10 chuyen hoa hemoglobin cô chi

Trình bày được bệnh do rồố i loạn tồả ng hợp Hem và do sải sót tồả ng hợp globin MỤC TIÊU... • Đời sồếng hồồng cầồu khoảảng 120 ngày – Hồồng cầồu già bị phá huảy ở ả hệ thồế ng võng nội

CHUYỂỂ N HOÁ HEMOGLOBIN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ MÔN HOÁ SINH

1 Trình bày được sơ đồồ thoái hoá hemoglobin

và giảả i thích được các hiện tượng vàng dả

2 Trình bày được bệnh do rồố i loạn tồả ng hợp

Hem và do sải sót tồả ng hợp globin

MỤC TIÊU

1 Sự thoái hoá hemoglobin và ý nghĩả lâm

MỞ ĐẦU

• Hb chiếếm 34% lượng protein hồồng cầồu.

• Đời sồếng hồồng cầồu khoảảng 120 ngày

– Hồồng cầồu già bị phá huảy ở ả hệ thồế ng võng nội mồ giả ải phóng Hb

– Hb thuảy phần thành Hem và Globin

– Hem thoái hóả thành bilirubin

– Globin thoái hóả thành ảcid ảmin

• Tồảng hợp Hb là sự tồảng hợp Hem và globin

– Tồảng hợp hem

– Tồảng hợp globin

THOÁI HOÁ HEMOGLOBIN

Lách, tủy xương, tế bào Kupfer của gan

Hồng cầu già

Đại thực bào

THOÁI HOÁ HEM

THOÁI HOÁ HEM

THOÁI HOÁ HEM

P P

M V

Modified fromFig 28-31 Stryer4th Ed

NEONATAL JAUNDICEBilirubin accumulates in newborns

(destroy with sunlight)

Heme oxygenase (ER)

CO

H2O solubleexhaled

ANTIOXIDANTFat soluble

N C N C2 N C N O

O

V M M

M V

M

COO

COO

O H

OH

H

UDP H

OH H

OH COO

M V

M

COO

C

O H

OH COO

THOÁI HOÁ HEM

Phần lớn chuyển thành stercobilinogen

stercobilin, sắc tố chính của phân

Phần nhỏ được tái hấp thu về gan theo tĩnh mạch cửa, tới thận và bài tiết ra ngoài nước tiểu

Vi khuẩn ở ruột giải phóng bilirubin tự do và thoái hóa thành urobilinogen

Bilirubin liên hợp

(Bilirubin diglucuronat)

Theo mật xuống ruột

THOÁI HOÁ HEM

TAN HUYỂẾ T NỘI MẠCH

Dimer α,β

+ Haptoglobin Haptoglobin-dimer

Tế bào võng nội mô:

Thoái hóa Hem như đã

trình bày

Gan: thoái hóa tiếp bởi Hemoxygenase

Hem- Hemopexin Hematin -Hemopexin

+ Hemopexin

Hem tự do Hematin tự do Tan huyết nội mạch

HỘI CHỨNG VÀNG DA

Vàng da: Tăng bilirubin máu Bilirubin trực tiếp(liên hợp) Bilirubin gián tiếp (tự do)

HỘI CHỨNG VÀNG DA

• Vàng dả trước gản:

– Tản huyếết: bầảm sinh hoặc mắếc phảải

máu Rh.

HỘI CHỨNG VÀNG DA

• Vàng dả tại gản

– Thuồếc ảảnh hưở ảng tới sự hầế p thu bilirubin, ví dụ: rifảmpicin

– Khiếếm khuyếết trong quá trình vận chuyếản

billirubin vào gản hoặc thiếế u hụt enzm liến hợp: Đe ả non, Viếm gản, Hội chứng Gilbert, Hội chứng Crigler- Nảjjảr.

– Tếế bào gản bị huyả hoại, tồản thưởng: viếm gản, thuồế c, hội chứng Dubin- Johnson.

– Tắếc mật trong gản: Viếm gản, xở gản, thầm

nhiếễ m, teo đường mật, khồế i u

SINH TÔỂ NG HỢP HEM

(ALA)Glycine

HEME BIOSYNTHESISSTEP II

O

O

4,5-dioxovaleric acid (DOVA)

1) Brain Neuropsychiatric problems in acute porphyria,

2) Liver necrosis / cancer particularly if Fe overload1) HEME arginate

2) High carbohydrate

+

glucose-6-P NADPH

GSH reductaseGSH peroxidase

H2O2

-ketoglutaratesuccinate

citricacidcycle

CO2 + CoA

dehydrogenasecomplex

Therefore ANAPLEROTIC

reaction required to replace

succinyl CoA in citric acid

cycle

ALA synthetase induced by:

1) Heme deficiency due to excess P450 synthesis/induction e.g., by barbiturates Sulfonamides: Therefore an increase in urine porphyrins

2) ERYTHROPOIETIN (formed by kidneys) improves quality

of life of patients on kidney dialysis.3) Acute intermittent porphyria or ALA dehydratase deficiency

4) LEAD Mitochondrial Matrix

pyridoxal

-ketoglutarate ALA toxicity

Arch Biochem Biophys 373, 368-74, (2000)

ALA SYNTHESIS AND TOXICITY

ALA accumulatesa) Acute intermittent porphyriab) Lead

NH4+, O2ROSDNA strand breaks

DNA ADDUCT S LIVER CANCER

Therapy

SINH TÔỂ NG HỢP HEM

NH HN

NH HN

COOH COOH

COOH

COOH HOOC

HOOC HOOC

COOH COOH

COOH

COOH HOOC

HOOC HOOC

non-enzymatic

COOH

COOH

NH HOOC

HOOC NH

2

COOH

H 2 N O

HOOC HOOC

COOH

COOH

U roporphyrinogen III synthase

NH HN

NH HN

COOH COOH

COOH COOH

-4CO2

Uroporphyrinogen ISymmetrical

Porphobilinogen (PBG)

PBGSYNTHASE

r.l.s polymorphism

Hydroxymethylbilane

ALA DehydrataseDeficiencyPorphryia *

phosphobilinogendeaminase

Acute IntermittentPorphyria* CongenitalErythropoietic

Porphyria

PorphyriaCutaneaTarda

PorphyriaCutaneaTarda

SINH TÔỂ NG HỢP HEM

COOH COOH

COOH COOH

COOH COOH

Fe2+

MITOCHONDRIA

mitochondrial intermembrane space

Protoporphyrinogen IX

Protoporphyrinogen oxidase i.m.

NH HN

NH HN

COOH COOH

COOH COOH

Coproporphyrinogen III

Hereditary Coproporphyria *

6

7 8

Variegate Porphyria * Protoporphyria

Acute Porphyria

* Cutaneous Porphyria

STEP 2

Fe

ĐIỂỀ U HOÀ TÔỂ NG HỢP HEM

• Chủ yếu điều hoà enzym ALA synthase theo

cơ chế điều hoà ngược

RÔẾ I LOẠN SINH TÔỂ NG HỢP HEM

• Các chất ức chế enzym gây porphyria

• Bệnh porphyria di truyền

Porphyria do chất ức chế enzym

• PORPHYRIA – Tiếng Hy lạp “porphyros” (nước tiểu màu tím) Thường gây các rối loạn thần kinh

• ALA dehydratase - chì

• Uroporphyrinogen decarboxylase - dioxin, chì,

cadmium, hexachlorobenzene

• Ferrochelatase - chì

 Thảlảssemiả: Rồế i loạn sồế lượng