KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC (Suspensions)

KỸ THUẬT BÀO CHẾHỖN DỊCH THUỐC(Suspensions)Đối tƣợng đào tạo: Dƣợc sĩ đại họcBiên soạn: ThS. Đoàn Thanh Trúc1MỤC TIÊU1. Trình bày đƣợc định nghĩa, phân loại, tínhchất của hỗn dịch thuốc.2. Trình bày vai trò các thành phần trong côngthức hỗn dịch thuốc.3. Phân tích đƣợc một số yếu tố ảnh hƣởng đếnsự hình thành và ổn định của hỗn dịch thuốc.4. Trình bày đƣợc các kỹ thuật điều chế hỗn dịchthuốc5. Trình bày đƣợc các tiêu chuẩn chất lƣợng củahỗn dịch thuốc.2DÀN BÀII. Đại cương:II. Các yếu tố ảnh hưởng và vận dụngIII.Kỹ thuật bào chế hỗn dịchIV.Tiêu chuẩn chất lượng3I. ĐẠI CƢƠNG41. Định nghĩa: Hệ phân tán dị thể Pha phân tán (rắn), pha ngoại (lỏng bán rắn) Không tan nhưng phân tán đồng nhấtPha ngoại (lỏngbán rắn)Pha phân tán( chất rắn )Hình 1.1 : Cấu trúc hỗn dịch51. Định nghĩa (tt) Theo DĐVN, hỗn dịch thuốc gồm các dạngthuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài chứa cáchoạt chất rắn không hòa tan, ở dạng nhỏ phântán đều trong chất dẫn. Thuật ngữ: hỗn dịch treo, huyền dịch, huyềnphù, suspension, huyền trọc.672. Phân loạiHỗn dịchTheo kíchthướcHD thô>1µmHD keo< 1µmTheo môitrườngHD dầuHD nướcTheo đườngdùngHD uốngHD dùngngoàiHD tiêm8Dung dịchĐồng thểKhông thểtách bằng lọcBềnHD thô???HD keo???9 Phân biệt dung dịch, hỗn dịchthô, hỗn dịch keoDung dịchĐồng thểKhông thể táchbằng lọcBềnHD thôDị thểTách bằng lọcKém bềnHD keoNhìn đồng thể,bản chất dị thểKhông thể táchbằng lọcBền10 Phân biệt dung dịch, hỗn dịchthô, hỗn dịch keo3. Ƣu điểm Điều chếdạng thuốc lỏng đối với dƣợc chất không tanhoặc rất ít tan trong dung môi, có thểdùng theo nhiềuđƣờng dùng khác nhau. Thích hợp với ngƣời giàvàtrẻem. Cải thiện sinh khả dụng của thuốc:+ Hấp thu tốt hơn dạng viên, bột, cốm.+ Kéo dài tác dụng: HD tiêm insulin, penicillin.+ HD nhỏ mắt có SKD cao hơn dạng DD Thuốc dùng tại chỗdạng HD sẽ hạn chế hấp thu vào máugây độc.11Nhược điểm Khó điều chếvàkhông ổn định do các tiểuphân rắn có xu hƣớng tích tụ vàlắng đọng. Khóphân liều chính xác do sƣ̣ phân bốkhông đồng nhất của dƣợc chất trong MTphân tánThƣờng điều chếbột hoặc cốm pha hỗn dịchđãphân liều đóng trong gói, túi, lọ.124. Tính chất của hỗn dịchDạng viên,bột cốm chất dẫnThể lỏngcó mộtchất rắnlắng ở đáychaiChất lỏngđục134. Tính chất của hỗn dịch“ Khi đểyên, hoạt chất rắn phân tán có thểtách thành lớp riêng nhưng phải trởlại trạngthái phân tán đều trong chất dẫn khi lắc nhẹchai thuốc trong 1 – 2 phút vàgiữnguyên đượctrạng thái phân tán đều này trong vài phút”.(Theo DĐVN IV) “ Không nên chếhoạt chất độc bảng A, Bdƣới dạng hỗn dịch đa liều”145. Thành phần hỗn dịchDượcchấtChấtdẫnChấtphụ15II. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNGVÀ CÁCH VẬN DỤNG TRONGBÀO CHẾ HỖN DỊCH161Tínhthấm củadượcchất rắn2Sự tươngtác bềmặt củacác tiểuphânphân tán3Kíchthướctiểu phândượcchất rắn4Độ nhớtcủa môitrườngphân tánCác yếu tố ảnh hưởng hỗn dịch1. Tính thấm của dƣợc chất rắnSức căng liên bề mặt  góc tiếp xúc  tính thấmHình 2.1: Góc tiếp xúc giữa pha lỏng và pha rắn181. Tính thấm của dƣợc chất rắn Dƣợc chất có 2 loại:+ Dễ thấm nƣớc: muối bismuth, calci carbonat,magnesi carbonat, kẽm oxyd, các sulfamid, một số khángsinh….+ Sơ nƣớc, dễ thấm dầu: terpin hydrat, menthol, longnão, aspirin… Chất gây thấm: Chất làm giảm SCLBM giữa pha lỏngvà pha rắn  thay đổi tính thấm của DC  dễ phântán.+ Chất diện hoạt+ Chất keo thân nƣớc+ Dung môi 191. Tính thấm của dƣợc chất rắn+ Chất diện hoạt : (HLB = 7 – 9): giảmSCLBM 2 pha; nồng độ 0.05 – 0.5%.VD: Tween, natri lauryl sulfat, lecithin…+ Chất keo thân nƣớc: hấp phụ lên bề mặt sơnƣớc, tạo lớp áo thân nƣớc; tăng độ nhớt của môitrƣờng.VD: gôm arabic, gôm adragan, bentonit…+ Dung môi: giảm SCLBM lỏng khí, chiếmchỗ không khí ở những lỗ trống.VD: alcol, glycerol, glycol… 202. Kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất rắn Kích thƣớc tiểu phân càng nhỏ, tốc độ lắng càng chậm. Hạt phải có KT đồng đều. Hạt quá mịn khi lắng khó phân tán trở lại. Dạng tinh thể ảnh hƣởng đến khả năng kết thành bánh KT ảnh hƣởng lên tốc độ hòa tan, độ hấp thu và thờigian lƣu lại của DC.213. Độ nhớt của môi trƣờng phân tán HD bền khi tăng độ nhớt, có giới hạn. Chất gây treo: chất có độ nhớt cao, làm tăng độ nhớtMTVD: CMC, gôm, bentonit… Chú ý đến sƣ̣ tƣơng tác với dƣợc chất. Tăng tỷ lệ chất rắn, tăng độ nhớt.22TEXTHệ thức Stockes V =V: Vận tốc tách của các tiểu phân phân tánd1: Tỷ trọng của pha phân tánd2: Tỷ trọng của môi trường phân tánr: Bán kính của tiểu phân pha phân tán: Độ nhớt của môi trường phân táng: Gia tốc trọng trường2r2(d1 – d2)g9 Kích thước tiểu phân và độ nhớt môitrường phân tán4. Sự tƣơng tác bề mặt của các tiểuphân rắn phân tán Chất điện giải Chất diện hoạt Chất cao phân tƣ̉Kết bôngKhông kết bông+ + Nhanh, yếu,tái phân tán.++24Sự tương tác bề mặt tiểu phânCác tiểu phân liên kết với nhau bằng lực liên kết yếu Sự kết bông Lắng nhanhPhân tán dễ dàngCác tiểu phân không liên kết với nhau Sự kết tụ Lắng chậmKhó phân tán 5. Các yếu tố khác pH và hệ đệm: tăng độ ổn định của hệ Chất điện giải: kiểm soát tình trạng ion hóa, duy trìpH. Chất bảo quản: ngăn ngừa sƣ̣ phát triển của vi khuẩn26III. KỸ THUẬT ĐIỀUCHẾ HỖN DỊCH27Phạm vi áp dụng: Khi dƣợc chất rắn không hòa tanhoặc rất ít tan trong chất dẫn đồng thời cũng không hòatan hoặc rất ít hòa tan trong các dung môi trơ thôngthƣờng khác (cồn, dầu thực vật).1. Phương pháp phân tán cơ học1. Phương pháp phân tán cơ học Qui mô lớn: Dùng máy xay nghiền, xử lý rồi phốihợp các thành phần với nhau. Qui mô nhỏNghiền khôHoạt chất thân nướcNghiền trộn khối nhãoNghiền ướtHoạt chất sơ nướcNghiền trộn khối nhãoPhân tán vàochất dẫnBột chất gây thấm Vừa đủ chất dẫnVừa đủ chất dẫnPhạm vi ứng dụng: Để điều chế hỗn dịch thuốc màdƣợc chất rắn ở dạng tiểu phân không tan phân tán trongchất dẫn đƣợc tạo ra trong lúc điều chế dƣới dạng kếttủa2. Phương pháp ngưng kết2. Phương pháp ngưng kết Ngưng kết do thay đổi dung môi: Phải trộn trước dung dịchdược chất sẽ tủa với các chất thân nước có độ nhớt caonhư siro, glycerin, dung dịch keo thân nước. Sau đó phốihợp từ từ từng ít một hỗn hợp này vào toàn bộ chất dẫnvừa phối hợp vừa phân tán Ngưng kết do phản ứng hóa học: Dùng toàn bộ lượng chấtdẫn hòa tan dược chất thành các dung dịch thật loãng, sauđó phối hợp từ từ hai dung dịch lại với nhau, vừa phối hợpvừa phân tán.HỖN DỊCH THUỐC3. Kết hợp phương pháp phân tán và ngưng kết4. Thuốc bột hoặc thuốc để pha hỗn dịchPhạm vi áp dụng: Khi dƣợc chất không vững bền khitiếp xúc với chất dẫn.Dƣợc chất đƣợc điều chế dƣới dạng bột hặc cốm nhỏ (d= 0,5 – 1mm) trong thành phần có sẵn chất gây phân tánvà chất ổn định trƣớc khi dùng lắc chai với một luợngchất dẫn thích hợp để thu đƣợc hỗn dịch. Công thức 1Bismuth nitrat kiềm 2gSiro đơn 20gTween 80 0,4gNước tiểu hồi vđ 100ml1. Vai trò các thành phần trong công thức?2. Viết qui trình điều chế? Tiệt trùng cối, chày. Đánh dấu thể tích chai Nghiền mịn Bismuth nitrat kiềm. Thêm Tween 80 và nước tiểu hồi vừa đủ, nghiền trộn kỹ để tạothành khối nhão đặc. Thêm nước tiểu hồi từ từ để hòa loãng, vừa thêm vừa khuấytrộn. Cho siro đơn vào cối, khuấy đều Đóng chai. Bổ sung nước tiểu hồi đủ thể tích, lắc đều. Dán nhãn. Nhãn có dòng chữ “LẮC TRƯỚC KHI DÙNG”. Công thức 2Kẽm sulfat 0,25gChì acetat 0,25gNước cất vđ 200ml1. Vai trò các thành phần trong công thức?2. Viết qui trình điều chế?HỖN DỊCH THUỐC Đánh dấu thể tích chai Hòa tan riêng từng chất chì acetate và kẽm sulfat, mỗichất với khoảng 95ml nước cất và lọc riêng từng dung dịchqua giấy lọc. Phối hợp từ từ 2 dung dịch với nhau, vừa cho vừa khuấytrộn để thu được hỗn dịch chì sulfat. Đóng chai. Bổ sung nước cất đủ thể tích, lắc đều. Dán nhãn. Nhãn có dòng chữ “LẮC TRƯỚC KHI DÙNG”.IV. TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG Dƣợc điển Việt Nam chƣa qui định cụ thểvề phƣơng pháp kiểm soát chất lƣợng. Có thể kiểm tra bằng cách dùng kính hiểnvi để xác định hình dạng, kích thƣớc, sựkết tụ của các tiểu phân rắn, dùng máyđếm hạt, máy đo độ đục, dùng ống đongxác định tốc độ lắng, dùng nhớt kế kể đểxác định độ nhớt, kiểm tra vi sinh, kiểmtra tính ổn định bằng chu trình nhiệt.37CÂU HỎI LƢỢNG GIÁ1. Hỗn dịch là một hệ phân tán:A. Đồng thểB. Siêu vi dị thểC. Dị thểD. Dị thể thô đại38CÂU HỎI LƢỢNG GIÁ2. Hỗn dịch gồm 2 pha:A. Khí – khíB. Khí – lỏngC. Lỏng – LỏngD. Rắn lỏng393. Hỗn dịch gồm:A. Hỗn dịch DN và hỗn dịch NDB. Hỗn dịch dầu và hỗn dịch nƣớcC. Hỗn dịch NDND. Câu A và C đúng404. Cấu trúc hỗn dịch gồm:A. Pha nội – Pha ngoại – Chất nhũ hóaB. Pha nội – Pha ngoại – Chất gây thấmC. Pha phân tán – Môi trƣờng phân tán –Chất dẫnD. Dƣợc chất – Chất dẫn – Chất phụ415. Yêu cầu hỗn dịch:A. Không đƣợc có cặn dƣới đáy chaiB. Khi để yên có thể tách thành 2 lớp riêng.C. Hoạt chất phải phân tán đều trong chấtdẫn khi lắc chai thuốc trong 3 – 5 phút.D. Có thể lắng ngay sau khi lắc426. Đúng Sai:A. Terpin hydrat là một dƣợc chất sơ nƣớc.B. Các tác nhân gây thấm có tác dụng làmtăng SCLBM 2 pha lỏng – rắnC. Các tiểu phân càng nhỏthìtốc độ lắng càngthấpD. Gia tăng lƣợng chất rắn trong môi trƣờnglàm độ nhớt của hệ giảmE. Trong hỗn dịch, sƣ̣ không kết bông có lợihơn sƣ̣ kết bông.43

KỸ THUẬT BÀO CHẾ

HỖN DỊCH THUỐC

(Suspensions)

Đối tƣợng đào tạo: Dƣợc sĩ đại học

Biên soạn: ThS Đoàn Thanh Trúc

DÀN BÀI

I. Đại cương:

II. Các yếu tố ảnh hưởng và vận dụng

III. Kỹ thuật bào chế hỗn dịch

IV. Tiêu chuẩn chất lượng

I ĐẠI CƯƠNG

1 Định nghĩa:

- Hệ phân tán dị thể

- Pha phân tán (rắn), pha ngoại (lỏng/ bán rắn)

- Không tan nhưng phân tán đồng nhất

Pha ngoại (lỏng/ bán rắn)

Pha phân tán ( chất rắn )

Hình 1.1 : Cấu trúc hỗn dịch

1 Định nghĩa (tt)

 Theo DĐVN, hỗn dịch thuốc gồm các dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài chứa các hoạt chất rắn không hòa tan, ở dạng nhỏ phân

tán đều trong chất dẫn

 Thuật ngữ: hỗn dịch treo, huyền dịch, huyền phù, suspension, huyền trọc

2 Phân loại

Hỗn dịch

Theo kích thước

HD keo

Nhìn đồng thể, bản chất dị thể

Không thể tách bằng lọc Bền

* Phân biệt dung dịch, hỗn dịch thô, hỗn dịch keo

3 Ưu điểm

- Điều chế dạng thuốc lỏng đối với dược chất không tan hoặc rất ít tan trong dung môi, có thể dùng theo nhiều đường dùng khác nhau

- Thích hợp với người già và trẻ em

- Cải thiện sinh khả dụng của thuốc:

+ Hấp thu tốt hơn dạng viên, bột, cốm

+ Kéo dài tác dụng: HD tiêm insulin, penicillin

+ HD nhỏ mắt có SKD cao hơn dạng DD

- Thuốc dùng tại chỗ dạng HD sẽ hạn chế hấp thu vào máu gây độc

Thường điều chế bột hoặc cốm pha hỗn dịch đã phân liều đóng trong gói, túi, lọ

4 Tính chất của hỗn dịch

Dạng viên, bột cốm / chất dẫn

Thể lỏng có một chất rắn lắng ở đáy

chai

Chất lỏng

đục

4 Tính chất của hỗn dịch

“ Khi để yên, hoạt chất rắn phân tán có thể tách thành lớp riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đều trong chất dẫn khi lắc nhẹ chai thuốc trong 1 – 2 phút và giữ nguyên được trạng thái phân tán đều này trong vài phút ”

(Theo DĐVN IV)

- “ Không nên chế hoạt chất độc bảng A, B dưới dạng hỗn dịch đa liều”

5 Thành phần hỗn dịch

Dược chất

Chất dẫn

Chất phụ

II CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

VÀ CÁCH VẬN DỤNG TRONG BÀO CHẾ HỖN DỊCH

phân tán

3

Kích thước tiểu phân dược

chất rắn

4

Độ nhớt của môi trường phân tán

Các yếu tố ảnh hưởng hỗn dịch

1 Tính thấm của dƣợc chất rắn

Hình 2.1: Góc tiếp xúc giữa pha lỏng và pha rắn

1 Tính thấm của dược chất rắn

- Dược chất có 2 loại:

+ Dễ thấm nước: muối bismuth, calci carbonat,

magnesi carbonat, kẽm oxyd, các sulfamid, một số kháng sinh…

+ Sơ nước, dễ thấm dầu: terpin hydrat, menthol, long não, aspirin…

- Chất gây thấm : Chất làm giảm SCLBM giữa pha lỏng và pha rắn  thay đổi tính thấm của DC  dễ phân

tán

+ Chất diện hoạt + Chất keo thân nước

1 Tính thấm của dược chất rắn

+ Chất diện hoạt : (HLB = 7 – 9): giảm SCLBM 2 pha; nồng độ 0.05 – 0.5%

VD: Tween, natri lauryl sulfat, lecithin…

+ Chất keo thân nước : hấp phụ lên bề mặt sơ nước, tạo lớp áo thân nước; tăng độ nhớt của môi

trường

VD: gôm arabic, gôm adragan, bentonit…

+ Dung môi : giảm SCLBM lỏng khí, chiếm chỗ không khí ở những lỗ trống

2 Kích thước tiểu phân dược chất rắn

- Kích thước tiểu phân càng nhỏ, tốc độ lắng càng chậm

- Hạt phải có KT đồng đều

- Hạt quá mịn khi lắng khó phân tán trở lại

- Dạng tinh thể ảnh hưởng đến khả năng kết thành bánh

- KT ảnh hưởng lên tốc độ hòa tan, độ hấp thu và thời

gian lưu lại của DC

3 Độ nhớt của môi trường phân tán

- HD bền khi tăng độ nhớt, có giới hạn

- Chất gây treo: chất có độ nhớt cao, làm tăng độ nhớt

MT

VD: CMC, gôm, bentonit…

- Chú ý đến sự tương tác với dược chất

- Tăng tỷ lệ chất rắn, tăng độ nhớt

TEXT

Hệ thức Stockes

V =

V: Vận tốc tách của các tiểu phân phân tán

d 1 : Tỷ trọng của pha phân tán

d 2 : Tỷ trọng của môi trường phân tán

r: Bán kính của tiểu phân pha phân tán

: Độ nhớt của môi trường phân tán

2r 2 (d 1 – d 2 )g

9 

Kích thước tiểu phân và độ nhớt môi

trường phân tán

4 Sự tương tác bề mặt của các tiểu phân rắn phân tán

Sự tương tác bề mặt tiểu phân

Các tiểu phân liên kết với nhau bằng lực liên kết yếu

Sự kết bông Lắng nhanh

Phân tán dễ dàng

Các tiểu phân không liên kết với nhau

Sự kết tụ Lắng chậm

5 Các yếu tố khác

- pH và hệ đệm: tăng độ ổn định của hệ

- Chất điện giải: kiểm soát tình trạng ion hóa, duy trì

pH

- Chất bảo quản: ngăn ngừa sƣ̣ phát triển của vi khuẩn

III KỸ THUẬT ĐIỀU

CHẾ HỖN DỊCH

Phạm vi áp dụng: Khi dược chất rắn không hòa tan

hoặc rất ít tan trong chất dẫn đồng thời cũng không hòa tan hoặc rất ít hòa tan trong các dung môi trơ thông thường khác (cồn, dầu thực vật)

1 Phương pháp phân tán cơ học

1 Phương pháp phân tán cơ học

 Qui mô lớn: Dùng máy xay nghiền, xử lý rồi phối

Hoạt chất sơ nước

Bột chất gây thấm

 Vừa đủ chất dẫn

Vừa đủ chất dẫn

Phạm vi ứng dụng: Để điều chế hỗn dịch thuốc mà

dược chất rắn ở dạng tiểu phân không tan phân tán trong chất dẫn được tạo ra trong lúc điều chế dưới dạng kết

tủa

2 Phương pháp ngưng kết

2 Phương pháp ngưng kết

dược chất sẽ tủa với các chất thân nước có độ nhớt cao

như siro, glycerin, dung dịch keo thân nước Sau đó phối hợp từ từ từng ít một hỗn hợp này vào toàn bộ chất dẫn vừa phối hợp vừa phân tán

dẫn hòa tan dược chất thành các dung dịch thật loãng , sau

đó phối hợp từ từ hai dung dịch lại với nhau, vừa phối hợp vừa phân tán

HỖN DỊCH THUỐC

3 Kết hợp phương pháp phân tán và ngưng kết

4 Thuốc bột hoặc thuốc để pha hỗn dịch

Phạm vi áp dụng: Khi dược chất không vững bền khi

tiếp xúc với chất dẫn

Dược chất được điều chế dưới dạng bột hặc cốm nhỏ (d

= 0,5 – 1mm) trong thành phần có sẵn chất gây phân tán

và chất ổn định trước khi dùng lắc chai với một luợng

chất dẫn thích hợp để thu được hỗn dịch

 Công thức 1

Bismuth nitrat kiềm 2g

1 Vai trò các thành phần trong công thức?

2 Viết qui trình điều chế?

 Tiệt trùng cối, chày Đánh dấu thể tích chai

 Nghiền mịn Bismuth nitrat kiềm

 Thêm Tween 80 và nước tiểu hồi vừa đủ, nghiền trộn kỹ để tạo thành khối nhão đặc

 Thêm nước tiểu hồi từ từ để hòa loãng, vừa thêm vừa khuấy trộn

 Cho siro đơn vào cối, khuấy đều

 Đóng chai Bổ sung nước tiểu hồi đủ thể tích, lắc đều

1 Vai trò các thành phần trong công thức?

2 Viết qui trình điều chế?

HỖN DỊCH THUỐC

 Đánh dấu thể tích chai

 Hòa tan riêng từng chất chì acetate và kẽm sulfat, mỗi

chất với khoảng 95ml nước cất và lọc riêng từng dung dịch qua giấy lọc

 Phối hợp từ từ 2 dung dịch với nhau, vừa cho vừa khuấy trộn để thu được hỗn dịch chì sulfat

 Đóng chai Bổ sung nước cất đủ thể tích, lắc đều

IV TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG

về phương pháp kiểm soát chất lượng

 Có thể kiểm tra bằng cách dùng kính hiển

vi để xác định hình dạng, kích thước, sự kết tụ của các tiểu phân rắn, dùng máy đếm hạt, máy đo độ đục, dùng ống đong xác định tốc độ lắng, dùng nhớt kế kể để xác định độ nhớt, kiểm tra vi sinh, kiểm tra tính ổn định bằng chu trình nhiệt

CÂU HỎI LƢỢNG GIÁ

CÂU HỎI LƢỢNG GIÁ

4 Cấu trúc hỗn dịch gồm:

A. Pha nội – Pha ngoại – Chất nhũ hóa

B. Pha nội – Pha ngoại – Chất gây thấm

C. Pha phân tán – Môi trường phân tán –

Chất dẫn

D. Dược chất – Chất dẫn – Chất phụ

5 Yêu cầu hỗn dịch:

A. Không được có cặn dưới đáy chai

B. Khi để yên có thể tách thành 2 lớp riêng

C. Hoạt chất phải phân tán đều trong chất

dẫn khi lắc chai thuốc trong 3 – 5 phút

D. Có thể lắng ngay sau khi lắc

6 Đúng / Sai:

A Terpin hydrat là một dược chất sơ nước

B Các tác nhân gây thấm có tác dụng làm

tăng SCLBM 2 pha lỏng – rắn

C Các tiểu phân càng nhỏ thì tốc độ lắng càng

thấp

D Gia tăng lượng chất rắn trong môi trường

làm độ nhớt của hệ giảm

E Trong hỗn dịch, sự không kết bông có lợi

hơn sự kết bông