NGHIÊN CỨU CÁC TÁC NHÂN CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ SỰ SINH TỔNG HỢP ACID BÉO CỦA VI KHUẨN. FabH của E.[r]
Trang 1ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH
Trang 2
Kháng sinh là những chất chuyển hóa từ vi sinh vật hay chất tương đồng tổng hợp , hoặc chất tổng hợp không liên quan đến những chất thiên nhiên; ở liều nhỏ các chất nầy ức chế
sự phát triển và sống sót của vi sinh vật mà không có độc tính trầm trọng trên ký chủ
kháng sinh kháng khuẩn kháng sinh kháng nấm kháng sinh kháng ung thư
Định nghĩa
Trang 3Chỉ số trị liệu = TD50 / ED 50
Độc tính chọn lọc là điểm quan trọng để phân biệt thuốc
kháng sinh (antibiotic) với các thuốc sát khuẩn (antiseptic)
Độc tính chọn lọc = Chỉ số trị liệu (therapeutic index)
TD 50 = Liều gây độc tính cho 50% dân số
ED 50 = Liều hiệu quả tối thiểu cho 50% dân số
Trang 41930 (các sulfonamid) – Nobel 1938 (sử dụng sulfanilamid- Paul Ehrlich)
- Flemming (Anh) khám phá ra penicillin 1929
-12-2-1941 thử nghiệm lâm sàng đầu tiên với penicillin thô thành công
1940 (các penicillin)
1944 : Aminoglycoside
1947: Chloramphenicol
1948: Tetracyclin
1952: Macrolid
1955: Cephalosporin
1965: Quinolon
………
Peptid [dalbavancin, oritavancin (2014), teixobactin (2015)]
Oxazolidinone [linezolid (2000), tedizolid (2014)]
Trang 5
Các nhóm kháng sinh chính
Trang 6Đặc điểm chung của kháng sinh
- Thuật ngữ thông dụng
Kháng sinh phổ rộng (thí dụ tetracyclin) Kháng sinh phổ hẹp (thí dụ glycopeptid)
MIC là nồng độ sẽ ức chế ≥99% vi khuẩn nghi vấn và thể hiện lượng tối thiểu phải đạt đến vị trí nhiễm trùng
Trang 7
Đặc điểm chung của kháng sinh
Sự diệt khuẩn , sự kìm khuẩn, sự đề kháng KS , tác động hậu KS
Trang 8
Tầm quan trọng của việc nhận ra tác nhân gây bệnh Điều trị dựa trên kinh nghiệm:
- E coli
- Staphylococcus aureus
- Haemophilus influenzae
Điều trị dựa trên thực nghiệm: cấy bệnh phẩm, kháng sinh đồ
Nguyên tắc sử dụng kháng sinh
- Chỉ sử dụng kháng sinh khi có nhiễm khuẩn
- Lựa chọn đúng kháng sinh
Dược động học Thể trạng bệnh nhân
-Sử dụng kháng sinh đúng liều, đúng thời gian qui định
Dùng liều cao ngay từ đầu, không bỏ liều và sử dụng tất cả những liều được chỉ định ngay cả khi hết những triệu chứng
Trang 9
Phối hợp kháng sinh
β-lactam + aminosid macrolid + sulfamid Haemophilus influenzae
tetracyclin + beta lactam
Bất lợi của việc phối hợp kháng sinh ??
Trang 10•Một số phối hợp thường gặp
•* sulfamid + trimetoprim (Bactrim)
•* sulfamid + pyrimethamin (Fansidar)
•* amoxicillin + acid clavuclanic (Augmentin)
•* ampicillin + sulbactam (Unacyn)
•* ticarcillin + acid clavuclanic (Claventin)
•* INH + PZA + Rifampicin: trong điều trị lao
Trang 11Kháng sinh dự phịng
•* Ngừa một bệnh rõ cho tập thể
• VD: viêm màng não cho y, bác sĩ trong bệnh viện
•* Ngừa cho một cá nhân có nguy cơ nhạy cảm : phải chắc chắn
• vi khuẩn nhạy cảm và chỉ dùng trong thời gian ngắn
•* Ngừa trong phẫu thuật và hậu phẫu (nhất là trong phẫu thuật dơ)
Trang 12Sử dụng kháng sinh trong nơng nghiệp
-Khơng dùng trong nơng nghiệp những kháng sinh dang sử dụng cho người
- Phải đảm bảo dư lượng kháng sinh trong điều trị khơng nhiễm vào thực phẩm
NÊN NHỚ
Khi kháng sinh được dùng một cách thơng minh chúng tạo hiệu quả đáng kể
Ngược lại nếu dùng cẩu thả chúng cĩ thể đưa đến những vấn đề sinh thái phức tạp như sự nhiễm trùng với vi khuẩn đa đề
kháng
Trang 13Thiết kế những phân tử với một cơ chế tự hủy cố hữu (an inbuilt self-destruct mechanism)
HƯỚNG NGHIÊN CỨU MỚI NGĂN CHẬN SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
H N
N
S
O
H H NH
HN
O O
NO 2
O
o-NBC protecting group
N
S
O
H H HN
O
NH 2
N S
COO
NH HN
HN
O
O
Further degradation
Inactive
Self-destruct mechanism
Trang 14HƯỚNG MỚI TRONG NGHIÊN CỨU KHÁNG SINH
NGHIÊN CỨU CÁC TÁC NHÂN CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ SỰ SINH TỔNG HỢP ACID BÉO CỦA VI KHUẨN
FabH của E Coli với bộ ba xúc tác Cys112, His244, Asn274
Trang 15HƯỚNG MỚI TRONG NGHIÊN CỨU KHÁNG SINH
NGHIÊN CỨU CÁC TÁC NHÂN CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ SỰ SINH TỔNG HỢP ACID BÉO CỦA VI KHUẨN
Các nhóm cấu trúc base Schiff có tác dụng ức chế FabH
OH
N
OH
( E)-N -(3-(5-bromo-2-hydroxybenzylideneamino)
propyl)-2-hydroxybenzamide (2d)
O
Br
F
OH N
(E)-4-fluoro-2-((4-hydroxyphenethylimino)
methyl)phenol (10)
OH
Trang 16HƯỚNG MỚI TRONG NGHIÊN CỨU KHÁNG SINH
THUỐC KHÁNG SINH MỚI TIỀM NĂNG KHÁNG MRSA THEO CƠ CHẾ
ỨC CHẾ PYRUVAT KINASE MRSA (Tụ cầu đề kháng methicillin)
Protein
‘hub’
Pyruvat kinase (protein hub) của MRSA
IS130
Trang 17HƯỚNG MỚI TRONG NGHIÊN CỨU KHÁNG SINH
THUỐC KHÁNG SINH MỚI THEO CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TRÊN FtsZ
protein FtsZ VK
Trang 18HƯỚNG MỚI TRONG NGHIÊN CỨU KHÁNG SINH
THUỐC KHÁNG SINH MỚI THEO CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG TRÊN FtsZ
O
2-((3-(biphenyl-3-yl)-6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl)
methyl)guanidine
N
(13 a)
O
N
NH2
NH2
2-(2-(3-(biphenyl-3-yl)-6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl)
ethyl)guanidine (15a)
Trang 19Viral protein could replace
antibiotics in future
Researchers have found that antibacterial viral protein can be used as an
alternative to antibiotics
This research has been published online in the Proceedings of the National
Academy of Sciences (PNAS) USA
Antibacterial viral protein, PlyC, is a bacteriophage lysin It was first discovered in
1925 After the potential research in antibiotics, research on this protein stopped
But recently The Rockefeller University, University of Maryland and Monash
University’s School of Biomedical Sciences have reported that PlyC could be an
important thing in the times of rising antibiotic resistance
Via: News Australia
Trang 20Viral protein could replace
antibiotics in future
Via: News Australia
PlyC has the ability to kill the bacteria that can cause infections ranging from pneumonia to streptococcal toxic shock syndrome
Researchers from Monash University have successfully identified the atomic structure of PlyC
to understand its antibacterial properties
“Scientists have been trying to decipher the structure of PlyC for more than 40 years,”
said Monash’s Dr Sheena McGowan
“Finally knowing what it looks like, and how it attacks bacteria, is a huge step forward.”
She said, PlyC “operates by locking onto the bacterial surface using eight separate docking sites located on one face of the saucer The two warheads can then chew through the surface
of the cell, rapidly killing the bacteria.”
According to Ashley Buckle, Associate Professor in Monash University, said that PlyC is 100
times more effective at killing bacteria than any other lysin found