KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC

T BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC (Suspensions) Đối tƣợng đào tạo: Dƣợc sĩ đại học Biên soạn: ThS. Đoàn Thanh Trúc 1 MỤC TIÊU 1. Trình bày đƣợc định nghĩa, phân loại, tính chất của hỗn dịch thuốc. 2. Trình bày vai trò các thành phần trong công thức hỗn dịch thuốc. 3. Phân tích đƣợc một số yếu tố ảnh hƣởng đến sự hình thành và ổn định của hỗn dịch thuốc. 4. Trình bày đƣợc các kỹ thuật điều chế hỗn dịch thuốc 5. Trình bày đƣợc các tiêu chuẩn chất lƣợng của hỗn dịch thuốc. 2 DÀN BÀI I. Đại cương: II. Các yếu tố ảnh hưởng và vận dụng III.Kỹ thuật bào chế hỗn dịch IV.Tiêu chuẩn chất lượng 3 I. ĐẠI CƢƠNG 4 1. Định nghĩa: Hệ phân tán dị thể Pha phân tán (rắn), pha ngoại (lỏng bán rắn) Không tan nhưng phân tán đồng nhất Pha ngoại (lỏng bán rắn) Pha phân tán ( chất rắn ) Hình 1.1 : Cấu trúc hỗn dịch 5 1. Định nghĩa (tt)  Theo DĐVN, hỗn dịch thuốc gồm các dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài chứa các hoạt chất rắn không hòa tan, ở dạng nhỏ phân tán đều trong chất dẫn.  Thuật ngữ: hỗn dịch treo, huyền dịch, huyền phù, suspension, huyền trọc. 6 7 2. Phân loại Hỗn dịch Theo kích thước HD thô >1µm HD keo < 1µm Theo môi trường HD dầu HD nước Theo đường dùng HD uống HD dùng ngoài HD tiêm 8 Dung dịch Đồng thể Không thể tách bằng lọc Bền HD thô ? ? ? HD keo ? ? ? 9 Phân biệt dung dịch, hỗn dịch thô, hỗn dịch keo Dung dịch Đồng thể Không thể tách bằng lọc Bền HD thô Dị thể Tách bằng lọc Kém bền HD keo Nhìn đồng thể, bản chất dị thể Không thể tách bằng lọc Bền 10 Phân biệt dung dịch, hỗn dịch thô, hỗn dịch keo 3. Ƣu điểm Điều chê ́ dạng thuốc lỏng đối với dƣợc chất không tan hoặc rất ít tan trong dung môi, có thê ̉ dùng theo nhiều đƣờng dùng khác nhau. Thích hợp với ngƣời gia ̀ va ̀ tre ̉ em. Cải thiện sinh khả dụng của thuốc: + Hấp thu tốt hơn dạng viên, bột, cốm. + Kéo dài tác dụng: HD tiêm insulin, penicillin. + HD nhỏ mắt có SKD cao hơn dạng DD Thuốc dùng tại chỗdạng HD sẽ hạn chê ́ hấp thu vào máu gây độc. 11 Nhược điểm Kho ́ điều chê

DÀN BÀI

I. Đại cương:

II. Các yếu tố ảnh hưởng và vận dụng

III. Kỹ thuật bào chế hỗn dịch

IV. Tiêu chuẩn chất lượng

I ĐẠI CƯƠNG

1 Định nghĩa:

- Hệ phân tán dị thể

- Pha phân tán (rắn), pha ngoại (lỏng/ bán rắn)

Pha ngoại (lỏng/ bán rắn)

Pha phân tán ( chất rắn )

Hình 1.1 : Cấu trúc hỗn dịch

1 Định nghĩa (tt)

Theo DĐVN, hỗn dịch thuốc gồm các dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài chứa các hoạt chất rắn không hòa tan, ở dạng nhỏ phân

tán đều trong chất dẫn

phù, suspension, huyền trọc

2 Phân loại

Hỗn dịch

Theo kích thước

HD keo

Nhìn đồng thể, bản chất

dị thể

Không thể tách bằng lọc

Bền

* Phân biệt dung dịch, hỗn dịch thô, hỗn dịch keo

3 Ưu điểm

- Điều chế dạng thuốc lỏng đối với dược chất không tan hoặc rất ít tan trong dung môi, có thể dùng theo nhiều đường dùng khác nhau.

- Thích hợp với người già và trẻ em.

- Cải thiện sinh khả dụng của thuốc:

+ Hấp thu tốt hơn dạng viên, bột, cốm.

+ Kéo dài tác dụng: HD tiêm insulin, penicillin.

+ HD nhỏ mắt có SKD cao hơn dạng DD

- Thuốc dùng tại chỗ dạng HD sẽ hạn chế hấp thu vào máu gây độc.

Thường điều chế bột hoặc cốm pha hỗn dịch đã phân liều đóng trong gói, túi, lọ.

4 Tính chất của hỗn dịch

Dạng viên, bột cốm / chất dẫn

Thể lỏng có một chất rắn lắng ở đáy

chai

Chất lỏng

đục

4 Tính chất của hỗn dịch

“ Khi để yên, hoạt chất rắn phân tán có thể tách thành lớp riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đều trong chất dẫn khi lắc nhẹ chai thuốc trong 1 – 2 phút và giữ nguyên được trạng thái phân tán đều này trong vài phút”.

(Theo DĐVN IV)

- “ Không nên chế hoạt chất độc bảng A, B dưới dạng hỗn dịch đa liều”

5 Thành phần hỗn dịch

Dược chất

Chấ

t dẫn

II CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

VÀ CÁCH VẬN DỤNG TRONG BÀO CHẾ HỖN DỊCH

phân tán

3

Kích thước tiểu phân dược

chất rắn

4

Độ nhớt của môi trường phân tán

Các yếu tố ảnh hưởng hỗn dịch

1 Tính thấm của dược chất rắn

Hình 2.1: Góc tiếp xúc giữa pha lỏng và pha rắn

1 Tính thấm của dược chất rắn

- Dược chất có 2 loại:

+ Dễ thấm nước : muối bismuth, calci carbonat, magnesi carbonat, kẽm oxyd, các sulfamid, một số kháng sinh….

+ Sơ nước, dễ thấm dầu : terpin hydrat, menthol, long não, aspirin…

- Chất gây thấm : Chất làm giảm SCLBM giữa pha lỏng

và pha rắn  thay đổi tính thấm của DC  dễ phân tán

+ Chất diện hoạt + Chất keo thân nước

1 Tính thấm của dược chất rắn

+ Chất diện hoạt : (HLB = 7 – 9): giảm SCLBM 2 pha; nồng độ 0.05 – 0.5%

VD: Tween, natri lauryl sulfat, lecithin…

+ Chất keo thân nước : hấp phụ lên bề mặt sơ nước, tạo lớp áo thân nước; tăng độ nhớt của môi trường

VD: gôm arabic, gôm adragan, bentonit…

+ Dung môi : giảm SCLBM lỏng khí, chiếm

Hệ thức Stockes

V =

V: Vận tốc tách của các tiểu phân phân tán

d 1 : Tỷ trọng của pha phân tán

d 2 : Tỷ trọng của môi trường phân tán

r: Bán kính của tiểu phân pha phân tán

: Độ nhớt của môi trường phân tán

2r 2 (d 1 – d 2 )g

9 

2 Kích thước tiểu phân dược chất rắn

- Kích thước tiểu phân càng nhỏ, tốc độ lắng càng chậm.

- Hạt phải có KT đồng đều.

- Hạt quá mịn khi lắng khó phân tán trở lại.

- Dạng tinh thể ảnh hưởng đến khả năng kết thành bánh

- KT ảnh hưởng lên tốc độ hòa tan, độ hấp thu và thời

gian lưu lại của DC.

3 Độ nhớt của môi trường phân tán

- HD bền khi tăng độ nhớt, có giới hạn.

- Chất gây treo: chất có độ nhớt cao, làm tăng độ nhớt MT

VD: CMC, gôm, bentonit…

- Chú ý đến sự tương tác với dược chất.

- Tăng tỷ lệ chất rắn, tăng độ nhớt.

Sự tương tác bề mặt tiểu phân

Các tiểu phân liên kết với nhau bằng lực liên kết yếu

Sự kết bông Lắng nhanh

Phân tán dễ dàng Các tiểu phân không liên kết với nhau

Sự kết tụ Lắng chậm

4 Sự tương tác bề mặt của các tiểu phân rắn phân tán

+

+

-

-5 Các yếu tố khác

- pH và hệ đệm: tăng độ ổn định của hệ

- Chất điện giải: kiểm soát tình trạng ion hóa, duy trì pH.

- Chất bảo quản: ngăn ngừa sự phát triển của vi khuẩn

III KỸ THUẬT ĐIỀU

CHẾ HỖN DỊCH

Phạm vi áp dụng: Khi dược chất rắn không hòa tan

hoặc rất ít tan trong chất dẫn đồng thời cũng không hòa tan hoặc rất ít hòa tan trong các dung môi trơ thông thường khác (cồn, dầu thực vật)

1 Phương pháp phân tán cơ học

1 Phương pháp phân tán cơ học

 Qui mô lớn: Dùng máy xay nghiền, xử lý rồi phối

hợp các thành phần với nhau.

 Qui mô nhỏ

Nghiền khô

Hoạt chất thân nước

Nghiền trộn khối nhão

Nghiền ướt

Hoạt chất sơ nước

Nghiền trộn khối nhão

Bột chất gây thấm

 Vừa đủ chất dẫn

Vừa đủ chất dẫn

Phạm vi ứng dụng: Để điều chế hỗn dịch thuốc mà

dược chất rắn ở dạng tiểu phân không tan phân tán trong chất dẫn được tạo ra trong lúc điều chế dưới dạng kết

tủa

2 Phương pháp ngưng kết

 Ngưng kết do phản ứng hóa học: Dùng toàn bộ lượng chất dẫn hòa tan dược chất thành các dung dịch thật loãng , sau đó phối hợp từ từ hai dung dịch

HỖN DỊCH THUỐC

3 Kết hợp phương pháp phân tán và ngưng

kết

4 Thuốc bột hoặc thuốc để pha hỗn dịch

Phạm vi áp dụng: Khi dược chất không vững bền khi

tiếp xúc với chất dẫn.

Dược chất được điều chế dưới dạng bột hặc cốm nhỏ (d

= 0,5 – 1mm) trong thành phần có sẵn chất gây phân tán

và chất ổn định trước khi dùng lắc chai với một luợng

Công thức 1

Bismuth nitrat kiềm 2g

Nước tiểu hồi vđ 100ml

1 Vai trò các thành phần trong công thức?

2 Viết qui trình điều chế?

 Tiệt trùng cối, chày Đánh dấu thể tích chai

 Nghiền mịn Bismuth nitrat kiềm

 Thêm Tween 80 và nước tiểu hồi vừa đủ, nghiền trộn

kỹ để tạo thành khối nhão đặc.

 Thêm nước tiểu hồi từ từ để hòa loãng, vừa thêm vừa khuấy trộn.

 Cho siro đơn vào cối, khuấy đều

 Đóng chai Bổ sung nước tiểu hồi đủ thể tích, lắc đều.

 Công thức 2

Chì acetat 0,25g

Nước cất vđ 200ml

1 Vai trò các thành phần trong công thức?

2 Viết qui trình điều chế?

HỖN DỊCH THUỐC

 Đánh dấu thể tích chai

 Hòa tan riêng từng chất chì acetate và kẽm

sulfat, mỗi chất với khoảng 95ml nước cất và lọc riêng từng dung dịch qua giấy lọc.

 Phối hợp từ từ 2 dung dịch với nhau, vừa cho vừa khuấy trộn để thu được hỗn dịch chì sulfat

 Đóng chai Bổ sung nước cất đủ thể tích, lắc đều.

IV TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG

Dược điển Việt Nam chưa qui định cụ thể

về phương pháp kiểm soát chất lượng

Có thể kiểm tra bằng cách dùng kính hiển

vi để xác định hình dạng, kích thước, sự kết tụ của các tiểu phân rắn, dùng máy đếm hạt, máy đo độ đục, dùng ống đong xác định tốc độ lắng, dùng nhớt kế kể để xác định độ nhớt, kiểm tra vi sinh, kiểm tra tính ổn định bằng chu trình nhiệt

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

4 Cấu trúc hỗn dịch gồm:

A. Pha nội – Pha ngoại – Chất nhũ hóa

C. Pha phân tán – Môi trường phân tán –

Chất dẫn

5 Yêu cầu hỗn dịch:

A. Không được có cặn dưới đáy chai

B. Khi để yên có thể tách thành 2 lớp riêng

C. Hoạt chất phải phân tán đều trong chất

dẫn khi lắc chai thuốc trong 3 – 5 phút

D. Có thể lắng ngay sau khi lắc

6 Đúng / Sai :

A Terpin hydrat là một dược chất sơ nước.

B Các tác nhân gây thấm có tác dụng làm tăng

SCLBM 2 pha lỏng – rắn

C Các tiểu phân càng nhỏ thì tốc độ lắng càng

thấp

D Gia tăng lượng chất rắn trong môi trường làm

độ nhớt của hệ giảm

E Trong hỗn dịch, sự không kết bông có lợi hơn

sự kết bông.