Nhóm Penicillin

Tính chất hóa học Tính acid O Tao mudi natri va kali Tan trong nước, pha tiêm H Tạo muối với các amin: Procain penicillin: tác động kéo dài 24-48 h, Benethamin penicillin: tác độn

1.2 ĐẠI CƯƠNG

1929, Flemming ly trich benzyl penicillin (PNC-G)

1949, PNC-G được đưa vào sử dụng trong lâm sang

1957, thu 6APA, mở đầu cho các PNC bán tổng hợp

18

DANH PHÁP

Danh pháp IUPAC

Amid- 6 của acid (2S, 5R, 6R-amino-6-dimethyl-3,3-

oxo-/-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic

Danh phap thong dung

Penicillin như là những amid của acid 6-amino

penicillanic (6- APA)

19

O Ngay nay bang phucng pháp đột biến (dùng tia X

hoặc tia cực tím), người ta có thê tạo được những

chung Penicillium cho năng suất cao hơn so với

chung cổ điển

20

Group I Group I Group I Group IV Group V Group VI

PeniclinG Penicillin 6-2 -OH-penicillin « carboxy

Amoxicilin N-acyi pericHlns

AziIociln Vezodilir Piperacilin

BRL 421S4

_— = Q.ƑQƑ

H1 Quá trình bán tổng hợp thường gồm 2 giai đoạn:

1 Giai đoạn tạo G-APA:

mM Thuy phan benzyl penicillin bang acylase

mM Thuy phân bằng hóa học dưới tác động của

dimethyl-diclorosilan (CH.),SiCI, 6 -40 °C, tiếp theo là sự thủy giải với n-butanol ở -40 °C và thủy giải nhanh 6 0°C

2 Giai đoạn acyl hóa 6-APA

acyl hóa bằng acid clorid tương ứng có sự hiện diện

của triethylamin

22

HS

6 R'COCI Et,N

——————————>

⁄ (7

6-aminopenicillinic acid Penicillin

23

Tính chất hóa học

Tính acid

O Tao mudi natri va kali

Tan trong nước, pha tiêm

H Tạo muối với các amin:

Procain penicillin: tác động kéo dài 24-48 h,

Benethamin penicillin: tác động kéo dài 3-7 ngày,

Benzathin penicillin: tác động kéo dài 2-4 tuần L1 Tạo thành những este, tiền chất của PNC có khả

năng phóng thích trở lại các kháng sinh này invivo

24

Oo pH =8: > mo vong lactam tao thanh acid penicilloic,

tiếp tục quá trình decarboxyl để tao acid penilloic

25

Tính chất hóa học

O pH kiém: + vét kim loai (Zn2+, Cd?+, Hg2+, Pb*t ):

> bi phan huy thanh carbinolamin không bền > acid penicilloic > D-penicillamin va acid penaldic >

decarboxyl hóa acid penaldic thanh penicillo-aldehyd

Tính chất hóa học

ee

L]Ì Sự alcol phân và amino phan:

Với sự xúc tác cua Cu 2+, Zn 2+, Sn Z+ các tác nhân

ái nhân (ví dụ hydroxylamin NH,OH) phân hủy PNC thành dẫn chất acid hydroxamic, chất này sẽ tạo phức với Fe+++ (đó) hoặc với Cu: (xanh ngọc)

Tính chất hóa học

O Su phan huy trong môi trường acid:

H+ kich thich su mo vòng lactam và vòng thiazolidin,

tiếp theo la su tai sắp xếp để tạo thành cấu trúc

oxazolic của acid penicillenic Cuối cùng, nếu môi

trường quá acid, có thể tạo thành acid penillic

LO Vong 0-lactam có thể bị mở bởi B-lactamase tiét ra tu

vi khuẩn

28

Su phân hủy trong môi trường acid

Tai biến chủ yếu do dị ứng,

Dị ứng nhẹ gây ngứa, nổi mề đay;

Dị ứng nặng gay shock phản vệ, có thể xảy ra cho _

người dùng thuốc lần đầu, nhưng thường xây ra nhất

ở những người dùng thuốc nhiều lấn, (ít xảy ra ở trẻ)

Triệu chứng shock phản vệ nặng nhất là phù phổi

và trụy tim mạch, phù thanh quan gây nghẹt thở

30

PENICILLIN NHOM |

Penicillin thién nhién

Penicillin G (benzyl penicillin):

Dang tac dung nhanh: Na/K benzyl penicillin

Dang tac dung cham: procain PNC, benethamin

PNC, benzathin PNC

Penicillin V (phenoxy methyl penicillin):

Nhom phenoxy methyl tren nhom carboxamid, hut e-

(ngược lại với penicillin G), đâm bảo tính bền trong

môi trường acid > dùng uống

31

acid, hap thu tot hơn, : :

h oat ch At tron Q h uyết ¬ a oO aren xeQ

PENICILLIN NHOM |

Phổ kháng khuẩn

Phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu trên gram (+):

H Cầu khuẩn gram (+): tụ cầu không tiết

penicillinase, liên câu, phê câu

H Cầu khuẩn gram (-): lậu cầu (khuynh hướng tăng

MIC và xuất hiện những chủng dé kháng)

H1 Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, leptospira và

Borelia burgdorIer!

H Trực khuẩn gram (+): trực khuẩn gây bệnh bạch

hầu, bệnh than, listeria, erysipelothrix

33

PENICILLIN NHÓM II

Meticillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin,

[1 Phổ hẹp gần giống penicillin nhóm |, nhung cé kha

nang khang lai penicillinase do S aureus tiét ra

O Su khang lai penicillinase la do sự cần trở về mặt

không gian cuảá các nhóm thể ở vị trí amino-6

LI Chỉ dùng khi nhiễm St aureous tiét penicillinase

khong dé khang, trong TMH, phế quản- phổi, da,

mô xương; nhiễm trùng máu, viêm nội tâm mạc

PENICILLIN NHOM III

ma hai nhom | va Il tac dung yếu

O Gém co 2 phan nhom IllA va III B:

II-A: không có nhóm thế trên amin (NH;):

Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin

III-B: có nhóm thế trên amin (NH;):

Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin

35

Phổ kháng khuẩn III-A

Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin

HH Phổ của penicillin G cộng thêm một số vi khuẩn

gram âm như Haemophilus, Escherichia, Proteus

mirabilis, Salmonella, Shigella

HH Một số vi khuẩn gây nhiễm trùng mắc phải tại

bệnh viện không nhạy cảm với nhóm kháng sinh

này: Enterobacter, Serratia, Proteus indol dương,

Providencia, Bacillus pyocyanic

37

PNC NHÓM III-B

Azlocillin, Mezlocilin, Piperacillin

1 Nghiên cứu từ 1970 theo hướng mở rộng hoạt phổ

sang vi khuẩn gram âm nhất là những VK mắc phải tại

bệnh viện

1 Gồm co: azlocillin, mezlocillin, piperacillin

1 Tác động trên các mầm để kháng với ampicillin như:

Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas

38

PENICILLIN NHOM IV (a-carboxy-PNC)

Carbenicillin, ticarcillin, carindacillin

O Gan nhoém carboxyl trén carbon benzylic cula peni G

với mục đích mở rộng phổ sang vi khuẩn gram âm

không nhạy cảm với aminopenicillin

LH Gồm: carbenicillin, ticarcillin (tiêm),

carindacillin (uống)

1 Hoạt tính trên trực khuẩn mủ xanh

40

PENICILLIN NHOM IV (a-carboxy-PNC)

Carbenicillin, ticarcillin, carindacillin

Cầu khuẩn gram (+), cầu khuẩn gram (-) và trực

khuẩn gram (-): giống amino benzylpenicillin

Trực khuẩn gram (-): tốt trên những loài nhạy cảm với ampicillin và thêm những loài như: Pseudomonas

aeruginosa, Proteus indol dudng, Enterobacter,

Serratia, Providencia, Citrobacter, Acinetobacter,

Yersinia, Klebsiella, Bacteroides fragilis

Có hiệu ứng diệt khuẩn đồng vận với aminosid

(gentamycin, tobramycin) trên trực khuẩn mủ xanh

đa dé khang

42

PENICILLIN NHOM V (6c-penicillin)

Temocillin (6a methoxy ticarcillin)

LÌ Kháng sinh này ít hoạt tính trên cầu khuẩn gram(+)

và có hoạt tính trung bình trên vi khuẩn Enterobacterie

1 Tốt trên Enterobacterie, trực khuẩn gram (-), nhưng

không có tác dụng trên vi khuẩn gram (+)

LI Formidacillin >>> so voi temocillin va piperacillin

PENICILLIN NHÓM VI (Amidino-PNC)

L1 Tìm ra từ 1972: mecilliinam và pivmecillinam (uống)

HH Phổ KK hẹp, tập trung chủ yếu trên VK gram âm

Rất nhạy cam: Escherichia coli

Nhay cam: Yersinia, Salmonella, Shigella,

Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (khéng san

xuất hoặc sản xuat yéu penicillinase)

C1 Amdinopenicillin: dong van với cac beta lactam

khac (dong van voi cephalosporin trên enterobacterie; với penicillin G trên staphylococcus)

47

- _ Qự xuất hiện nối đôi trong vòng pentagonal

- Thienamycin không bền về mặt hóa hoc, dan

chất của N-formimidoyl = imipenem có tinh bền

hóa học cần thiết và chất này đã thể hiện hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn

48

H OH +

Phổ kháng khuẩn

HH Imipenem bền vững với men beta lactamase, phổ

kháng khuẩn rất rộng, bao gồm:

- _ Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus nhạy

meticillin (Staphylococcus khang meticillin cung

kháng với imipenem), Strepococcus (kể cả nhóm D),

Pneumococcus, Enterococcus

50

- Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Lisferia

monocytogenes

- Truc khuan gram am: H influenzae, E coli, Klebsiella,

Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia,

Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P aeruginosae

51

Hiện người ta đang nghiên cứu để tìm các

carbapenem có tác dụng tốt hơn hoặc bằng

imipenem nhưng bền hơn đối với dehydropeptidase

của ống thận

52