Chuyên đề thuốc chống đông

Trình bày được các lưu ý khi sử dụng các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu, thuốc chống đông máu.. Đây là nhóm thuốc ức chế kết tập tiểu cầu có tác dụng mạnh nhất, sử dụng trong hội chứng mạ

Chuyên đề sử dụng thuốc chống đông máu và thuốc ức chế kết tập tiểu cầu

Mục tiêu học tập:

1. Phân tích ưu, nhược điểm của các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu

2. So sánh ưu, nhược điểm của các thuốc chống đông máu

3. So sánh ưu, nhược điểm của các thuốc chống đông máu nhóm heparin và các heparin phân tử lượng thấp

4 Trình bày được các lưu ý khi sử dụng các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu, thuốc chống đông máu

I Quá trình cầm máu, đông máu

Cầm máu, đông máu là một quá trình sinh lý diễn ra nhằm hạn chế hoặc ngăn cản máu chảy

ra khỏi mạch khi thành mạch bị tổn thương Quá trình cầm máu, đông máu trải qua 5 giai đoạn:

co mạch tại chỗ, tạo nút tiểu cầu, đông máu (tạo cục máu đông), co cục máu đông, tan cục máu đông và sự phát triển của mô xơ trong cục máu đông để đóng kín miệng vết thương

1 Giai đoạn co mạch tại chỗ: khi mạch máu bị tổn thương sẽ kích thích co cơ trơn thành

mạch theo cơ chế thần kinh và thể dịch Tác động lên giai đoạn này có các thuốc đông máu tại chỗ theo cơ chế làm săn: tanin, muối kim loại nặng…

2 Giai đoạn tạo nút tiểu cầu: nút tiểu cầu được hình thành qua 3 bước: kết dính – hoạt hóa

– ngưng tập Thuốc tác động trên giai đoạn này là các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu có tác

dụng chống huyết khối, như: thuốc chống viêm phi steroid (aspirin), dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel và thuốc ức chế GP IIb/IIIa.

3 Giai đoạn đông máu: quá trình đông máu là một chuỗi các phản ứng hóa học, chia làm 3

giai đoạn: hình thành thrombokinase (con đường ngoại sinh, con đường nội sinh); hình

thành thrombin; hình thành fibrin Thuốc tác dụng lên giai đoạn này gồm có các thuốc

chống đông máu (kháng vitamin K, heparin…) và các thuốc làm tăng đông máu (vitamin K…)

4 Co cục máu đông và tan cục máu đông: thuốc tác động lên giai đoạn này gồm: các thuốc

tiêu fibrin (làm tan cục máu đông): streptokinase… Thuốc chống tiêu fibrin: aprotinin, EACA…

II Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu (antiplatelet drugs)

2.1 Aspirin (acid acetylsalicylic)

Cơ chế

Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase là enzym chuyển endoperoxyd của PG G2/ H2 thành thromboxan A2 (chỉ tồn tại 1 phút) có tác dụng làm đông vón tiểu cầu Nhưng nội mạc mạch cũng rất giàu prostacyclin synthetase, là enzym tổng hợp PG I 2 có tác dụng đối lập với thromboxan A2 Vì vậy bình thường tiểu cầu lưu thông trong mạch máu mà không bị đông vón Aspirin và NSAIDs ức chế enzyme thromboxan synthetase, dẫn đến giảm tổng hợp thromboxan A2 (TXA2) của tiểu cầu làm tiểu cầu không kết tập được Aspirin còn acetyl hóa phần có hoạt tính của cyclooxygenase, làm mất tác dụng của enzyme này nên làm giảm tổng hợp TXA2 Tiểu cầu không có khả năng tổng hợp protein nên không tái tạo được cyclooxyganase Vì thế, một liều nhỏ của aspirin (40- 100 mg/ ngày) có thể ức chế không hồi phục cyclooxyganase suốt đời sống của tiểu cầu (7- 10 ngày)

Dùng liều thấp duy nhất 10mg/kg cân nặng, cách quãng 48 giờ, aspirin ức chế 90% cyclooxygenase của tiểu cầu, rất ít ảnh hưởng đến cyclooxygenase của nội mô mao mạch nên ảnh hưởng không đáng kể sự tổng hợp của prostacyclin I2 Do vậy, tác dụng chống kết dính tiểu

cầu và kéo dài thời gian chảy máu ở liều này là tối đa Dùng liều cao aspirin (>2g) không chỉ ức chế COX ở tiểu cầu mà còn ức chế COX ở nội mô mao mạch nên hiệu quả chống kết dính tiểu cầu không cao

Ngoài ức chế COX ở tiểu cầu, aspirin còn làm ổn định màng tiểu cầu, hạn chế sự giải phóng ADP và phospholipid nên giảm sự kết dính tiểu cầu và tăng thời gian chảy máu

Liều cao aspirin cũng làm giảm tổng hợp prothrombin có thể do đối kháng với vitamin K

Chỉ định – liều dùng

Phòng và điều trị huyết khối động - tĩnh mạch với liều duy trì < 325mg/ ngày, liều thông thường là 75- 160mg/ ngày:

- Dự phòng nhồi máu cơ tim ở các đối tượng nguy cơ cao: tiền sử nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, khập khiễng cách hồi…

- Dự phòng sau phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành, sau can thiệp mạch vành và sau đặt stent

- Phòng tái phát cơn đột quị, dự phòng trong rung nhĩ

- Phối hợp aspirin trong hội chứng động mạch vành thể không ổn định

Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn (xin xem bài thuốc hạ sốt, giảm đau và chống

viêm) Hết sức thận trọng khi phối hợp aspirin với thuốc chống kết dính tiểu cầu khác và thuốc chống đông máu như heparin, dẫn xuất coumarin

Chế phẩm: aspifar 75mg, aspirin 75mg, aspégic 100mg, aspirin pH8 100mg…

2.2 Dipyridamol (Persantone, Peridamol, Curantyl)

- Cơ chế: dipyridamol vừa có tác dụng giãn mạch vành, vừa có tác dụng chống kết tập tiểu cầu

do:

• ức chế sự nhập adenosin vào tiểu cầu và ức chế adenosin desaminase làm tăng adenosine trong máu Adenosin tác động lên A2-receptor làm giảm kết tập tiểu cầu

• ức chế phosphodiesterase làm tăng AMPv trong tiểu cầu

- Chỉ định: Dipyridamol chỉ được khuyên dùng làm thuốc chống tiểu cầu ở bệnh nhân thay van

tim nhân tạo, bị tắc mạch toàn thân khi dùng warfarin hoặc không dung nạp aspirin Dypiridamol không gây biến chứng chảy máu tiêu hoá như aspirin nhưng gây đau đầu, trong một số trường hợp người bệnh không tiếp tục điều trị Thuốc được phối hợp với warfarin trong phòng huyết khối ở bệnh nhân thay van tim nhân tạo Hiện nay có chế phẩm phối hợp dipyridamol với aspirin 25mg để dự phòng nhồi máu não (Aggrenox)

- Liều dùng: viên nén 25, 75mg Uống 75- 150mg/ 24h, chia 2 lần.

2.3 Ticlopidin (Ticlid)

- Cơ chế: ticlopidin ức chế không hồi phục thụ thể ADP trên màng tiểu cầu, nên cản trở hoạt hóa receptor GP IIb/IIIa Receptor glycoprtein IIb/III a giúp cho fibrin gắn vào màng tiểu cầu để ngưng kết các tiểu cầu Ngoài ra, thuốc còn làm tăng prostaglandin D 2 và E2 góp phần chống kết tập tiểu cầu và tăng thời gian chảy máu

- Dược động học: thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa t1/2 khoảng 30h (nếu dùng chế độ đơn liều thì t1/2 là 8-12h, nếu dùng chế độ liều lặp lại thì t1/2 là 4-5 ngày), tác dụng kéo dài 4 ngày sau dùng thuốc

- Chỉ định – liều dùng: thuốc được dùng để phòng huyết khối ở bệnh nhân tổn thương mạch não hoặc mạch vành với liều 250mg/ngày, chia 2 lần Ticlopidin chỉ sử dụng hạn chế ở bệnh nhân chống chỉ định dùng aspirin (dị ứng) hoặc điều trị aspirin thất bại do nhiều tác dụng phụ và ticlopidin cũng đắt hơn đáng kể so với aspirin

- Tác dụng không mong muốn: Ticlopidin có tỷ lệ tác dụng phụ tiêu hoá cao (nôn, buồn nôn, tiêu chảy gặp phải ở 20% bệnh nhân), có thể gây xuất huyết (5%) và có thể gây giảm đáng kể bạch cầu trung tính (3,2% bệnh nhân, trong khi clopidogrel là 0,15% và aspirin là 0,21%) Không dùng thuốc cho trẻ em

2.4 Clopidogrel (Plavix)

- Thuốc có tác dụng chống đông vón tiểu cầu do:

+ Ức chế chọn lọc thụ thể ADP của tiểu cầu

+ Ngăn cản sự hoạt hóa glycoprotein IIb/IIIa của fibrinogen trên tiểu cầu, làm giảm sự gắn fibrinogen vào tiểu cầu

- Tác dụng chống tiểu cầu sau 5h uống đạt 80%, duy trì tác dụng trong 5-8 ngày

- Chỉ định – liều dùng: uống liều duy nhất 75mg/ngày để dự phòng kết tập tiểu cầu Trong trường hợp đau thắt ngực thể không ổn định có thể dùng một liều tải 300mg sau đó duy trì liều hàng ngày 75mg Có thể dùng phối hợp với aspirin cho tác dụng hiệp đồng trong trường hợp dự phòng sau can thiệp mạch vành, hội chứng mạch vành cấp Hiện nay là thuốc được ưu tiên sử dụng so với ticlopidin do ít tác dụng phụ hơn

2.5 Các chất ức chế glycoprotein IIb/IIIa receptor:

- Glycoprotein IIb/IIIa có vai trò làm tăng sự gắn của fibrinogen vào receptor trên tiểu cầu Một

số thuốc gắn vào glycoprotein IIb/IIIa receptor ngăn cản sự gắn của fibrinogen vào tiểu cầu có tác dụng chống đông vón tiểu cầu

Đây là nhóm thuốc ức chế kết tập tiểu cầu có tác dụng mạnh nhất, sử dụng trong hội chứng mạch vành cấp có tác dụng giảm tỉ lệ tử vong, giảm nhồi máu cơ tim, giảm nguy cơ phẫu thuật tái tạo mạch, sử dụng trong đau thắt ngực không ổn định kháng với điều trị qui ước Luôn dùng kết hợp với aspirin hoặc heparin để tăng cường tác dụng chống đông

Abciximab (Reopro): là chất được tìm ra đầu tiên của nhóm, được FDA cấp phép sử dụng từ

năm 1994 Abciximab là một kháng thể đơn dòng, khởi đầu tiêm chậm tĩnh mạch 250 µg/kg, sau

đó truyền tĩnh mạch 125 ng/kg/phút (tối đa 10µg/phút) Abciximab có tác dụng ngǎn ngừa thiếu máu cục bộ và tắc mạch vành và được dùng làm thuốc bổ trợ trong phẫu thuật tạo hình mạch vành qua da hoặc phẫu thuật cắt bỏ khớp Abciximab được dùng phối hợp với aspirin và heparin Không giống các thuốc chống tiểu cầu khác, abciximab có nguy cơ đáng kể gây giảm tiểu cầu và chảy máu

Eptifibatid (Integrilin): là peptid tổng hợp, khởi đầu tiêm tĩnh mạch 180 µg/kg, sau đó

truyền tĩnh mạch 2 µg/kg/phút liên tục trong 72 -96 giờ

Tirofiban (Aggrastat): khởi đầu tiêm chậm tĩnh mạch 400 ng/kg/phút trong 30 phút, sau đó

truyền tĩnh mạch 100 µg/kg/phút trong ít nhất 48 giờ

2.6 Lưu ý khi sử dụng các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu

- Theo dõi điều trị: giám sát công thức máu, chức năng gan, các dấu hiệu chảy máu

- Thời gian điều trị: tùy thuộc vào chỉ định:

 Sau đặt stent thường: 1 tháng

 Sau đặt stent thế hệ mới có phủ thuốc: 6 tháng (bệnh mạch vành ổn định) hoặc 1 năm (bệnh mạch vành không ổn định)

- Điều trị đảo ngược tác dụng kháng kết tập tiểu cầu trong trường hợp bệnh nhân chảy máu nhiều hoặc cần phẫu thuật ngay: truyền bổ sung tiểu cầu

- Sử dụng kháng kết tập tiểu cầu ở bệnh nhân phẫu thuật: ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu gây nên nhiều biến cố tim mạch có thể dẫn đến tử vong, nhất là trên những bệnh nhân nong mạch vành có đặt stent Tuy nhiên trong khi phẫu thuật, thuốc chống kết dính tiểu cầu làm tăng nguy

cơ chảy máu Ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu thường qui trước phẫu thuật là không cần

thiết và có khi còn nguy hiểm cho bệnh nhân Thuốc chống kết dính tiểu cầu chỉ ngưng khi nguy

cơ chảy máu trong khi phẫu thuật nguy hiểm cho bệnh nhân nhiều hơn nguy cơ biến cố tim mạch

do ngưng thuốc Nếu bệnh nhân cần ngưng thuốc thì có thể ngưng 1 loại thuốc chống kết dính tiểu cầu như Clopidogrel và tiếp tục uống Aspirin hoặc ngưng cả 2 thuốc tuỳ theo nguy cơ chảy máu của từng loại phẫu thuật Khi ngưng thuốc chống kết dính tiểu cầu có thể sử dụng thuốc ức chế thụ thể Iib/IIIa tùy theo nguy cơ tạo huyết khối trên từng bệnh nhân cụ thể Điều chỉnh thuốc chống kết dính tiểu cầu khi phẫu thuật là vấn đề phức tạp: cần cân nhắc cẩn thận nguy cơ huyết khối khi ngưng thuốc trên từng bệnh nhân cụ thể và nguy cơ của thủ thuật hoặc phẫu thuật sẽ làm cho bệnh nhân đó

III Thuốc chống đông máu

3.1.Thuốc chống đông kháng vitamin K

Nǎm 1924, dicumarol được xác định là tác nhân gây chảy máu ở gia súc ǎn cỏ ba lá ngọt bị thối, và sau đó nǎm 1948, một dẫn xuất coumarin là warfarin được tổng hợp để làm chất diệt loài gặm nhấm Từ dẫn xuất dicumarol người ta đã tiến hành tổng hợp và phát hiện ra nhiều thuốc mới Hiện nay nhóm này có 2 dẫn xuất chính là:

 Dẫn xuất 4-hydroxycoumarin có: warfarin, phenprocoumon, acenocoumarol, dicoumarol, coumetarol, tromexan

 Dẫn xuất indadion có: phenylindadion, clophenindion

Cơ chế tác dụng

Do dẫn xuất coumarin và indandion có cấu trúc gần giống vitamin K, nên ức chế cạnh tranh enzym epoxid-reductase làm cản trở sự khử vitamin K-epoxid thành vitamin K cần thiết cho sự carboxyl hóa các tiền yếu tố đông máu dưới sự xúc tác của carboxylase thành các yếu tố đông máu II, VII, IX và X.Vì thế các thuốc nhóm này còn được gọi là thuốc kháng vitamin K Sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở gan bị ức chế rất sớm sau khi uống thuốc, tuy nhiên cần phải có thời gian để nồng độ trong huyết tương của các yếu tố đã được tổng hợp trước

đó giảm xuống do kết quả của sự chuyển hóa và sử dụng Yếu tố VII giảm nhanh nhất (trong vòng 1 ngày) vì có thời gian bán hủy ngắn nhất (t1/2 là 7h), nhưng các yếu tố đông máu khác như prothrombin thì có t1/2 là 60h) Song song với việc ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, thuốc kháng vitamin K còn ức chế tổng hợp các yếu tố chống đông tự nhiên là protein C và protein S Protein C có thời gian bán hủy ngắn ngang với yếu tố VII, do đó trong 24-48 giờ đầu sau khi uống thuốc có thể có tình trạng tăng đông nghịch đảo do nồng độ protein

C giảm trong khi nồng độ các yếu tố II, IX, X vẫn còn ở mức bình thường Thường phải đến ngày 3 hoặc 5 của liệu pháp chống đông nồng độ của tất cả các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K mới giảm xuống mức cần thiết cho việc chống đông Điều này giải thích vì sao khi cần chống đông khẩn không thể dùng thuốc kháng vitamin K mà phải dùng heparin

Dược động học

- Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, xuất hiện tác dụng sau khi uống 24-36 giờ

- Các thuốc gắn vào protein tỷ lệ rất cao, tromexan 90%, warfarin 98%, phenprocoumon 99% Thuốc có thể đi qua nhau thai, qua sữa Nồng độ thuốc trong nhau thai và trẻ em bú mẹ cao có thể gây xuất huyết cho thai nhi và trẻ bú mẹ Nếu uống thuốc vào 3 tháng đầu thai kỳ có thể gây cho trẻ sơ sinh một số dị thường ở mũi, mắt, xương

- Nhiều dẫn xuất của coumarin chuyển hóa qua hệ enzym oxy hóa ở microsom gan như: dicoumarol, warfarin, tromexan Trong đó wafarin bị chuyển hóa nhiều qua hai hệ enzym CYP2C9 và CYP1A2, CYP3A

- Chất chuyển hóa thải trừ qua nước tiểu và mật - nhiều thuốc có chu kỳ gan ruột Thời gian bán hủy dài: dicoumarol 24-96h, warfarin 37h, acenocoumarol là 24h Thời gian tác dụng của thuốc kéo dài từ 2-5 ngày

Chỉ định

- Phòng hoặc điều trị bệnh tắc nghẽn mạch như: viêm tĩnh mạch, tắc mạch phổi, nhồi máu

cơ tim, huyết khối tĩnh mạch sâu, thường đi sau giai đoạn điều trị tấn công bằng heparin

- Dự phòng đông máu hệ thống sau nhồi máu cơ tim, phẫu thuật thay van tim, rung nhĩ mạn tính

Liều lượng - cách dùng

- Tác dụng chống đông phụ thuộc vào từng cá thể, bắt đầu thuốc với liều thấp (warfarin 5-10 mg/ngày, acenocoumarol 2-4 mg/ngày)

- Trong quá trình điều trị bằng dẫn xuất coumarin hoặc indandion phải hiệu chỉnh liều dần dần và cần theo dõi chỉ số PT (prothrombin time) để chỉnh liều nhằm duy trì tỷ lệ prothrombin khoảng 20% so với bình thường (giá trị bình thường là 15-18 giây) Sau khi dùng 36-48 giờ làm xét nghiệm để đánh giá tác dụng, chọn liều duy trì phù hợp Giai đoạn điều trị duy trì cứ sau 2 tuần cho xét nghiệm 1 lần Trong quá trình dùng thuốc cần theo dõi chỉ số INR (international normalized ratio – chỉ số bình thường hóa quốc tế), đảm bảo duy trì INR trong khoảng 2-3(đối với người mang van tim nhân tạo cơ học thì mục tiêu là 2,5 - 3,5)

) ISI

Trong đó ISI (International Sensitivity Index) là độ nhạy của lô thromboplastin được dùng

so với thromboplastin chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới có ISI = 1 (ISI của mỗi lô thromboplastin

do nhà sản xuất cung cấp)

Hiện nay đã có dụng cụ đo INR trên máu mao mạch trích từ đầu ngón tay (CoaguChek) cho phép đơn giản hóa việc theo dõi INR, bệnh nhân có thể sử dụng để tự theo dõi và điều chỉnh liều thuốc kháng vitamin K tại nhà

Tác dụng không mong muốn

- Dùng liều cao, kéo dài gây rối loạn thẩm phân mao mạch, xuất huyết, rất nguy hiểm ở bệnh nhân loét dạ dày tá tràng, chấn thương, cao huyết áp

- Dị ứng, rụng tóc, viêm gan, thận, tăng bạch cầu ưa acid, nhưng lại giảm hoặc mất bạch cầu hạt

- Nước tiểu đỏ màu da cam Độc tính với bào thai, hoại tử da theo cơ chế dị ứng

Tai biến chảy máu và xử trí quá liều thuốc kháng vitamin K

Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng vitamin K có nguy cơ chảy máu nặng tăng 0,3-0,5%/năm và nguy cơ chảy máu trong hộp sọ tăng khoảng 0,2%/năm so với bệnh nhân nhóm chứng INR cao > 4-5 làm tăng có ý nghĩa nguy cơ chảy máu nặng và chảy máu trong hộp sọ Khuyến cáo xử trí các trường hợp quá liều thuốc kháng vitamin K:

- Nếu 5 ≤ INR < 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể: Ngưng một hoặc 2 liều thuốc kế tiếp, kiểm tra INR thường xuyên hơn và bắt đầu thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu Nếu bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, có thể ngưng một liều thuốc và cho bệnh nhân uống 1-2,5 mg vitaminK1

- Nếu INR ≥ 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể: Ngưng thuốc kháng vitamin K và cho bệnh nhân uống 2,5-5 mg vitamin K INR thường sẽ giảm rõ sau 24-48 giờ Kiểm tra INR

thường xuyên, cho thêm vitamin K nếu cần và bắt đầu thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức điều trị

- Nếu bệnh nhân chảy máu nặng và có INR cao: Ngưng thuốc kháng vitamin K, tiêm tĩnh mạch

10 mg vitamin K trong 30 phút và truyền huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp prothrombin đậm đặc hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp

Chống chỉ định

Phụ nữ có thai, cho con bú; cao huyết áp, viêm tụy cấp; loét dạ dày – tá tràng tiến triển; tai biến mạch máu não và tạng chảy máu, suy gan, thận, người cao tuổi (trên 70 tuổi)

Tương tác thuốc

Các thuốc kháng vitamin K tương tác với rất nhiều thuốc khác Một số thuốc tăng cường hiệu lực chống đông và một số thuốc giảm hiệu lực chống đông của thuốc kháng vitamin K Các thuốc chống kết tập tiểu cầu (aspirin, clopidogrel) tăng nguy cơ chảy máu khi dùng phối hợp với thuốc kháng vitamin K dù không có tác dụng trên đông máu

• Các thuốc đối kháng tác dụng của kháng vitamin K:

- Giảm hấp thu coumarin qua ống tiêu hóa: thuốc làm tăng pH dạ dày, thuốc nhuận tràng, thuốc kháng cholinergic, dầu parafin, than hoạt, cholestyramin (tạo phức với couramin)

- Tăng đào thải: barbiturate, rifampicin, carbamazepine, rượu… thuốc cảm ứng enzym ở microsom gan làm tăng chuyển hóa coumarin

- Cơ chế chưa rõ: nafcillin, sucralfate

• Các thuốc tăng cường tác dụng của kháng vitamin K:

- Ức chế đào thải: phenylbutazone, sulfinpyrazone, disulfiram, metronidazole, cotrimoxazole, cimetidine, amiodarone

- Tăng cường tác dụng chống đông (không ảnh hưởng đến nồng độ kháng vitamin K huyết tương) : cephalosporin thế hệ 2-3, clofibrate, heparin, ancrod

- Thuốc đẩy coumarin ra khỏi protein - huyết tương: Clofibrat, phenylbutazon, sulfamid, tolbutamid, salicylat, acid ethacrynic

- Thuốc ức chế chuyển hóa coumarin ở microsom gan: Allopurinol, chloramphenicol, cimetidin, diazepam, metronidazol, phenylbutazon, sulfinpyrazon, thuốc chống trầm cảm loại ba vòng

- Cơ chế chưa rõ : erythromycin, phenytoin, ketoconazole, fluconazole, isoniazide, quinidine, vitamin E liều cao, propafenone, anabolic steroid

Chế phẩm, liều dùng

Bảng : Liều duy trì của các dẫn xuất coumarin và indandion

Lưu ý khi sử dụng chống đông kháng vitamin K

Cần cân nhắc những vấn đề sau đây trong quá trình theo dõi lâm sàng, điều trị và xét nghiệm

* Theo dõi lâm sàng

- Tư vấn cho bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc kháng vitamin K để biết cách tự giám sát, đặc biệt trong trường hợp xuất hiện các dấu hiệu chảy máu (các nốt thâm tím bất thường, đi ngoài phân đen, tiểu ra máu, chảy máu cam, chảy máu lợi khi đánh răng, chảy máu ở kết mạc, đờm

hoặc chất nôn có máu, ) Cần cảnh báo bệnh nhân phải đến gặp bác sĩ ngay khi thấy các triệu chứng trên, vì có thể cần điều chỉnh phác đồ

Để tránh nguy cơ chảy máu, bệnh nhân nên hạn chế các hoạt động rủi ro như tập thể thao mạnh (quyền anh, bóng bầu dục, ), hoặc làm các công việc như sửa chữa/ làm vườn mà không

có phương tiện bảo vệ

Để kiểm soát lâu dài nguy cơ chảy máu, có thể sử dụng một tấm thẻ ghi rõ bệnh nhân đang dùng thuốc kháng vitamin K Bệnh nhân sẽ xuất trình thẻ này cho nhân viên y tế (nha

sĩ, bác sĩ phục hồi chức năng, bác sĩ gây mê, điều dưỡng, ) Thẻ được giữ trong người để đề phòng khi xảy ra tai nạn cũng có thể tìm thấy Điều này sẽ có ích trong điều trị cấp cứu để tránh tiêm bắp do có thể gây các vết thâm tím

Giám sát điều trị

Acenocoumarol được dùng một hoặc hai lần mỗi ngày, cách nhau 12 giờ, trong khi warfarin hoặc fluindion chỉ dùng một liều duy nhất mỗi ngày Tuy nhiên, do sự biến thiên giữa các cá thể

vitamin K phải được hiệu chỉnh phù hợp với từng bệnh nhân Liều khởi đầu thông thường của acenocoumarol, warfarin và fluindion lần lượt là 4, 5 hoặc 20 mg Đối với bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao (cân nặng < 50 kg, người cao tuổi, bệnh nhân suy gan), liều ban đầu thường bằng một nửa liều thông thường Liều dùng nên được điều chỉnh với các mức thang tương ứng là 1,1 hoặc 5 mg

Nên dùng thuốc kháng vitamin K vào buổi tối để hạn chế những biến cố tắc mạch thường xảy

ra vào sáng sớm (nhịp sinh học của quá trình đông máu, nhịp bài tiết sinh lý cortisol và adrenalin) Dùng thuốc vào chiều tối còn cho phép hiệu chỉnh liều sớm nhất có thể sau khi có kết quả xét nghiệm trong ngày hôm sau

Trong trường hợp quên thuốc, có thể uống liều bị bỏ quên trong vòng 8 giờ sau giờ dùng thường ngày Nếu vượt quá thời gian này, tốt nhất nên bỏ qua liều đã quên và dùng liều tiếp theo vào giờ dự kiến thông thường Bệnh nhân không được dùng liều gấp đôi để bù liều đã quên Cần ghi lại việc bỏ quên này vào sổ theo dõi của mình

Bệnh nhân nên hạn chế tối đa việc tự dùng thuốc Trên thực tế, không nên tự sử dụng đồng thời một số loại thuốc như aspirin, thuốc chống viêm không steroid hoặc các thuốc bao bọc đường tiêu hóa Để tránh rủi ro, cần giải thích cho bệnh nhân những thuốc có thể dùng khi xảy

ra các triệu chứng thông thường (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sốt, ) Ví dụ, khi bị đau, có thể sử dụng paracetamol, nhưng không dùng liều cao

Tránh dùng một số thực phẩm giàu vitamin K như bông cải xanh, cải bắp, rau chân vịt, đậu xanh, rau diếp hoặc tỏi tây để tránh những thay đổi đáng kể trong việc bổ sung vitamin K nhằm hạn chế những biến động của INR

3.2 Heparin

Tác dụng – cơ chế

- Chống đông máu: bình thường antithrombin III trong huyết tương phản ứng chậm với thrombin

và các yếu tố đông máu IX, X, XI, XII đã hoạt hóa làm mất tác dụng của các yếu tố này Khi có mặt heparin, heparin tạo phức với antithrombin III Phức hợp heparin - antithrombin III thúc đẩy nhanh phản ứng giữa antithrombin và thrombin; antithrombin với các yếu tố IX, X, XI và XII (lên 1000 lần) Hậu quả các yếu tố chống đông đã đạt hoạt hóa mất hiệu lực nhanh, mất khả năng chuyển fibrinogen thành fibrin Nhờ tích điện âm do có chứa các gốc sulfat nên heparin đã làm biến dạng thrombin và prothrombin làm chúng dễ dàng tạo phức với antithrombin

- Chống đông vón tiểu cầu do kích thích tổng hợp và bài tiết yếu tố hoạt hoá plasmin tổ chức (t-PA)

- Hạ lipoprotein máu đặc biệt là triglycerid do giải phóng lipase giúp thuỷ phân triglycerid thành acid béo và glycerol Tác dụng này xuất hiện ở những liều thấp hơn liều có tác dụng chống đông máu Có hiện tượng tăng lipoprotein hội ứng (rebound) khi ngừng heparin

- Tăng tác dụng của các yếu tố phát triển nguyên bào sợi có tính acid hoặc base (aFGF và bFGF) làm tăng sự phân bào tế bào nội mô mao mạch, tế bào cơ trơn, tế bào trung mô gây ra sự tân tạo mạch

Dược động học

Uống không hấp thu và bị phân huỷ ở đường tiêu hóa Do vậy, phải tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch, không tiêm bắp Sinh khả dụng theo đường tiêm tĩnh mạch, heparin phân tử lượng thấp tốt hơn heparin phân tử lượng cao (90% với 20%)

Heparin bị heparinase phá huỷ và thải trừ nhanh Sau khi tiêm 1 giờ, 30-50% được thải qua nước tiểu Thuốc không đi qua nhau thai và sữa mẹ Chuyển hóa bởi hệ võng mội mô và thải trừ qua thận và phụ thuộc liều Liều cao và ở người suy gan, thận thì thời gian bán thải của thuốc dài Heparin phân tử lượng cao có t1/2 30-60 phút, heparin phân tử lượng thấp có t1/2 4-6h Tuy nhiên các heparin không phân đoạn có dược động học không tuyến tính nên rất khó dự đoán

Chỉ định

Điều trị và dự phòng nghẽn mạch do huyết khối ở cả động mạch và tĩnh mạch:

- Dự phòng huyết khối động mạch sâu, đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim

- Dự phòng trong và sau mổ can thiệp động mạch vành có hoặc không đặt stent, ngăn huyết khối trong phẫu thuật mổ tim có sử dụng tuần hoàn ngoài cơ thể

- Điều trị huyết khối viêm tắc tĩnh mạch, tắc mạch phổi

- Dự phòng tĩnh mạch sâu sau phẫu thuật, bệnh nhân nằm viện lâu ngày

Tác dụng không mong muốn.

- Chảy máu: chảy máu tiêu hóa, chảy máu khớp, đái máu… (1-5% bệnh nhân) Các heparin phân

tử lượng thấp ít gây chảy máu hơn

- Giảm tiểu cầu do heparin (tiểu cầu giảm <150.000/m3 hoặc dưới 50% so với trước điều trị) Giảm tiểu cầu có 2 type: type 1(25%) giảm tiểu cầu nhẹ, triệu chứng này thường xuất hiện sau khi tiêm heparin 7 -14 ngày và hồi phục sau khi ngừng thuốc, type 2 (1-3%) xảy ra theo cơ chế miễn dịch, xuất hiện sau 5-7 ngày hoặc dùng heparin lần 2, heparin lần 1 đóng vai trò như một kháng nguyên kích thích cơ thể sinh kháng thể, khi tiêm heparin lần 2 sẽ xảy ra phản ứng miễn dịch, phức hợp kháng nguyên – kháng thể - tiểu cầu sẽ làm kết tập tiểu cầu gây đông máu và tắc mạch Trong trường hợp này bắt buộc phải dừng heparin và thay thế bằng một thuốc chống đông khác: lepirudin…

- Dị ứng, nhức đầu, nôn, gây nốt đau, hoại tử gân nếu tiêm dưới da dài ngày Dùng kéo dài với liều trên 15000 đơn vị/ngày gây loãng xương

- Tăng AST, ALT

Chống chỉ định

+ Tạng ưa chảy máu; loét dạ dày - tá tràng tiến triển; vết thương

+ Giảm chức năng gan, thận; cơ thể suy nhược, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng, lao tiến triển

Tương tác thuốc

- Phối hợp với các thuốc chống đông khác và các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu làm tăng nguy cơ chảy máu

- Kết tủa, mất tác dụng khi trộn lẫn với gentamycin, colistin, cephaloridin

Chế phẩm và liều dùng

• Heparin phân tử lượng cao (10000 – 30000DA)

Natri heparin: lọ 5ml chứa 25000 IU, tiêm hoặc truyền tĩnh mạch

Calci heparin: ống 1ml/ 1000, 5000, 10000, 20000, 25000 IU, tiêm dưới da sâu.

Một đơn vị heparin là lượng heparin ngăn cản được sự đông đặc 1ml huyết tương đã được làm mất calci bởi citrat

- Liều dùng tuỳ thuộc vào từng bệnh nhân Và trong quá trình điều trị phải theo dõi chỉ số aPTT (the activated partial thromboplastin time – thời gian hoạt hóa bán phần phức hợp thromboplastin) Tuy nhiên giá trị aPTT chỉ phản ánh hiệu quả chống đông mà không cho thấy được nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn khi sử dụng các heparin, và giá trị aPTT có nhiều giá trị trong điều trị hội chứng mạch vành cấp hơn là trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc mạch phổi

Trong dự phòng (preventive therapy): Liều 200 UI/kg/24h (phác đồ Kakkar) Sau đó tiêm dưới

da 5.000 UI/lần, ngày tiêm 2 – 3 lần) Theo dõi bằng xét nghiệm aPTT hoặc định lượng nồng độ

anti-Xa, lấy máu giữa 2 lần tiêm

+ aPTT: Kéo dài hơn so với chứng 10 – 12 giây

+ Hoặc nồng độ anti-Xa = 0,1 – 0,5 UI/ml

Trong điều trị (curative therapy):

Cách thứ nhất: Liều: 400 – 800 UI/kg/24h Theo dõi điều trị bằng Heparin (liều 400 – 800 UI/kg/24h)

1 Truyền tĩnh

mạch liên tục

Bất cứ lúc nào - aPTT = 2-3 lần so với chứng

- Anti- Xa =0,4 – 0,6 UI/ml

2 Tiêm dưới da - Lấy máu vào 1 giờ trước khi

tiêm mũi tiếp theo

- aPTT = 1,2 – 2,0 lần so với chứng

- Anti-Xa = 0,15 – 0,3 UI/ml

- Lấy máu giữa 2 lần tiêm - aPTT = 2 – 3 lần

- Anti-Xa = 0,4 – 0,6 UI/ml

3 Tiêm tĩnh mạch

cách hồi (nay ít dùng)

Lấy máu 1 giờ trước khi tiêm mũi tiếp theo

- aPTT = 1,5 – 2,0 lần

- Anti-Xa = 0,15 – 0,30 UI/ml

Cách thứ hai

- Liều và cách dùng: Tiêm tĩnh mạch mũi đầu tiên 5000 UI Sau đó truyền tĩnh mạch liên tục với liều 30.000 – 40.000 UI/ngày Lấy máu 4 – 6h sau khi tiêm Xét nghiệm aPTT = 1,5 – 2,5 lần

so với chứng Điều chỉnh liều:

+ Khi aPTT < 1,2 lần – Tiêm thêm liều 5.000UI

+ Khi aPTT < 1,5 lần – Tiêm thêm liều 2.500 UI

Cách thứ ba: Pha thuốc: 20.000 UI/trog 500 ml dịch truyền (nồng độ thuốc cố định 40 UI/ml)

Có thể tiêm tĩnh mạch liều đầu 5.000 UI (bolus) hoặc truyền tĩnh mạch liên tục: bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, liều 31ml/h, bệnh nhân có nguy cơ chảy máu thấp, liều 42 ml/h Lấy máu sau 4 – 6h, điều chỉnh và theo dõi theo bảng sau:

≤ 45 giây Thêm 6ml/giờ Thêm 5.760 IU/ngày(= 40IU*6ml*24 giờ) Sau 4 – 6 giờ làm lại xétnghiệm APTT

46 – 54 giây Thêm 3ml/giờ Thêm 2.880 IU/ngày Sau 4 – 6 giờ làm lại xétnghiệm APTT

86 – 110 giây Bớt 3ml/giờ Giảm 2.880 IU/ngày

(= 40 IU*3ml*24giờ)

Ngừng truyền Heparin 1 giờ, sau đó thì truyền lại Lấy máu

kiểm tra APTT sau khi dùng lại Heparin 4 – 6 giờ

> 110 giây Bớt 6ml/giờ Giảm 5.760 IU/ngày Nt

Xử lý khi quá liều

Khi quá liều phải ngừng heparin ngay và tiêm tĩnh mạch chậm protamin sulfat để trung hòa với tốc độ 50 IU/phút Protamin sulfat là protein kiềm trọng lượng phân tử thấp, thải trừ nhanh hơn heparin nhưng có khả năng phân ly phức hợp antithrombin III -heaprin và kết hợp với heparin làm mất tác dụng chống đông Một mg protamin sulfat trung hòa được 100 đơn vị heparin Sau khi tiêm heparin tĩnh mạch được 30 - 60 phút thì chỉ cần dùng 1/2 liều protamin qui định Nếu sau 2 giờ thì chỉ cần dùng 1/4 liều protamin qui định Nếu tiêm heparin sâu dưới da, 1

mg protamin sulfat trung hòa khoảng 100 IU heparin; liều khởi đầu 25 - 50 mg, tiêm tĩnh mạch chậm và tiếp theo truyền nhỏ giọt để trung hòa trong 8 - 16 giờ

3.3 Heparin phân tử lượng thấp (LMWHs)

Heparin phân tử lượng thấp hay còn gọi là heparin phân đoạn là các chuỗi mucopolysaccharid ngắn, có trọng lượng phân tử từ 2.000 đến 9.000 Da (trung bình 4.000-5.000 Da), được bào chế bằng cách khử polyme UFH Các LMWH cũng thể hiện tác dụng chống đông với sự tham gia của antithrombin (AT), tuy nhiên do phân tử ngắn nên không thể đóng vai trò là trạm cho AT kết hợp với thrombin (gọi tắt là yếu tố IIa) LMWHs có hoạt tính chống IIa yếu, tác dụng chống đông chủ yếu do ức chế Xa So với UFH có tỉ lệ anti-Xa/anti- IIa là 1:1, các LMWH

có tỉ lệ anti-Xa/anti-IIa từ 1,9:1 đến 5,3:1

LMWH an toàn hơn, ít tác dụng phụ hơn và hiệu quả điều trị thì ngang bằng hoặc tốt hơn UFH do:

- Thứ nhất, các chất này đều được bán tổng hợp hóa học sau khi tách chiết từ nội tạng động vật, làm mất đi yếu tố kháng nguyên nên ít gây dị ứng hay giảm tiểu cầu theo cơ chế miễn dịch hơn

- Thứ hai, phân tử LMWHs là một hỗn hợp đồng nhất nên có sinh khả dụng cao và ổn định, không cần xét nghiệm theo dõi hiệu lực chống đông thường xuyên có t1/2 dài hơn nên có thể dùng chế độ liều 1lần/24h

- Thứ ba, LMWHs ít gắn với đại thực bào, protein huyết, tế bào xương, ít tương tác với tiểu cầu hơn nên ít tác dụng không mong muốn hơn

- Thứ tư, LMWHs còn có tác dụng lên cả những phân tử thrombin đã nằm trên sợi fibrin - là yếu tố kích thích quá trình đông máu tiếp diễn khi có cục máu đông hình thành, trong khi UFH không có tác dụng này do có kích thước phân tử lớn bị sợi fibrin ngăn cản

Vì vậy hiện nay LMWHs đang dần thay thế UFH trong điều trị chống đông LMWHs gồm có:

Enoxaparin, Nadroparin, Parnoparin, Dalteparin, Certoparin, Bemiparin, Reviparin, Tinzaparin

Enoxaparin (Lovenox): ống 20mg/0,2ml, ống 40mg/0,2ml

- Phòng bệnh: tiêm dưới da (SC) 20mg – 40mg/lần/ngày

- Điều trị: tiêm dưới da 1mg/kg/lần * 2 lần/ ngày

Dalteparin (Fragmin): ống 2500IU/0,2ml, 5000IU/0,2ml, 10000IU/ml

- Dự phòng: SC 2500IU/lần/ngày

- Điều trị: SC 100IU/kg/lần*2 lần/ngày hoặc truyền tĩnh mạch 15000IU/24h

Nadroparin (Fraxiparin) ống 0,2; 0,3; 0,4; 0,6; 0,8; 1 ml (1ml chứa 25000IU)

- Dự phòng: SC 5000 – 7500IU/ngày

- Điều trị: SC 225IU/lần * 2 lần/ ngày hoặc truyền tĩnh mạch 1000IU/24h