô niêm mạc mũi

Sau khi vào được tế bào, nhân của virus tích hợp với nhân của tế bào túc chủ và gây bệnh theo các phương thức sau:

- Virus nhân lên và phá vỡ tế bào, lan sang tế bào khác, có thể lại ly giải tế bào và bệnh phát triển

- Chúng nằm tiềm ẩn trong tế bào túc chủ, làm tế bào sản xuất những protein lạ, gây đáp ứng miễn dịch dẫn đến tổn thương tế bào hoặc gây chuyển biến tế bào túc chủ thành tế bào ác tính Đó là hình thức hoạt động của một số vi rút sinh u

Trước sự tấn công như vậy, cơ thể tự bảo vệ mình bằng các cơ chế sau:

1- Miễn dịch không đặc hiệu

Có 3 cơ chế chính của miễn dịch tự nhiên chống vi rút:

1.1 Tăng sản xuất Interferone (IFN) từ tế bào nhiễm: Chức năng sinh học quan trọng nhất của IFN là cảm ứng để tế bào sản ra protein ngăn cản sự khởi đầu dịch mã và phá hủy ARN thông tin của virus do đó ức chế sự nhân lên của virus tại chỗ cũng như đối với các tế bào lân cận, hạn chế sự lan truyền của yếu tố gây bệnh Nhiều người cho rằng vai trò ức chế sự nhân lên