Cấu trúc: Ureid đóng vòng giữa urê và acid malonic:
Đặc điểm:
- H trong nhóm -NH- linh động do đứng giữa các nhóm C=O mang tính acid (gọi là acid barbituric).
- Acid barbituric chỉ tác dụng an thần nhẹ.
- Các dẫn chất thế ở vị trí 5 (và đôi khi ở 3) có các tác dụng ức chế thần kinh TW, tạo giấc ngủ, an thần, giãn cơ hoặc gây mê:
CÊu tróc chung:
Chế phẩm d-ợc dụng: Dạng acid và muối mononatri:
Acid muèi mononatri
2. DÉn chÊt acid thiobarbituric:
Chế tạo: Thay urê bằng thiourê acid thiobarbituric Thế gốc R vào vị trí 5 Thuốc mê tiêm.
Thiopental, thiamylal O NH2
NH2 C
O O + H
H HO
HO
2H2O
6 5 3 4 2
1 H
H H
H O
O O
N N
H
H O
O O
N
N
R1 R2
H O
O O
N
N
R1 R2 Na
HN
N O
O O
R1 R2 R3
H
H O
O N
N
R1 R2 S
(Trình bày ở thuốc mê)
Tác dụng KMM: Hạ huyết áp, giảm nhịp tim, suy hô hấp.
Ngộ độc: Xảy ra khi dùng quá liều: Ngủ li bì; thở yếu; huyết áp tụt.
Cấp cứu không kịp thời sẽ tử vong do liệt hô hấp.
Giải độc:
- Sơ cứu: Gây nôn; uống chất hấp phụ (than hoạt, lòng trắng trứng).
- Đ-a tới bệnh viện giải độc; kèm vật chứng liên quan ngộ độc.
+ Thụt rửa đ-ờng tiêu hóa để loại hết thuốc còn đọng lại.
+ Tiêm thuốc trợ tim, thở oxy, chống toan huyết.
Bảng 2.1. Một số thuốc dẫn chất acid barbituric
Tên chất R1 R2 R3 Tác dụng
Barbital -Et -Et -H - Gây ngủ
Pentobarbital -Et -CH(CH3)- C3H7 -H - Gây ngủ
Butobarbital -Et -C4H9 -H - Gây ngủ
Talbutal -CH2-CH=CH2 -CH(CH3)- C3H7 -H - Gây ngủ
Phenobarbital -Et -Ph -H - Gây ngủ
- Giãn cơ
Mephobarbital -Et -Ph -Me - Gây ngủ
- Giãn cơ
Metharbital -Et -Et -Me - Gây ngủ
- Giãn cơ
Secobarbital -CH2-CH=CH2 -CH(CH3)- C3H7 -H -Giảm đau - Gây ngủ Methohexital -CH2-CH=CH2 -CH(CH3)-CC-C2H5 -Me - Gây mê Tính chất hóa học chung:
1. TÝnh acid: Tan trong dung dịch NaOH.
+ NaOH + H2O (I)
2. Tạo muối với các ion Men+ (Ag+; Co++; Cu++...).
Ví dụ: Với AgNO3, các ion Na+ đ-ợc thay bằng các ion Ag+:
Muèi mononatri Muèi dinatri
+ Ag+ + 2 Ag+
Muèi mono Ag Muèi kÐp Ag
(tan trong n-ớc) (không tan trong n-ớc) Phản ứng đặc tr-ng của barbiturat: Tạo muối Co+2.
H
R2 R1 N
N O
O H O
Na R2
R1 N
N O
O H O
Barbiturat / Me-OH + CoCl2và CaCl2 + NaOH màu tím.
(Muối natri không cần thêm NaOH)
3. Đun barbiturat trong d.d. NaOH đặc giải phóng NH3 (xanh quì đỏ):
+ H2O O=C(NH2)2 NH3 + CO2
Urê
4. Các phản ứng riêng: Nhóm thế vị trí (5):
+ Ph: thÕ -Br; -NO3...
+ Dây (- CH= CH- ; - C C- ...): tính khử; gắn iod...
Định l-ợng: Ph-ơng pháp acid-base. Tiến hành bằng các kỹ thuật:
1. Trong dung môi ethanol-n-ớc: Theo ph-ơng trình (I).
2. Trong dung môi DMF: Dung môi base làm tăng phân ly acid yếu acid mạnh; dễ phát hiện điểm t-ơng đ-ơng bằng chỉ thị màu hoặc đo thế.
3. Thông qua tham gia của pyridin và AgNO3:
+ + 2 AgNO3 + 2
+ NaOH + NaNO3 + H2O - áp dụng cho muối mononatri: N= M (chỉ còn 1H)
* Mét sè thuèc:
Phenobarbital Tên khác: Gardenal, Luminal
Công thức:
C12H12N2O3 ptl: 232,24
Tên KH: Acid 5-ethyl-5-phenyl barbituric
Điều chế: Urê + 2-ethyl-2-phenyl malonatethyl:
+ Phenobarrbital
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng nhẹ; bền trong không khí.
Khó tan trong n-ớc; tan trong Et-OH; dễ tan trong NaOH (tạo muối).
Định tính:
- Phản ứng chung barbiturat.
- Nhóm thế phenyl (5): Thế Br; tạo màu hồng với thuấc thử formol/H2SO4. N
N O
O O H
H
C2H5 H
R2 R1 N
N O
O H O
H
R2 R1 N
N O
O H O
N
N
N+H NO3
R2 R1 N
N O
O Ag O
Ag
OH , to
OH H2O
+
NO3 N H+
O C NH2 NH2
EtO
EtO O
O C2H5
Ph
Et OH 2
- Sắc ký, so với phenobarbital chuẩn.
Định l-ợng: Acid-base, theo các kỹ thuật chung.
Tác dụng: An thần, gây ngủ, giãn cơ.
Chỉ định: Liều dùng ng-ời lớn:
- Căng thẳng mất ngủ: Uống 100-300 mg/lần.
- Động kinh, co cơ: Uống 50-100 mg/lần; 2-3 lần/24 h.
- Tiền mê: Tiêm/ truyền d.d. phenobarbital mononatri, liều gây ngủ.
Nh-ợc điểm: Liều giãn cơ gần với liều gây ngủ.
Mephobarbital
Tên khác: Methylphenobarbital Công thức: C13H14N2O3 ptl: 246,3
Tên KH: Acid 5-Ethyl-1-methyl-5-phenyl barbituric Phenobarbital thêm nhóm methyl ở vị trí 3.
Tác dụng: Giãn cơ, gây ngủ. Liều dùng giãn cơ xa với liều gây ngủ.
Chỉ định: Động kinh, co cơ vận động ngoài ý: Ng-ời lớn uống 600 mg/24 h.
Bảo quản: Đựng trong bao bì kín. Thuốc h-ớng thần.
Đọc thêm: Pentobarbital Công thức:
C11H18N2O3
ptl: 226,27
Tên KH: Acid 5-Ethyl-5- (1-methylbutyl) barbituric
Điều chế: Theo cùng nguyên tắc nh- điều chế phenobarbital.
Loại Et-OH giữa urê và 2-ethyl-2-methylbutyl malonatethyl:
Tính chất: Dạng acid:
Bột kết tinh màu trắng, vị đắng nhẹ; bền trong không khí.
Khó tan trong n-ớc; tan trong Et-OH; dễ tan trong NaOH (tạo muối).
Định tính:
- Phản ứng đặc tr-ng barbiturat.
- Đun cách thủy pentobarbital + vanilin/ H2SO4 đặc: Màu đỏ nâu.
- Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn.
Định l-ợng: Acid-base theo một trong các kỹ thuật đã nói ở phần chung.
Chỉ định:
- Căng thẳng mất ngủ: Uống dạng acid hoặc muối mononatri.
Ng-ời lớn uống 20-100 mg tr-ớc đi ngủ. Trẻ em uống 2-6 mg/kg/24 h.
- Tiền mê: Tiêm thuốc tiêm pha từ muối mononatri.
Thận trọng: Dùng lâu có thể bị lệ thuộc.
Quản lý: Thuốc h-ớng thần nhóm IV.
N
N O
O O H C2H5
CH3
N
N O
O H O
H
C2H5
CH3 CH C3H7
II. thuèc DÉn chÊt benzodiazepin CÊu tróc:
Khung cơ bản là 1,4-benzodiazepin
Bảng 2.2. Cấu trúc khung cơ bản và thuốc d/c benzodiazepin
Cấu trúc khung Tên chất R1 R2 X
1. 2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Diazepam (AT) -Me -Cl -H
Prazepam (AT) -H -Cl -H Halazepam (AT) -Et - Cl -H
Flurazepam (N) -(CH2)2N(Et)2 -Cl -F Nitrazepam (N) -H -NO2 -H
Clonazepam -H -NO2 -Cl (chống động kinh)
Bromazepam -H -Br Ph(X): pyridin Cấu trúc khung Tên chất R1 R2 X
……….
2. 2H-1,4-benzodiazepin-2-on 3-hydroxy
Lorazepam (AT) -H -Cl -Cl Oxazepam (AT) -H -Cl -H
Temazepam (N) -Me -Cl -H 3. 4H-1,2,4-triazolo[3,4-] [1,4]-benzodiazepin:
Alprazolam (AT) -Me -Cl -H Triazolam (N) -Me -Cl -Cl Estazolam (N) -H -Cl -H
4. 1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxylic:
Clorazepat kali (AT) -H -Cl -H N N
6 5 4
3 1 2
7 8
9
X R2
R1
N
N O
H
X R2
R1
N
N O
O
8 9
7
6 5 4
3 4
3 2 1
N N N
X R2
R1
N
H H
R2 N
N O
COO
5. 3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid:
Clodiazepoxid (AT) -NHMe -Cl -H
6. 2H-1,4-benzodiazepin-2-thion:
Quazepam (N)
Ghi chú: N = thuốc ngủ; AT = thuốc an thần.
Tác dụng:
1. An thần, gây ngủ:
- Nhóm 1. An thần: Chống lo âu, căng thẳng.
- Nhóm 2. Gây ngủ: Khắc phục khó vào giấc ngủ, thức sớm khó ngủ lại.
Chỉ định: Lo âu căng thẳng hoặc mất ngủ; tiền mê.
2. Giãn cơ vận động: Chỉ định:
- Nhẹ: Khắc phục co cơ vân ngoài ý.
- Mạnh: Chống động kinh (clonazepam, clodiazepoxid).
Cơ chế tác dụng: ức chế TKTW kiểu GABA.
(GABA = Gama-aminobutyric acid; chất ức chế truyền đạt TKTW).
Bảng. 2.3. Một số thuốc dẫn chất benzodiazepin
Tên thuốc Tích lũy Chỉ định Liều dùng (NL) Alprazolam +/- Lo âu, căng thẳng 0,25-0,5 mg/lần Clorazepat kali + Lo âu, căng thẳng 7,5 mg/lần
Estazolam - Mất ngủ 1-2 mg/b. tối
Flurazepam + Mất ngủ 15-30 mg/b. tối
Lorazepam - Lo âu, căng thẳng 1-2 mg/lần Oxazepam - Lo âu, căng thẳng 15-30 mg/lần
Quazepam + Mất ngủ 157,5 mg/b. tối
Triazolam - Mất ngủ 125-250 g/b.tối
X R2
R1
N N
O
CH2CF3 S
N N
Cl
F
21 Chuyển hóa thuốc: Trong cơ thể thuốc benzodiazepin chuyển hóa cho các sản phẩm còn hoạt tính và mất hoạt tính.
Theo hoạt tính của sản phẩm chuyển hóa chia ra 2 loại:
1. Còn hoạt tính 2. Mất hoạt tính (điều chỉnh giảm liều)
- Clorazepat - Lorazepam
- Clodiazepoxid - Oxazepam
- Diazepam - Temazepam
- Halazepam - Triazolam
- Flurazepam - Prazepam Tác dụng KMM:
- Suy hô hấp, tuần hoàn; trầm cảm (khi dùng kéo dài) - Triệu chứng thần kinh khác: đau đầu, hoa mắt...
Lý tÝnh chung:
Bột kết tinh màu trắng (loại gắn NO2 có ánh vàng nhạt).
Hầu hết dùng dạng base; một số chất ở dạng muối hydroclorid.
HÊp thô UV: 1-3 MAX: VÝ dô:
ChÊt MAX (nm)
Nitrazepam 280 nm
Flurazepam 240; 284 nm
Diazepam 242; 285; 366 nm
. . . .
Định tính:
- Phản ứng màu đặc tr-ng cho mỗi chất.
Ví dụ: Nitrazepam/Me-OH, thêm NaOH màu vàng đậm.
- Các phép thử Hóa lý: Sắc ký hoặc phổ IR; hấp thu UV….
Định l-ợng:
1. Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1 M; đo điện thế.
(áp dụng cho các chế phẩm dạng base và muối).
2. Acid-base/Et-OH 96%; NaOH 0,1 M; đo điện thế.
(áp dụng cho chế phẩm dạng muối hydroclorid).
3. Quang phổ UV: Th-ờng áp dụng cho dạng bào chế.