THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH sản XUẤT

Mục đích thẩm định quy trình sản xuất  Để rà soát - Thẩm định phân tích rủi ro và những bước then chốt trong quá trình sản xuất - Những điểm cần xem xét trong quá trình thẩm định vd tr

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

1 Mục đích của nâng cấp QTSX

 Để thử nghiệm qui trình trên 1 mô hình của nhà máy được đề xuất trước khi cam kết khoản tiền lớn cho sản xuất sản phẩm

 Kiểm tra công thức -> xác định khả năng khả thi khi sx ở quy mô lớn & có cần sự điều chỉnh/ thay đổi trog quy mô hay không ?

 Đánh giá & thẩm định cho quy trình , thiết bị

 Xác định các đặc điểm quan trọng của QTSX

 Hướng dẫn quá trình sản xuất & ktra/ kiểm soát QTSX

 Đưa ra công thức sx gốc với hướng dẫn cho quá trình thực hiện sản xuất

 Tránh xảy ra sự cố khi sản xuất ở quy mô lớn

2 Sơ đồ các mốc phát triển sản phẩm thuốc theo từng giai đoạn trong nganh công nghiệp dược phẩm:

3 Mục đích thẩm định quy trình sản xuất

 Để rà soát

- Thẩm định phân tích rủi ro và những bước then chốt trong quá trình sản xuất

- Những điểm cần xem xét trong quá trình thẩm định ( vd trộn khô, tiệt trùng)

- Hoàn thành việc thẩm định và báo cáo

 Nhằm khẳng định độ tin cậy có thể lặp lại, được kiểm soát

- Ít nhất 03 lô liên tiếp đầu tiên có thể lặp lại

- Phải kiểm tra và loại trừ các sai sót trong sản xuất

- Nếu thay đổi phương pháp thí nghiệm cần đực chứng minh bằng tài liệu trong thực nghiệm

- Không cần thẩm định những tài liệu không có cơ sở khoa học

 Đảm bảo chắc chắn quá trình sản xuất tạo ra các sản phẩm theo yêu cầu

 Đảm bảo tính ổn định của quá trình sản xuất và thành phẩm Năm 2018: có sự chuyển biến từ “ thiết lập chứng cứ bằng văn bản” hướng tới “các bằng chứng khoa học”

 Giảm thiểu các sự cố trong quá trình hđ sản xuất

 Giảm thiếu hao hụt trong sản xuất do sản phẩm bị loại bỏ ít hơn

 Tạo điều kiện cho việc kiểm tra và bảo trì hệ thống tốt hơn

 Cho phép tất cả nhân viên có thể kiểm soát và cải tiến quá trình

4 Kể tên các tính chất của dược chất cần phải thẩm định và ảnh hưởng của chúng đến qtsx

và chất lượng sản phẩm

Tạp của dược chất, mức độ không

Tính chất vật lý:

Dạng hình thù DC - DC dạng vô định hình cho thành phẩm có độ hòa tan tốt hơn, nên SKD cao hơn

dạng tinh thể

- DC dạng tinh thể có độ trơn chảy tốt hơn nên độ đồng đều phân liều DC cao hơn

độ hòa tan tốt hơn, nên SKD cao hơn dạng

tinh thể Ngậm nước hay khan - Độ ổn đinh vật lý và độ ổn định hóa học

- Độ hòa tan của dạng khan nhanh hơn

- Dạng ngậm nước có quá trình tự ép nước

ra ngoài nên ảnh hưởng đến độ ổn định Kích thước tiểu phân Độ đồng đều phân liều DC

Hình dạng Dạng hình cầu thì trơn chảy tốt hơn -> độ

đồng đều phân liều DC

Tỷ trọng Độ xốp và khả năng trộn đều-> độ đồng

đều phân liều DC Tính háo ẩm của DC Giảm độ ổn định DC về vật lý, hóa học,

SKD, điều kiện bảo quản

tan

Nhiệt độ nóng chảy Điều kiện bảo quản, pp sản xuất, nhiệt độ

sấy, điều kiện sấy

Nhiệt độ nóng chảy thấp, nhiệt độ phân hủy thấp -> DC chảy ra -> hỏng DC

5 Các loại thẩm định quy trình sản xuất ?

 Thẩm định tiên lượng ( thẩm định trước )

 Thẩm định đồng thời (thẩm định tiếp)

 Thẩm định hồi cứu( thẩm định lùi)

 Tái thẩm định( thẩm định lại )

6 Trình bày đặc điểm , phương pháp, điều kiện của thẩm định trước ?

 Phương pháp: thực nghiệm

- Dự kiến các giai đoạn trọng yếu trong quá trình sản xuất

- Tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnh hưởng

- Nếu kết quả đạt yêu cầu thì cho phép triển khai qui trình , nếu chưa đạt thì sửa đổi / bổ sung qui trình và thẩm định lại

 Điều kiện (yêu cầu):

- Dựa trên một quy trình sản xuất ổn định

- Không thay đổi biến đầu vào

- Không thay đổi biến lớn đầu ra

 Đặc điểm:

- Thẩm định một số vấn đề để hoàn thiện quá trình sản xuất đã được tiên lượng

- Thay đổi nhỏ biến đầu ra: Khối lượng, hàm lượng, hình dạng viên nén

- Thẩm định một quy trình đã thẩm định trước tại cơ sở Avà được chuyển giao cho cơ sở B

- Tiên lượng QTSX sẽ cho sản phẩm đạt tiêu chuẩn

7 Trình bày cách kiểm soát biến đầu ra – độ đồng đều khi trộn bột kép về : phương pháp kiểm soát, giới hạn yêu cầu , cách tiến hành ?

 Giới hạn yêu cầu: FDA đề xuất các tiêu chuẩn sau để đánh giá độ đồng đều khi trộn :

- Mỗi mẫu thử đạt giới hạn định lượng trong TCCL/ dược điển (vd :90-110%)

- RSD ≤5%

- Tối thiểu ktra 10/18 mẫu thử

- Nên lấy mẫu ở các vị trí có khả năng trở thành “điểm chết”, mỗi mẫu có klg ~ với klg 01-03 viên/ đvi sp cuối cùng

 Phương pháp kiểm soát: Đánh giá bằng chỉ tiêu độ phân tán hàm lượng thông qua chỉ số CV(RSD) với CV≤5%

 Cách tiến hành : lấy ≥10 mẫu (FDA) vị trí thích hợp : mỗi mẫu có khối lượng ≈ 3 lần đơn vị thành phẩm

8 Trình bày đặc điểm , phương pháp, điều kiện của thẩm định đồng thời

 Đặc điểm:

- Thẩm định một số vấn đề để hoàn thiện 1 quy trình sản xuất đã được thẩm định trước

- Thẩm định mức độ ảnh hưởng đối với vài sự tahy đổi nhỏ (VD: hàm lượng viên nén…)

- Có thể kết hợp 1 phần với việc nghiên cứu về độ ổn định

- Thẩm định 1 qui trình đã được thẩm định trước tại cơ sở A và được chuyển giao cho cơ sở B

 Phương pháp: thực nghiệm

 Điều kiện :

- Dựa trên một quy trình sản xuất ổn định

- Không thay đổi biến đầu vào

- Không thay đổi biến lớn đầu ra

9 Trình bày cách kiểm soát biến đầu ra- độ ẩm hạt sau khi sấy khô: phương pháp kiểm

soát, giới hạn yêu cầu , cách tiến hành ? cho vd

 GH yêu cầu: tùy từng công thức( <2%, 1-3%)

 Phương pháp kiểm soát: Đánh giá bằng chỉ tiêu mất “khối lượng do làm khô”

 Cách tiến hành: n≥3 mẫu, ở vị trí thích hợp → xđ hàm ẩm, kq trong khoảng yêu cầu→RSD càng nhỏ càng tốt

 Vd:sấy bằng tủ sấy tĩnh, 50⁰C/8h, 1h đảo 1 lần thẩm định độ ẩm hạt sau sấy, kq trình bày ở bảng :

Vị tr í

Độ ẩm

2

VỊ TRÍ 3

Trung bình

Nhận xét: độ ẩm của hạt ở 3 lô giai đoạn sau sấy 8h đều đạt yêu cầu(2-5%)

10 Mục đích của thẩm định nguyên liệu đầu vào?

 TĐQT các dạng thuốc bắt đầu từ thẩm định nguyên liệu đầu vào ( dược chất-ATP

và tá dược)

 Nghiên cứu tiền công thức không thuộc phần TĐ, nhưng là 1 trong các bước quan trọng trong chu trình phát triển

 Khác nguồn nguyên liệu → khác sp cuối

 Khác biệt nguyên liệu giữa các nhà sx do :

- Do phương pháp vận chuyển

- Sự tiếp xúc giữa nguyên liệu với : nhiệt, độ ẩm, oxy, a/s

- Sự tuân thủ các nguyên tắc trong quy trình thao tác & kiểm soát, trang thiết bị

- Qtrinh phân tích , đánh giá chất lượng

 Để giảm thiểu sự khác nhau của NL đầu vào cần

- Kiểm soát các chỉ tiêu chất lượng: KTTP, hàm ẩm, cắn tro, tạp kl nặng

- TĐ ≥3 lô mỗi NL đàu vào từ nhà cung cấp đầu tiên & nhà cung cấp thay thế

- Đánh giá độ ổn định của nguyên liệu

- Sx thử 1 lô với NL đầu vào có các chỉ tiêu chất lượng & độ ổn định chấp nhận

- Ktra cơ sở của nhà cung cấp đánh giá về :QTSX; kiểm soát trong quá trình; thực trạng của thiết bị, mức độ đáp ứng của thẩm định với yêu cầu qui định

11 Trình bày đặc điểm , phương pháp, điều kiện của thẩm định hồi cứu ?

 Phương pháp: thống kê; sử dụng dữ liệu lưu trữ, không cần thực nghiệm

 Điều kiện :

a) Qui trình sx cũ không có sửa đổi về

- Bào chế : công thức , hoạt chất, thiết bị hay cỡ lô mẽ

- Kiểm nghiệm : tiêu chuẩn hay phương pháp

- Ktra trong quá trình

- Thiết bị sản xuất b) Có đủ tài liệu, hồ sơ về đặc điểm các giai đoạn trọng yếu c) Có đủ dữ liệu thống kê của 10-20 mẻ được sx liên tục

- Hồ sơ sx

- Biểu đồ kiểm tra trong quá trình

- Kq kiểm nghiệm của sản phẩm

- Hồ sơ bảo trì thiết bị

- Hồ sơ phân bổ nhân sự

- Dữ liệu về độ ổn định của sản phẩm d) Không có tiền sử loại bỏ sp do sao sót của nhân viên hoặc thiết bị có liên quan đến tính thích hợp của hệ thống

12 Trình bày đặc điểm , phương pháp, điều kiện của thẩm định lại

 Phương pháp : thực nghiệm

 Đặc điểm : chứng minh sự thay đổi ( chủ định hay k chủ định ) trong 1 quá trình sản xuất là k ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng của sp

 Điều kiện : Dựa trên 1 quy trình sản xuất ổn định; có thay đổi biến đầu vào nhỏ, chủ định

13 Trình bày cách kiểm soát biến đầu ra- độ trơn chảy của cốm hạt về: phương pháp kiểm soát, , cách tiến hành,( trình bày 2 phương pháp)?

 Khi chưa trộn tá dược trơn :

 Phương pháp :đo chỉ số Car, tốc độ chảy, góc nghỉ

 Tiến hành:

- số mẫu ≥3(5)

- Khối lượng mẫu: đủ phân tích

- Vẽ đồ thị khối lượng của bột chảy/ tgian

 Khi đã trộn tá dược trơn

 Phương pháp kiểm soát: chỉ tiêu độ phân tán hàm lượng (CV≤5%)( độ trơn chảy của khối hỗn hợp )

 Tiến hành :

- số mẫu : ≥ 10/18 mẫu ( FDA) vị trí thích hợp ( theo QĐ)

- Khối lượng mẫu :~3 đvi thành phẩm

- Định lượng→ tính hàm lượng DC → tính thống kê ( vẽ đồ thị khối lượng của bột chảy / tgian hoặc test tương đương )

14 Phân tích đặc điểm của gđ trộn khô (biến đầu vào, đầu ra ảnh hưởng gì đến chất lượng viên ) trong QTSX viên nén?

BIẾN ĐẦU VÀO (thiết bị) BIẾN ĐẦU RA (chỉ tiêu chất

*Thiết bị

Loại thiết bị

Tỉ lệ NL/thùng trộn

Thời gian trộn

*Đặc tính tiểu phân

Tỉ trọng thô, biểu kiến

Hình dạng TP

Phân bố KTTP

S bề mặt tiếp xúc

*Kiểu kỹ thuật trộn

Nhào trộn

Đối lưu (kiểu hành tinh hoặc

sử dụng tốc độ cao)

Nén khí (tầng sôi)

*Tốc độ trộn: quyết định

mức độ (phân cắt tốt hay

kém)

*Thời gian trộn: phụ thuộc

vào công thức,kỹ thuật, tốc

độ trộn

 Độ đồng đều hàm lượng

 Hàm lượng ẩm sau sấy khô

 Tỷ trọng thô biểu kiến

 Hình dáng tiểu phân

 Phân bố kích thước tiểu phân

 Xác định thời gian tối ưu

Độ đồng đều hàm lượng, khối lượng

 Tìm ra được tốc độ trộn, thời gian trộn tối ưu

15.Nguyên tắc của biểu đồ shewhart: so sánh giá trị tb với 1 giá trị lí thuyết trên đồ thị

16 Phân tích đặc điểm của gđ sấy hạt ( biến đầu vào, đầu ra ảnh hưởng gì đến chất lượng viên ) trong QTSX viên nén?

(đặc tính hạt/cốm) ẢNH HƯỞNG ĐÉN

 Loại thiết bị :

Công suất, dung tích

(sấy tĩnh, sấy tầng sôi )

 Nhiệt độ đầu vào, đầu

ra

 Thổi khí (lưu thông khí)

 Độ đồng đều nhiệt độ

Độ ẩm Kích thước tiểu phân trung bình Phân bố kích thước tiểu phân

Độ xốp tiểu phân

Tốc độ sấy

Độ ổn định dược chất

Hình thức viên

Độ cứng, độ bở

Độ rã

Độ hòa tan

sấy Độ đồng đều hàm

lượng, khối lượng

 Chuẩn hóa các thông số KT “biến đầu vào”

17 Phân tích đặc điểm của gđ bao phim( biến đầu vào, đầu ra ảnh hưởng gì đến chất lượng viên ) trong QTSX viên nén?

Biến đầu vào (viên nhân,

Đặc tính viên nhân:

- Đồ bền cơ học

- Hình dạng

- Khắc chữ

ảnh hưởng hình thức, các tiêu chuẩn khác của dập viên

Loại thiết bị ảnh hưởng hình thức bao viên

Khối lượng mẻ bao (nồi bao,

thiết bị bao tầng sôi) - Có thể bào mòn viên nén do quá tải trong nồi bao=> hình thức viên, chất lượng viên bao

- Trong trường hợp sử dụng tầng sôi, có thể không

đủ lưu thông khí để vận chuyển nhân Tốc độ quay của nồi bao Liên quan đến các thông số bao khác như nhiệt độ

đầu vào, tốc độ phun dịch và tốc độ thổi gió Súng phun: số lượng súng, loại,

vị trí phun, kích thước vòi phun

Xác định số lượng, loại súng, kích thuốc vòi phun, vị trí súng phun để đảm bảo sự phân bố đều trên dòng viên nén và tránh hiện tượng dính, tắc vòi phun

Tốc độ phun dịch - Phun nhanh->viên quá ẩm, bị vón cục và có khả

năng hòa tan mặt viên

- Phun chậm -> màng bao bị khô trước khi dính đến viên-> mặt viên bị thô ráp và giảm hiệu suất bao

Dòng chuyển động viên Viên nén nên chảy theo 1 dòng nhất định để đảm

bảo quá trình phân bố dịch bao trên bề mặt viên

Có thể thêm vào 1 số tác nhân cản trở để đảm bảo chuyển động của viên nén trong nồi bao

Nhiệt độ khí đầu vào và đầu ra Các tiêu chí có liên quan đến nhau và được cài đặt

thích hợp Dung dịch bao: nồng độ, độ

nhớt

Nồng độ của dịch bao cũng sẽ quyết định lượng và thể tích dung dịch cần đưa vào viên bao Cần xác định độ ổn định của dịch bao

Độ dày màng Phù hợp để tạo ra những viên có hình thức giống

nhau đạt yêu cầu

Dung môi tồn dư Nếu dm được sử dụng bao, nên xđ lượng tồn dư Đánh giá hình thức của viên bao:

- Bong màng, nứt vỡ

- Che/ làm đầy vết khắc, chữ khắc

- Mức độ thô ráp trên bề mặt viên

- Độ đồng đều màu sắc

- Hiệu suất quá trình bao: giúp xác định lượng dung dịch bao