Di truyền tế bào ung thư

Ngày nay, bệng ung th đ ợc xem là một nhóm bệnh thể hiện sự biến đổi bất bình th ờng trong các đặc tính của tế bào về di truyền, sinh lý, sinh hoá, miễn dịch cũng nh sinh tr ởng và sinh

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI

KHOA SINH HỌC

BÀI TIỂU LUẬN

SINH HỌC TẾ BÀO

DI TRUYỀN TẾ BÀO UNG THƯ

Giáo viên: PGS.TS Nguyễn Xuân Viết

PGS.TS Nguyễn Minh Công Học viên : Lê Văn Trọng

Lớp : Cao học K19 – Sinh học Chuyên ngành: Sinh lý thực vật

Mở đầu

Ngày nay có rất nhiều căn bệnh đã và đang gây nguy hiểm cho loài ng ời Việc phát hiện ra những nguyên nhân cũng nh triệu chứng biểu hiện để tìm ra cách phòng ngừa và chữa trị của mỗi căn bệnh là rất cần thiết cho con ng ời

Bệnh ung th nói riêng là một trong những căn bệnh nguy hiểm hàng

đầu đe doạ cao đến tính mạng của con ng ời Đây là căn bệnh quái

ác gây chết hàng đầu thế giới Đa số các ph ơng tiện trị liệu hiện nay đều ch a mang đến kết quả mong đợi, cơ chế gây ung th còn quá nhiều bí ẩn

Các nhà nghiên cứu đã và đang có những buớc nghiên cứu mới về căn bệnh ung th nhằm có thể chẩn đoán sớm triệu chứng của bệnh cũng nh tìm ra các ph ơng pháp trị liệu tối u Xuất phát từ những nghiên cứu tr ớc đó cũng nh kết hợp với những thành tựu khoa học hiện đại ngày nay thì nhiều nhà nghiên cứu đã đi sâu nghiên cứu các vấn đề về ung th nói chung và vấn đề di truyền tế bào ung th nói riêng Hiểu biết về vấn đề này là một b ớc tiến trong nghiên cứu căn bệnh này

Xuất phát từ lý do trên, trong bài tiều luận này tôi xin trình bày khái quát về đề tài “Di truyền tế bào ung th ”

I Bệnh ung th

Ung th là một thuật ngữ chung

chỉ hơn 200 loại bệnh khác

nhau gây ra bởi sự tăng sinh

quá mức của các tế bào không

bình th ờng Sự tăng sinh này

không theo các cơ chế kiểm

soát sinh tr ởng của cơ thể Đó

là kết quả của hàng loạt các

biến đổi bất th ờng trong cơ

chế sinh sản của tế bào

Theo quan điểm của R Virchow (1864) về “bệnh học tế bào” thì bệnh ung th là một loại bệnh của tế bào Ngày nay, bệng ung th đ ợc xem là một nhóm bệnh thể hiện sự biến đổi bất bình th ờng trong các đặc tính của tế bào về di truyền, sinh lý, sinh hoá, miễn dịch cũng nh sinh

tr ởng và sinh sản không chịu kiểm soát chung của cơ chế dẫn tới tạo thành những khối mô bệnh đ ợc gọi là u (tumor)

Các u này không thực hiện một chức năng gì có ích cho cơ thể, trái lại chúng phá huỷ cấu trúc và chức năng của mô và cơ quan bình th ờng dẫn tới tử vong

I.1 Khái niệm

chung

Mét sè lo¹i tÕ bµo ung

th

I.2 Phân

loại

Dựa vào loại tế bào phát sinh ung th ng ời ta chia ung th thành các dạng sau:

+ Ung th biểu mô (carcinoma) có nguồn gốc từ tế bào biểu mô (ví dụ

nh ở ống tiêu hoá hay các tuyến tiêu hoá

+ Bệnh lý huyết học ác tính (hematological malignancy), nh bệnh bạch cầu (leukamia) và u lympho bào (lymphoma), xuất phát từ máu và tuỷ x

ơng

+ Ung th mô liên kết (sarcoma) là nhóm ung th xuất phát từ mô liên kết,

x ơng hay cơ

+ U hắc tố do rối loạn của tế bào sắc tố

+ U hỗn hợp: u quái (teratoma), u bào thai (blastoma)…

I.3 Nguồn

gốc

Bình th ờng sự cân bằng giữa tốc độ của quá trình tăng sinh và quá trình chết của tế bào đ ợc điều hoà một cách chặt chẽ để đảm bảo cho tính toàn vẹn của cơ quan và mô Khi cơ chế điều hoà này rối loạn,

tế bào tránh đ ợc chết theo ch ơng trình (apoptosis) và phân chia không kiểm soát sẽ tạo thành các khối u lành tính hay ác tính (ung th ) Các khối

u ác tính có thể xâm lấn vào các cơ quan khác, lan đến những nơi xa hơn (di căn), dẫn đến đe doạ tính mạng Có thể nói di căn là yếu tố quyết định quan trọng nhất về tính chất ác tính của ung th

Hai yếu tố quan trọng

gen sữa chữa ADN, các

gen ức chế khối u hay

đột biến gen tiền ung th

thành gen ung th Các

đột biến này đều rất

nhạy cảm với sự tăng sinh

tế bào, nhất là khi kết

hợp chúng với nhau thì tế

bào có khả năng tăng sinh

một cách không kiểm

soát (onco)Hình: Ung th bị gây ra bởi một loạt các đột biến Mỗi đột biến sẽ

thay đổi đặc tính của khối u theo cách nào đó

Hình: Ung th bị gây ra bởi một loạt các đột biến Mỗi đột biến sẽ

thay đổi đặc tính của khối u theo cách nào đó

Tính bất ổn di truyền

phản ánh ở số l ợng gen

trong tế bào ung th Đó có

thể là kết quả của sự

nhân lên hay mất đi, sự

chuyển vị trí của ADN

không mong muốn trong

quần thể tế bào Trong tr

ờng hợp ung th , tế bào nào

mang đột biến tăng c ờng

khả năng sinh tr ởng sẽ có u

thế chọn lọc

I.4 Đặc điểm của tế bào ung

th

Phân biệt những sai khác của

tế bào u lành và u ác tính?

Tế bào u lành (benign tumor) Tế bào u ác (malignant tumor)

- Có ranh giới rõ với tổ chức xung

quanh và th ờng có vỏ bọc, bề

mặt nhẵn Vỏ bọc th ờng là tổ

chức liên kết xơ

- Chứa các tế bào ung th sinh sản

chậm và bám vào mô liên kết tại

chỗ nên ch a gây nguy hiểm

- Th ờng có nhân đồng đều

- Hạch nhân không nỗi rõ

- Không có vỏ bọc và khó phân biệt với tổ chức bình th ờng xung quanh

- Chứa các tế bào ung th sinh sản rất nhanh và có khả năng giải phóng khỏi mô để di chuyển

đến các phần khác nhau của cơ thể (di căn)

- Có nhân khác nhau về hình dạng và kích th ớc

- Hạch nhân nỗi rõ và có thể có nhiều hạch nhân

Tế bào u lành (benign tumor) Tế bào u ác (malignant tumor)

- L ợng tế bào chất ít thay đổi

- Nhiễm sắc thể th ờng ít bị đột

biến

- Phát triển to ra và đè ép tổ chức

lành xung quanh khiến chúng bị

teo và xơ hoá giống nh vỏ khối u

(pseudocapsule)

- L ợng tế bào chất rất thay đổi

-Nhiễm sắc thể th ờng bị đột biến cả về số l ợng lẫn cấu trúc

- Phát triển xâm nhập vào tổ chức bình th ờng xung quanh giống nh rễ cây cắm vào đất trồng xung quanh

Qua sự phân biệt trên có thể thấy rõ: các tế bào ung th tăng sinh một cách bất th ờng chống lại sự kiểm soát của cơ thể Ngay tại chỗ, các tế bào ung th đã mang tính chất loạn sản, ít biệt hoá, thay đổi cả về số

l ợng lẫn chất l ợng Biểu hiện nên cấu trúc là không còn sự sắp xếp lớp, các tế bào to nhỏ không đều nhau, có nhiều hình thái khác th ờng Chúng phát triển xâm lấn và phá huỷ cấu trúc trong cơ thể do nhân lên nhanh và mạnh từ đó di căn xa để tiếp tục phá huỷ, gây chảy máu

và hoại tử

Tế bào ác tính có những đặc tr ng sau:

- Tránh đ ợc apoptosis (chết theo ch ơng trình)

- Có khả năng phát triển vô hạn (bất tử)

- Tự cung cấp các yếu tố phát triển

- Không nhạy cảm đối với các yếu tố chống tăng sinh

Tế bào ác tính có những đặc tr

ng gì?

Sù ph¸t triÓn cña mét tÕ bµo ung

th

H×nh ¶nh mét u ¸c tÝnh b¾t ®Çu nçi râ

II Sự chuyển hoá ung

th Để phân tích và nghiên cứu tế bào ung th ng ời ta xem xét, so sánh

các đặc tính của tế bào ung th so với tế bào lành invitro cũng nh invivo

II.1 Tế bào lành và tế bào ung th

invitro Điểm khác biệt giữa tế bào lành với tế bào ung

th invitro là gì?

Tế bào lành Tế bào ung th

- Th ờng phát triển thành lớp tế bào

trật tự cho tới khi bám hết giá thể

chúng ngừng sinh sản và không di

động đ ợc do l c ức chế tiếp xúc bề

mặt.

- Có thể phát triển và sinh sản Trong môi tr ờng nuôi cấy dạng lỏng sệt và dạng huyền phù tạo thành các quần thể tế bào vô trật tự hoặc nhiều lớp chồng lên nhau trên gía thể.

- Mặt tiếp xúc coi nh điều kiện

cần thiết cho tế bào sinh sản. - Không chịu tác động của lực ức chế tiếp xúc cũng nh lực định vị,

chúng có thể di động chiếm một không gian nào đó cho đến khi chúng ngừng sinh sản.

Tế bào lành Tế bào ung th

- Về bộ máy di truyền: Th ờng giữ

bộ NST ổn định là 2n (heteroploide) với các sai lệch rất đa - Th ờng có bộ NST dị bội

- Phân bào hạn định - Phân bào không hạn định nếu

môi tr ờng nuôi cấy đ ợc cấy truyền

đổi mới.

Hình ảnh tế bào u lành (bên trái) và tế bào u ác tính (bên phải)

Trong nuôi cấy các tế bào invitro để tạo các tế bào lai, ng ời ta quan sát thấy có hai tr ờng hợp dựa vào các biểu hiện kiểu hình để đánh giá tế bào ung th Biểu hiện kiểu hình (phenotip) để đánh giá chủ yếu dựa vào tính không bị ức chế tiếp xúc tạo thành nhiều lớp tế bào, phát triển tốt trong môi tr ờng lỏng sánh.

II.2 Sự chuyển hoá ung th khi lai tế

Tế bào fibroblast ng ời bị chuyển

hoá ung th do virus SV40

Tế bào fibroblast lành của

ng ời hoặc chuột nhắt

Kết luận: Virus

SV40 đã gây ung th

cho fibroblast ng ời và

AND của virus đã

bào lai mang NST số

7 của ng ời sẽ biểu

hiện là tế bào bị

chuyển hoá ung th

invitro cũng nh invivo

khi nhiễm các tế bào

này cho chuột lành

Hình ảnh virus SV40

Virus SV40

- Tr ờng hợp2: tế bào lai không thể hiện kiểu hình (phenotip) chuyển hoá.

Có cả dòng tế bào lai bị chuyểnhoá ung th và dòng tế bào lai không bị chuyển hoá ung th

Tế bào fibroblast của chuột

hamsterbị chuyển hoá ung

th dovirus SV40

Tế bào fibroblast của chuột

nhắt 3T3

không bị chuyển hoá, ng ời ta thấy chúng đã mất hết thể nhiễm sắc chuột hamster (đã bị thải loại hết) là thể nhiễm sắc có mang nhân tố gây chuyển hoá ung th SV40 Trong các tế bào lai bị chuyển hoá ung

th đều còn giữ lại các thể nhiễm sắc của chuột hamster (hoặc ít hoặc nhiều) Điều này chứng tỏ nhân tố gây chuyển hoá ung th là virus SV40 biến nạp vào bộ thể nhiễm sắc của chuột hamster

II.3 Sự chuyển hoá ung th

invivo

- Các tế bào bị chuyển hoá ung th khi cấy ghép cho động vật thí nghiệm th ờng gây nên ung th invivo và kết quả là động vật nhận sẽ chết Tuy nhiên tính gây ung th invivo còn tuỳ thuộc vào nhiều yếu tố

nh : dòng động vật nhận, đặc tính miễn dịch của động vật thí nghiệm cũng nh đặc tính của tế bào chuyển hoá ung th (do virus hoặc hoá chất…)

- Nhiều nghiên cứu đã chứng minh là invivo các tế bào ung th có thể dung hợp với các tế bào lành và chuyển hoá chúng thành tế bào ung th

- Để nghiên cứu tính chất ung th của các tế bào u hoặc tế bào bị chuyển hoá ung th (kể cả các tế bào lai) ng ời ta th ờng tiêm hoặc cấy các tế bào đó vào cơ thể động vật Động vật thí nghiệm chuẩn th ờng

là chuột nhắt thuộc dòng đồng gen, tức là các cá thể đều có tip di truyền t ơng tự và khi cấy ghép các tế bào và mô giữa các cá thể khác nhau về di truyền (dị gen) sẽ xảy ra thải loại Nếu cá thể cho và nhận

có kháng nguyên khác nhau thì tế bào cấy ghép sẽ bị thải loại

- Đa số tế bào ung th đều chứa kháng nguyên đặc thù riêng của mình

và kháng nguyên này đã gây ảnh h ởng đến sự sống còn của tế bào ung th khi cấy ghép chúng cho các chuột đồng gen Các tế bào ung th

do virus gây ung th chuyển hoá th ờng chứa các kháng nguyên nhân hoặc bề mặt đặc tr ng cho virus, do đó chúng th ờng bị thải loại khi cấy ghép chúng cho chuột đồng gen

III Cơ sở di truyền tế bào của

ung th

- Nguyên nhân gây ung th không chỉ có một mà rất nhiều, do đó việc chẩn đoán và chữa trị ung th còn gặp nhiều khó khăn Hiện nay,

ng ời ta cho rằng các nhân tố môi tr ờng nh : hoá chất, bức xạ, virus…

đều là những nhân tố tác động gây chuyển hoá tế bào lành thành

tế bào ung th - các nhân tố đ ợc gọi là tác nhân gây ung th (carcinogen) Nh ng bản chất của sự chuyển hoá ung th là có sự thay

đổi trong bộ máy di truyền của tế bào, cụ thể là thể nhiễm sắc và phân tử ADN của tế bào - đột biến thể nhiễm sắc và đột biến gen –

từ đó d ới tác động của tác nhân gây ung th tế bào biểu hiện các kiểu hình đặc thù cho tế bào ung th

III.1 Đột biến thể nhiễm sắc và

ung th Vào những năm 70 của thế kỉ XX bằng kĩ thuật làm kiểu nhân (caryotip) với ph ơng pháp hoàn thiện, ng ời ta đã chứng minh rằng các sai lệch thể nhiễm sắc là cơ sở di truyền gây nên ung th

Ví dụ: khi nghiên cứu kiểu nhân của các bệnh nhân bị ung th máu trắng dạng tuỷ tr ờng diễn (Leucemie Myeloide Chronique – LMC) cho thấy trên 90% đều có sai lệch chuyển đoạn giữa thể nhiễm sắc số 9

và số 22 Thể nhiễm sắc số 22 bị mất đoạn, tr ớc đây đ ợc gọi là thể nhiễm sắc Philadelphi (Ph/) đầu tiên đ ợc phát hiện tại thành phố Philadelphi n ớc Mỹ năm 1960

- Về sau ng ời ta phát hiện đ ợc hàng loạt các sai lệch chuyển đoạn thể nhiễm sắc điển hình cho các loại ung th máu trắng khác nhau Ví dụ: ung th máu trắng lympho cấp có chuyển đoạn giữa thể nhiễm sắc số

9 và số 11, ung th máu trắng dạng tuỷ cấp có chuyển đoạn giữa thể nhiễm sắc số 8 và số 21, ung th lympho Burkitt có chuyển đoạn giữa thể nhiễm sắc số 8 và số 14….Mối t ơng quan logic giữa dạng sai lệch thể nhiễm sắc với dạng ung th đặc tr ng chứng tỏ rằng sai lệch thể nhiễm sắc là nguyên nhân gây nên ung th Sai lệch thế nhiễm sắc trở thành tiêu chí lâm sàng để các nhà ung th học dựa vào để chẩn đoán các dạng ung th

III.2 Các gen gây ung th (oncogenes) và phát sinh

ung th

Đột biến gen có phải là nguyên nhân gây ung th không? Ung th có di truyền

không?

- Một thành tựu vĩ đại của di truyền học phân tử của nửa sau thể kỷ

XX là việc phát hiện ra các gen gây ung th (oncogen) Nhờ các kỹ thuật gen hiện đại và sự hợp tác của nhiều n ớc, hiện nay ng ời ta đã phát hiện

và xác định đ ợc khoảng 70 gen gây ung th và b ớc đầu làm rõ cơ chế tác động của chúng lên quá trình tăng sinh của tế bào, lên chu kì phân bào, lên quá trình tự chết theo ch ơng trình của tế bào là những quá trình có liên quan đến sự chuyển hoá tế bào lành thành tế bào ung th

Ngày nay ng ời ta đã phát hiện ra các ung th bàng quang, ung th x ơng, ung th phổi và ung th buồng trứng…đều có liên quan đến các gen gây ung th

Ví dụ: Ng ời ta đã phát hiện 4 gen gây ung th gây nên sự tiến triển của ung th kết tràng và ung th trực tràng ở ng ời

- Gen gây ung th 1: xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 5 gây nên u lành bé trong lớp biểu mô

- Gen gây ung th thứ 2 xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 12 và gen thứ 3 xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 18 khi hoạt động làm cho khối

u lớn dần lên nh ng vẫn giữ u lành

- Gen gây ung th thứ 4: xuất hiện trong thể nhiễm sắc số 17

Khi tế bào mang đủ cả 4 gen gây ung th thì u lành biến thành u ác

và các tế bào ung th bắt đầu di căn

Gen gây ung th

từ đâu đến?

Tuỳ theo nguồn gốc và cơ chế tác động ng ời ta phân biệt 3 loại gen gây ung th :

- Gen gây ung th xuất hiện có thể do sự đột biến gen xảy ra trong quá trình tái bản gen mà không đ ợc sữa chữa, hoặc có thể là các gen

điều chỉnh lúc đầu hoạt động bình th ờng nh ng do rối loạn cơ chế

điều chỉnh nên đã biến thành gen gây ung th

- Gen gây ung th xuất hiện do hiện t ợng chuyển đoạn thể nhiễm sắc (ví dụ giữa thể nhiễm sắc 14 và 18) gây ra dạng ung th lymphoma nang

Nếu các gen gây ung th tồn tại trong bộ gen của tinh trùng và trứng thì các gen đó sẽ di truyền cho thế hệ sau Các dạng ung th vú, ung th kết tràng, trực tràng, ung th tuyến tiền liệt th ờng hay gặp trong các thành viên trong cùng một gia đình

- Các gen gây ung th có thể đ ợc xuất hiện từ virus gây ung th

a Virus – tác nhân gây ung

th

Các gen gây ung th có nguồn gốc virus đ ợc gọi là v - oncogen

Virus là cơ thể sống không có cấu tạo tế bào, chúng đ ợc cấu tạo gồm một lõi axit nucleic (ADN hoặc ARN) chứa thông tin di truyền của virus

và một vỏ bọc bằng prôtein có vai trò bảo vệ hoặc tạo điều kiện cho virus xâm nhập vào tế bào vật chủ Khi virus xâm nhập vào tế bào có thế có hai khả năng:

+ Virus sinh sản và phá huỷ tế bào

+ ADN của virus (hoặc ARN của virus đ ợc phiên mã ng ợc cho ra ADN) sẽ biến nạp và gắn vào ADN của tế bào vật chủ và chúng sẽ đ ợc tái bảo cùng với ADN của tế bào Chính ở trạng thái biến nạp này ,mà các gen virus biến thành các gen gây ung th và các tế bào mang các gen này sẽ

bị chuyển hoá thành tế bào ung th Các virus gây ung th có thể là virus ADN nh virus SV40, virus polio…và cũng có thể là virus ARN

Cơ chế tác động của virus trong tế bào chủ?

- Khi retrovirus xâm nhập vào tế bào chủ thì ARN của chúng đ ợc phiên mã ng ợc tạo thành ADN nhờ một loại enzim đ ợc gọi là enzim revertaza, sau đó ADN của chúng sẽ xâm nhập và gắn vào thể nhiễm sắc của tế bào chủ, các ADN lạ này sẽ gây đột biến cho ADN chủ và chính các gen đột biến này đã trở thành gen gây ung th : đó chính là các v - oncogen

- Các nghiên cứu về lai tế bào soma đã chúng minh ADN của virus SV40 khi biến nạp vào ADN của tế bào mang thể nhiễm sắc số 7 của

ng ời đã biến thành các gen gây ung th và là tác nhân gây chuyển hoá

tế bào lành thành tế bào ung th invivo cũng nh invitro

Những điểm sai khác giữa oncogen với các v-oncogen là

c-gì?

Sai khác giữa c - oncogen với các v - oncogen là:

- Các c - oncogen chứa các đoạn intron còn các v-oncogen thì không

- Các v - oncogen khi hoạt hoá sẽ sản xuất một l ợng lớn protein có tác

động gây nên sự sinh sản không kiểm soát đ ợc của tế bào do đó biến tế bào lành thành tế bào ung th , trong khi đó các c - oncogen bình th ờng không gây ung th mà chỉ trong tr ờng hợp chúng bị đột biến mới dẫn tới phát triển ung th R.Weinberg khi nghiên cứu ung th bóng đái ở ng ời đã phát hiện thấy c - oncogen đột biến có liên quan

đến phát triển ung th đó là gen c - H.ras bị đột biến (đ ợc gọi là c - H.ras vì nó t ơng ứng với v - H.ras) Gen c - H.ras đột biến đã sản xuất một số l ợng lớn protein đột biến có tác dụng hoạt hoá và kích thích sự tăng sinh tế bào không kiểm soát do đó dẫn tới ung th hoá

Các dạng ung th khác nhau ở ng ời nh : ung th phổi, ung th vú, ung th tuyến tiền liệt, ung th kết tràng, ung th bóng đái…đều có liên quan

đến đột biến trong các v - oncogen của tế bào xoma

Tác động gây ung th của các v - oncogen và c - oncogen thể hiện ở chỗ: khi chúng hoạt động (nghĩa là chúng đ ợc phiên mã và dịch mã) chúng sẽ sản sinh ra các protein và enzym có tác động làm rối loạn nhịp

điệu tăng sinh của tế bào trong các mô và cơ quan, từ đây dẫn đến phát triển ung th

c Các gen ức chế ung

th

- Các gen ức chế ung th là các gen có trong ADN của tế bào mã hoá cho nhiều loại protein có vai trò kiểm soát (th ờng là ức chế) chu kỳ tế bào ở các mô và cơ quan đã tr ởng thành để duy trì một nhịp điệu tăng sinh tế bào nhất định, hoặc kiểm soát sự tự chết theo ch ơng trình của tế bào Khi các gen này bị đột biến hay thay đổi cách hoạt động dẫn đến làm sai lệch trong các protein và enzym có vai trò

ức chế sự tăng sinh tế bào, do đó tế bào không bị kiểm soát sẽ tự do phân bào và dẫn tới làm tăng sinh khối l ợng mô của cơ quan gây ra ung th

- Ngày nay ng ời ta đã phát hiện đ ợc trên 20 gen ức chế ung th Bình

th ờng các gen ức chế ung th khi hoạt hoá sẽ sản xuất các protein đóng vai trò quan trọng trong các quá trình nh phân bào, biệt hoá tế bào, chết của tế bào, sữa chữa ADN…Các nhà di truyền phân tử đã phát hiện hàng loạt gen ức chế ung th nh : gen RB – mã hoá cho protein pRB, khi bị đột biến sẽ gây ra ung th võng mạc (retinoblastoma), ung th x

ơng, ung th bóng đái, ung th cổ dạ con, ung th tuyến tiền liệt, vì protein pRB có vai trò trong sự điều khiển chu kì tế bào

Ví dụ nghiên cứu ở protein p53 (vì protein có khối l ợng 53 kilodalton) đ

ợc mã hoá bởi gen ức chế ung th là TP53 Sự đột biến soma xảy ra trong gen TP53 dẫn tới phát triển nhiều dạng ung th

Ung th có di truyền hay không?

Bệnh ung th là bệnh của tế bào soma nghĩa là xảy ra ở các tế bào và mô của các cơ quan sinh d ỡng nh gan, phổi, da, máu…Những đột biến này có thể xảy ra khi phôi và thai nhi còn ở trong bụng mẹ và nh vậy khi em bé sinh ra đã mang gen ung th trong cơ thể Đây là bệnh bẩm sinh Theo lý luận này thì ró ràng bệnh ung th không di truyền cho thế

hệ sau

Tuy nhiên, nếu các đột biến gen gây ung th xảy ra ở dòng tế bào sinh dục và tồn tại trong giao tử thì rõ ràng chúng sẽ di truyền cho thế hệ sau thông qua hợp tử Khi hợp tử phân bào để cho ra các tế bào của cơ thể tr ởng thành thì các tế bào con cháu đều mang gen đột biến gây ung th

Nhiều ung th nh ung th vú, ung th kết tràng, trực tràng, ung th tuyến tiền liệt đ ợc di truyền từ thế hệ này qua thế hệ khác

III.3 Phát hiện cơ chế lây truyền bệnh ung th từ

mẹ sang thai nhi

- Gần đây, các nhà khoa học thuộc viện nghiên cứu ung th - Tr ờng

đại hoc London – Anh và các nhóm đồng nghiệp Nhật Bản vừa chứng minh rằng ở những phụ nữ mắc bệnh ung th mang thai, thai nhi trong bụng có nhiều nguy cơ bị nhiễm bệnh ung th từ mẹ thông qua thai nhi

- Bằng cách phân tích ADN của một phụ nứ đã bị chết vì bệnh máu trắng và con gái mới sinh của bệnh nhân, các nhà khoa học nhận thấy rằng, tế bào ung th ở cả hai mẹ con đều chia sẻ chung một loại đột biến là BCR – ABL1 Tuy nhiên, đứa bé có tế bào ung th này không phải do di truyền gen từ mẹ

Phân tích mẫu máu sau đó cho thấy rằng: ung th đã lan truyền từ ng

ời mẹ sang bé gái ngay từ khi cô gái còn ở trong bụng mẹ

Các nhà khoa học cũng cho biết: thông th ờng, khi các tế bào mẹ đ ợc truyền qua nhau thai vào thai nhi thì hệ miễn dịch sẽ phát hiện và tiêu diệt, điều này lý giải cho việc hiếm xảy ra hiện t ợng di truyền từ

mẹ sang con Tuy nhiên, trong tr ờng hợp của một số bệnh nhân, một

số tế bào bị lỗi gen, chẳng hạn nh lỗi gen kiểm soát chức năng miễn dịch thì tế bào ung th vẫn có thể truyền qua và dẫn tới hiện t ợng truyền bệnh ung th từ mẹ sang con

IV.Cơ chế lan truyền tế bào ung

th Các nhà khoa học của tr ờng đại học Êđinbơn (Anh) đã phát hiện ra rằng

sự lan truyền của tế bào ung th trong cơ thể ng ời bắt nguồn từ sự mất cân bằng giữa 2 loại protein trong tế bào

Protein Wp53 thúc đẩy sự hoạt động của mdm2 và p53 Mdm2 ức chế hoạt động của p53 làm giảm chức năng của nó Khi 2 protein này mất cân bằng sẽ gây nên ung th

Hai protein p53 và MDM2 hoạt động trong giai đoạn phá huỷ

tế bào

ảnh h ởng của hai loại protein khi có mặt hay không đến sự phá

huỷ của ADN

V Quá trình phát triển căn bản của tế bào

ung th - Cách đây gần 80 năm, nhà khoa học Otto Warburg quan sát thấy tế bào ung th biểu hiện quá trình trao đổi chất khác với những tế bào tr ởng thành bình th ờng Nhiều thập niên sau, sự quan sát này đ ợc các thầy thuốc lâm sàng sử dụng để hình dung rõ hơn các khối u nhờ vào công nghệ chụp ảnh positron PET (positron emission technology)

Về sau công trình khoa học đã phát hiện quá trình trao đổi chất - đ ợc biết nh tác động Warburg, là cần thiết cho sự phát triển mạnh mẽ của khối u, đồng thời cũng xác định đ ợc dạng M2 của pyruvatekinase (PKM2), một loại enzym liên quan đến trao đổi chất đ ờng, cơ chế quan trọng đằng sau quá trình này

- Theo tiến sĩ Lewis Cantley thuộc tr ờng đại hoc y Havard “Bằng công trình này chúng tôi đã trả lời đ ợc câu hỏi căn bản liên quan đến khả năng phát triển và sinh sôi nhanh chóng của tế bào khối u”

Sự điều phối trao đổi chất trong các tế bào phát triển quá nhanh, ví

dụ nh những khối u hoặc các mô bào thai, khác với sự điều phối ở tế bào tr ởng thành bình th ờng “Thông qua tác động Warburg, các tế bào ung th sinh năng l ợng bằng cách hấp thụ glucozơ ở tốc độ nhanh hơn những tế bào khác trong khi cùng lúc đó chúng sử dụng tỉ lệ nhỏ hơn chất đ ờng glucozơ trong quá trình sản xuất năng l ợng

Điều này cho phép các tế bào ung th có khả năng nh những tế bào phôi thai, tăng tr ởng với tốc độ cực nhanh “Đặc tính chuyển hoá năng l ợng

độc đáo này của tế bào ung th đã dẫn đến sự thành công của ph ơng pháp chụp PET với vai trò là ph ơng tiện phát hiện ung th ; vì các chất glucozơ phóng xạ đ ợc tiêm vào cơ thể bệnh nhân tr ớc khi kiểm tra chụp th ờng đ ợc các tế bào khối u đói glucozơ u ái tiêu thụ, và các vùng tiêu thụ glucozơ sẽ hiển thị rõ trên màn hình PET”

VI.1 Oncogen và đ ờng dẫn truyền tín hiệu

tế bào-Vào giữa thập niên năm 1970 ng ời ta đã khám phá ra oncogen là các gen

ở tế bào gọi là tiền oncogen hay là ptôtooncogen bị đột biến làm cho

tế bào bình th ờng tăng tr ởng không kiểm soát đ ợc và hình thành nên ung th

- Đếna năm 1983 đ ờng dẫn truyền tín hiệu yếu tố tăng tr ởng từ bên ngoài vào trong tế bào ch a đ ợc biết rõ ràng, cũng nh yếu tố kiểm soát và dịch mã các yếu tố tăng tr ởng cũng còn mơ hồ Thời điểm năm 1995, đ ờng dẫn truyền tín hiệu tế bào từ thụ thể màng tế bào vào đến nhân

đ ợc hiểu biết gần hoàn toàn

Các nhà nghiên cứu đã chia oncogen thành 5 loại:

A Các loại

oncogen

VI Các hiểu biết mới về bệnh ung th

- Các yếu tố tăng tr ởng (growth factors)

- Các thụ thể của yếu tố tăng tr ởng

- Các tín hiệu dẫn truyền (signal transducers)

- Các yếu tố sao chép (transcription factor)

- Các yếu tố điều hoà tế bào chết theo lập trình (programed cell

là một t ơng đồng với oncogen ở virus

B Sự liên quan giữa EGFR và ung

§ êng dÉn truyÒn tÝn hiÖu yÕu tè t¨ng tr ëng

Tyrosin kinase cña EGFR:

®©y lµ lo¹i chèng l¹i thô

VI.2 Điều hoà chu trình tế bào

trọng của ung th Tế bào ung th bị các th ơng tổn ở gen có liên quan trực tiếp đến sự điều hoà chu trình tế bào nh đột biến tạo ra oncogen với chức năng trội và đột biến các gen ức chế b ớu gây ra mất chức năng gen

có tính lặn Dù có th ơng tổn gen nh thế nào, hay loại ung th nào thì

đều có đặc điểm chung là gián đoạn chu trình tế bào

- Điều hoà chu trình tế bào: có hai cơ chế chủ yếu h ớng dẫn chu trình

tế bào: cơ chế bên trong xuất hiện trong mọi chu trình tế bào và cơ chế bên ngoài chỉ hoạt động khi có các khiếm khuyết đ ợc tìm ra

- Các yếu tố hoạt động chính yếu bên trong chu trình tế bào:

+ Kinase phụ thuộc Cyclin (Cyclin Dependent Kinase: cdks): cần thiết cho

sự điều hoà chu trình tế bào khi kết hợp và hoạt hoá cyclin Phức hợp cdk /cyclin là phức hợp điều hoà chu trình tế bào chủ yếu Có ít nhất là 9 cdk khác nhau Tuy nhiên chỉ có một số có liên quan đến điều hoà chu trình tế bào