LEC 26 hệ THỐNG MIỄN DỊCH ở DA

• Hệ thống miễn dịch ở da gồm các tế bào và phân tử cần thiết • Gồm các thành phần của hệ miễn dịch tự nhiên innate immune system và hệ miễn dịch thu được adaptive immune system... KH

HỆ THỐNG MIỄN DỊCH Ở DA

Bộ môn Da Liễu – ĐH Y Hà Nội

MỤC TIÊU

của hệ thống miễn dịch ở da

của hệ thống miễn dịch ở da

một số bệnh ở da có cơ chế miễn dịch

KHÁI NIỆM

• Da là cơ quan được cấu trúc chặt chẽ, có khả

năng gắn kết và thực hiện các đáp ứng miễn dịch

• Hệ thống miễn dịch ở da gồm các tế bào và phân

tử cần thiết

• Gồm các thành phần của hệ miễn dịch tự nhiên

(innate immune system) và hệ miễn dịch thu được (adaptive immune system)

KHÁI NIỆM

• Hệ thống miễn dịch tự nhiên (innate immune system): đáp ứng nhanh; chỉ phân biệt được tính chất nguy hiểm hay không nguy hiểm, không phân biệt được các kháng

nguyên đặc hiệu; và thiếu trí nhớ miễn dịch

• Hệ thống miễn dịch thu được (adaptive immune system): cần 10-14 ngày để phát triển, có tính đặc hiệu tinh tế, tới cấp độ peptid; có trí nhớ miễn dịch

ILC hỗ trợ: ILC1 ILC2

ILC3

Họ tế bào Thành viên

B Hệ thống miễn dịch thu được ở da

Các tế bào đuôi gai

Tế bào Langerhans CD141+DC

Các thành phần tế bào của hệ miễn dịch ở da khỏe mạnh (nguồn: Fitzpatrick’s Dermatology 9th edition, 2019)

CÁC THÀNH PHẦN TẾ BÀO CỦA HỆ MIỄN DỊCH TỰ NHIÊN

• Chức năng chính: loại trừ vi sinh vật,

hoặc bằng cách thực bào hoặc bằng cách

sử dụng bẫy ngoại bào (neutrophil extracellular trap – NET)

Các cơ chế diệt của bạch cầu trung tính (nguồn: Fitzpatrick’s Dermatology 9th edition, 2019)

Bạch cầu ái toan

• Bạch cầu ái toan có tác dụng thực bào ít hơn bạch cầu đa nhân trung tính

• Tuy nhiên, bằng cách giải phóng các

protein có khả năng gây độc ký sinh

trùng

• Bạch cầu ái toan bảo vệ cơ thể trước tác

nhân ký sinh trùng

Bạch cầu ái kiềm

• Có các hạt chứa histamin, là nguồn giàu các cytokin như IL-4 và IL-13

• Giống như tế bào mast, nó đóng vai trò quan trọng trong các mô viêm dị ứng

Tế bào mast

• Các hạt trên màng tế bào và trong bào tương chứa các chất trung

gian hóa học (histamin, serotonin)

và các phân tử tổng hợp khi được hoạt hóa (TNF, IL-3, IL-4, IL-13)

• Cơ chế hoạt hóa quan trọng của tế bào mast gây sản xuất và giải

phóng các phân tử trung gian, bổ thể C3a, C5a, vị trí gắn trên Fc của IgE khi kết hợp với dị nguyên gây

phản ứng quá mẫn typ I

Các tế bào lympho tự nhiên

• Là các tế bào dạng lympho: gồm NK gây độc và ILC hỗ trợ

• NK: nhận diện và tiêu diệt nhiều loại tế bào nhiễm trùng và tân

sản, tiết IFN-γ, cytokin chính điều

hòa miễn dịch

• ILC hỗ trợ: 3 dưới nhóm (ILC1, ILC2, ILC3) dựa theo yếu tố sao chép và tổ hợp cytokin, rất giống với

T hỗ trợ (Th)

Các thành phần tế bào của hệ miễn dịch tự nhiên và thu được (nguồn: Fitzpatrick’s Dermatology 9th edition, 2019)

Tế bào diệt tự nhiên (NK)

• Tế bào NK có vai trò quan trọng trong tìm kiếm các tế bào biến đổi hoặc nhiễm virus, ký sinh trùng

• Các tế bào mang mầm bệnh bị diệt hoặc trực tiếp thông qua cơ chế phụ thuộc perforin/ granzyme/ granulysin hoặc Fas/FasL hoặc gián tiếp bằng cách tiết các cytokin

Đại thực bào

• Có vai trò quan trọng trong việc

loại trừ vi sinh vật xâm nhập

• Thực bào rồi diệt tác nhân gây bệnh bằng các chất oxy hoạt hóa Sau đó, chúng khởi động chương trình chức năng để làm sạch hiện trường, sửa chữa và tái tạo mô

• Ngoài ra: trình diện kháng

các đáp ứng miễn dịch ở da

Các tế bào đuôi gai có chức năng miễn dịch tự nhiên

• 2 loại: Plasmacytoid DC và inflammatory DC

• pDC: đóng vai trò chính chống virus

bằng cách sản xuất lượng lớn IFN typ I (IFN-α, IFN-β) hoạt hóa TLR7 và TLR9

• Imiquimod, phối tử TLR7 nhân tạo => hoạt hóa pDC => sản xuất IFN-α và sự bộc lộ các phân tử ly giải như phối tử gây chết theo chương trình liên quan tới TNF

• => sử dụng imiquimod tại chỗ để điều trị hạt cơm sinh dục

• iDC: => phản ứng tiền viêm như sản xuất TNF và tổng hợp nitric oxid cảm ứng, tạo mồi cho các đáp ứng tế bào

Th

Các tế bào sừng (keratinocytes)

• Hàng rào bảo vệ tự nhiên của da,

giữa bên trong và bên ngoài, ngăn cản sự xâm nhập của các tác nhân gây bệnh, các hóa chất, tránh sự mất nước, các chất hòa tan qua da

• Độ pH thích hợp của da ức chế sự

tăng sinh của vi khuẩn, tạo điều

tiện tối ưu cho sự hoạt động của

nguồn gốc từ da, bao gồm beta defensin-2 (hBD2), RNAse7, dermcidin và cathelicidin (LL37)

CÁC THÀNH PHẦN TẾ BÀO CỦA

HỆ MIỄN DỊCH THU ĐƯỢC

Các tế bào đuôi gai

• Trong điều kiện bình thường,

da người có ba quần thể

DC có chức năng trình diện kháng nguyên khác nhau: tế bào Langerhans (LC) thượng bì, DC trung bì (DDC) và tế bào CD141+DC

• Khi nhận các tín hiệu nguy hiểm, LC, và có thể cả DDC, trưởng thành, có khả năng kích thích miễn dịch cho cả CD4+ và CD8+ ngây thơ và

tế bào T

Sự biệt hóa của tế bào T (nguồn: Fitzpatrick’s Dermatology 9th edition, 2019)

 Ban đầu, Th1 giải phóng

IFN-γ, hoạt hóa đại thực bào để tiêu diệt hoặc ức chế sự phát triển của mầm bệnh, sau đó khởi động các đáp ứng của T độc

T hỗ trợ 2 (Th2)

 Các tế bào Th2 sản xuất các cytokin IL-4, IL-5 và IL-13

 Ngược với Th1, Th2 tạo thuận lợi cho miễn dịch dịch thể và ức chế vài đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào Đây là nhân

tố điều hòa chéo hai cánh tay của hệ thống miễn dịch

 Cytokin IFN-γ của Th1 điều hòa

âm tính (downregulates) các đáp ứng Th2, ngược lại, IL-4 điều hòa âm tính cả đáp ứng Th1 và chức năng đại thực bào

 Các tế bào này được xem là yếu

tố chìa khóa trong cơ chế bệnh

sinh của bệnh vảy nến thể

mảng

T điều hòa (Treg)

 Các tế bào T điều hòa đóng vai trò quan trọng để duy trì dung nạp miễn dịch ngoại vi

 Có khoảng 5 - 10 % tế bào T thường trú ở da là Treg

 Khi mất các Treg, các bệnh tự miễn sẽ phát triển Treg hoạt

động bằng cách ức chế sự hoạt hóa, sản xuất cytokin và biệt hóa của các tế bào T khác

Các dưới nhóm của tế bào TCD4 (nguồn: Fitzpatrick’s Dermatology 9th edition, 2019)

Các ví dụ về bệnh da liên quan tới tế bào T

T h 1

Lichen phẳng Viêm da tiếp xúc dị ứng Phong thể củ

Bệnh do leishmania ở da

T h 2/T h 22

Viêm da cơ địa Mảnh ghép chống lại vật chủ (GVHD) cấp tính Phong thể u

Leishmania lan tỏa

T h 9 Có thể là khối u, cần được xác định

T h 1/T h 7 GVHD dạng lichen mạn tính

T h 17 Vảy nến

Trứng cá thông thường

Tế bào T độc Viêm da tiếp xúc dị ứng

Hoại tử thượng bì nhiễm độc

Bệnh viêm da tiếp xúc dị ứng

Cơ chế bệnh sinh viêm da tiếp xúc dị ứng (nguồn: Fitzpatrick’s Dermatology 9th edition, 2019)

CÁC THÀNH PHẦN PHÂN TỬ TRONG

HỆ MIỄN DỊCH Ở DA

Dermcidin Ribonuclease (RNAse) 7 Lysozyme

Các chất hiệu ứng của hệ thống miễn dịch tự nhiên ở da (2)

Protease

Matric metalloproteases (MMPs) Serine proteases (ví dụ kallikreins)

Thụ thể lectin typ C (CLRs)

Các cytokin ở da (1) Cytokin Nguồn tiết ra Các tế bào đáp

Dạng hoạt hóa được dự trữ ở các

tế bào sừng

IL-Ra được sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp

IL-1 Các tế bào

dạng tủy (myloid)

Các bạch cầu xâm nhập

Sự phân tách caspase 1 cần thiết

để hoạt hóa

IL-Ra được sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp

IL-2 Tế bào T hoạt

hóa

Các tế bào T hoạt hóa, Treg

Yếu tố tự tiết (autocrine) cho các

tế bào T hoạt hóa

Độc tố dung hợp IL-2 nhằm vào CTCL

IL-4 Th2, NK Tế bào lympho,

tế bào nội mô, tế bào sừng

Gây khởi động tế bào B và biệt hóa

Th2

-

Các cytokin ở da (2) Cytokin Nguồn tiết ra Các tế bào đáp

Khởi phát đáp ứng pha cấp, tổng hợp các globulin miễn dịch

Kháng IL-6R được dùng trong điều trị viêm khớp dạng thấp

IL-10 Tế bào T, Tế

bào NK

Các tế bào dạng tủy và dạng

lympho

Ức chế đáp ứng miễn dịch tự nhiên

và miễn dịch thu được

-

IL-12 APC hoạt hóa Tế bào Th1 Kích thích biệt hóa

Th1, chung dưới đơn vị p40 với IL-23

Kháng thể ức chế p40 dùng trong điều trị bệnh vảy nến

và bệnh Crohn

IL-13 Th2 hoạt hóa,

nuocyte

Tế bào đơn nhân, tế bào sừng, tế bào nội

mô

Đáp ứng chống ký sinh trùng qua mô

-

Các cytokin ở da (3) Cytokin Nguồn tiết ra Các tế bào đáp

IL-22 Th17 hoạt hóa

và Th22

Các tế bào sừng Sản xuất các

cytokin và các peptid kháng khuẩn

Bệnh vảy nến

IL-23 DC hoạt hóa Tế bào T trí nhớ,

Th17

Tác dụng trực tiếp lên sự biệt hóa

Th17, trung gian bệnh tự miễn

Kháng thể ức chế p40 dùng trong điều trị bệnh vảy nến

Các cytokin ở da (4) Cytokin Nguồn tiết ra Các tế bào

đáp ứng

Tính năng đặc biệt

Ứng dụng lâm sàng

IL-26 Th17, tế bào

NK, đại thực bào

Tế bào biểu mô

và vi sinh vật

Gây viêm và sản xuất các chất kháng khuẩn nội tại

Đại thực bào,

tế bào biểu mô, bach cầu ái toan

Gây viêm và ngứa Thuốc tiềm

năng điều trị viêm da cơ địa

IL-35 Tế bào Treg Th17 và Treg Ức chế Th17, mở

rộng Treg

-

Các cytokin ở da (5) Cytokin Nguồn tiết ra Các tế bào

Trung gian gây viêm

Kháng TNF-α trong điều trị vảy nến

Imiquimod tại chỗ trong điều trị một số bệnh

IFN dùng điều trị bệnh u hạt mạn tính

TSLP: thymic stromal lymphopoietin - lymphopoietin nền tuyến ức

Thụ thể Toll-like (TLR) và các phối tử (ligands)

TLR3 dsRNA có nguồn gốc từ virus Các virus dsRNA

TLR7 Chuỗi đơn RNA có nguồn gốc từ virus Virus ssRNA

TLR8 Chuỗi đơn RNA có nguồn gốc từ virus Virus ssRNA

TLR9 DNA vi khuẩn không methyl hóa Vi khuẩn

Bệnh vảy nến

Vai trò của Th17 trong bệnh sinh bệnh vảy nến (nguồn: Fitzpatrick’s Dermatology 9th edition, 2019)

Bệnh Pemphigus

Điều trị Hạt cơm: Imiquimod 5%

Destroy infected cells

Điều trị Hạt cơm: Imiquimod 5%

Thank you!