Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm arthemether

Giai đoạn chuẩn bị * Nghiên CÍCII tập hợp thông tin Trước khi đi vào giai đoạn xây dựng công thức thuốc tiêm, cần phải nghiên cứu tập hợp đầy đủ thông tin về các vấn đề như: tính chất lý

" ĩ ẻ / i J&vjv % c , L è j ị ^ ỉ) Ả £ t 'IÂ U - 'ịĂ c -l/A L ư '\ C Ạ *y ~ c & á y * % ê ~ 6 4 *-ê - % & '*-'.

f\JjiáẠ+ Ẩ ^ - - W v t ^ , Ĩ Ẩ Á 0 *4 * ^ £Ájị^ ^ ^ ,Ạ " %&*• ^ 6 4 *- ^ÁỈ\Ạ. i / < 4 < V 4 < Í 3 & Ù *

<JỠ, &>.£ ĩ)ư & c ỉrỊẰ N & i Ắ Ã Ý ^ ỷ - 'fà*" tw 4 ^ ỳ <j-oS h x U (Lc'C tẬỷ- \]Ầ

-ị^ ỷ ^ ia ^ o(kW i ~ỈẬt CẠjy^ bà-i ị i ỹ v ^ ô h ’ b-à' Ýh~C4*- ^>6-C c ê -t V-A ỷẬ-04~ỳ %ể^~ i^ Ị ^ Ỉ A h

C Ị H P X ã ỷ ^ Ỷ ~ t Ặ ^ Í ỷ Ì M ^ 'b ^ & iis h ’ c á iA - t ể ^ c T^Á #V*A £Ả*k <£"*> <rXí

H Ằ N ệ i'iU * ỳ 1 2 - 2001 Mỷè' H<^ỷ Cư&tÝ

T r a n g

ĐẶT V Ấ N Đ Ể 1

P H Ầ N 1 - T Ổ N G Q U A N 2

1.1 Vài h ét về artem isinin và dẫn c h ấ t 2

1.2 Đ ại cương về arte m e th er 3

1.2.1 Phương pháp điều c h ế 3

1.2.2 Đ ặc điểm hóa học và vật l ý 4

1.2.3 Đ ặc điểm dược động h ọ c 5

1.2.4 Tác dụng và cơ chế tác d ụ n g 8

1.2.5 Đ ộc tính và tác dụng p h ụ 10

1.2.6 Chỉ định và cách d ù n g 12

1.2.7 Tương tác th u ố c 12

1.2.8 C hế p h ẩ m 13

1.3 Đ ại cương về dạng thuốc t i ê m 13

1.3.1 Đ ịnh n g h ĩ a 13

1.3.2 Thành phần của thuốc t iê m 14

1.3.3 M ột số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc t i ê m 15

1.3.4 Phương pháp xây dựng công thức thuốc t i ê m 17

2.1.1 Hóa c h ấ t 21 2.1.2 Phương tiện nghiên c ứ u 22 2.2 Nội dung nghiên c ứ u 22

2.2.1 Nghiên cứu xfly đựng công thức thuốc tiêm Artemether 22 2.2.2 Pha các dung dịch tiêm Artem ether 22 2.2.3 Nghiên cứu phương pháp định lượng artemether trong các chế phẩm thuốc t iê m 23 2.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố đến

độ ổn định của thuốc tiêm Artem ether 23 2.3 Phương pháp nghiên c ứ u 23

2.3.1 Phương pháp xác định sơ bộ độ tan của artemether trong một số dung môi 23 2.3.2 Quy trình pha chế thuốc tiêm Artem ether 23 2.3.3 Phương pluip định lượng artemether trong

chế phẩm thuốc liêm .24 2.3.4 Phương pháp đánh gia độ ổn định của các

công thức thuốc tiêm 25

PHẨN 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN L U Ậ N 27

3.1 Kết quả xAy dựng công thức thuốc tiêm Arlem ether 27

3.1.1 Thuốc tiêm Artemether sử dụng dung môi đồng tan với n ư ớ c 27 3.1.2 Thuốc tiêm Artemether sử dụng dung môi d ầ u 36

chế phẩm thuốc t iê m 37

3.3.1 Phương pháp quang phổ tử n g o ạ i 37

3.3.2 Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (H P L C ) 40

3.4 Kết quả nghiên cứu độ ổn định của các công thức thuốc tiêm Artem ether 43

3.4.1 N ghiên cứu độ ổn định trong điều kiện lão hoá cấp tố c 43

3.4.2 Nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện thường 60

3.5 Bàn luận c h u n g 61

K Ế T LU Ậ N VÀ Đ Ể X U Ấ T 63

T À I L IỆ U T H A M K H Ả O 65

P H U L Ư C 67

ĐặT VẤN ĐẾ

A rtem isinin và các dẫn chất là những thuốc sốt rét mới, có nhiều triển

vọng H ầu hết các công trình nghiên cứu trên th ế giới và ở V iệt N am cho thấy

nhóm artem isinin có tác dụng cắt cơn sốt, diệt ký sinh trùng nhanh Tuy

nhiên, bản thân artem isinin có nhược điểm là rất ít tan, thời gian bán hủy

ngắn, tỷ lệ tái phát cao (theo báo cáo của “Dự án quốc gia phòng chống sốt

rét” , hiện nay tỷ lệ tái phát sau khi điều trị bằng artem isinin là trên 50% )

Trước tình hình đó, hội thảo “Thuốc sốt rét sản xuất tại V iệt N am ” vừa

qua đã khuyến cáo nên sử dụng các dẫn chất của artem isinin Ở nước ta, trong

số các dẫn chất của artem isinin mới chỉ có artesunat được đưa vào sử dụng để

điều trị sốt rốt Vấn đề bức thiết là phải nghiên cứu các chất dẫn chất khác của

artem isinin như dihydroartem isinin, artem ether dùng làm thuốc chữa sốt rét

A rtem ether là m ột dẫn chất được nhiều nước trên thế giới như Trung

Q uốc, Thái Lan, Bỉ đi sâu nghiên cứu Tổ chức Y tế T hế giới (W H O ) công

nhận và cho phép sử dụng artem ether làm thuốc chữa sốt rét Tại V iệt Nam

các nhà khoa học đã bán tổng hợp được artem ether từ artem isinin Tuy nhiên,

cho đến nay ở nước ta vẫn chưa có công trình nghiên cứu về dạng thuốc cũng

như sinh khả dụng của artem ether được công bố

N hằm tận dụng nguồn nguyên liệu sẩn có để sản xuất ra m ột c h ế phẩm

mới góp phần ngăn chặn căn bệnh sốt rét, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên

cứu với m ục tiêu:

> X ây dựng công thức thuốc tiêm A rtem ether

r X ây dự n s qui trình kỹ thuật bào ch ế thuốc tiêm A rtem ether

P h ầ n 1 T Ổ N G Q U f i N

1.1 V À I N É T V Ề A R T E M IS IN IN VÀ DAN c h ấ t

A rtem isinin là hoạt chất được chiết từ cây thanh hao hoa vàng

A rtem isia annua L., A steraceae Vào đầu những năm 70, các nhà nghiên cứu

Trung Q uốc đã phân lập được và xác định hoạt chất này có cấu trúc

sesquiterpenlacton, gồm 4 vòng, trong đó có 1 vòng trioxan và 1 vòntĩ lacton

V òng Lrioxan có chứa 1 cầu nối peroxid - đây là phần quyết định hoạt tính của

phân tử

A rtem isinin có tác dụng chữa sốt rét và đã được đưa áp dụntí cho điều

trị Tuy nhiên, do ít tan cả trong dầu và trong nước, do tỷ lệ tái phát sau khi

đùng artem isinin còn cao, nên khá năng sử dụng của hoạt chất này phần nào

còn bị hạn chế Các nhà khoa học đã nghiên cứu hán tổng hợp ra nhữnsí dẫn

chất mới, sàng lọc và tìm ra những chất có hoạt lực cao hơn, đặc tính điều trị

sốt rét tốt hơn artem isinin để phục vụ cho điều trị

- O C H3

-O C H 2 C H 3

Hoạt chất

Artemisinin Dihyd roartemisinin Artemether

Arteether-0-(C=0)(CH2)2C00Na Artesunat Natri

Đ ến nay, hàng trăm dẫn chất của artem isinin đã được bán tổng hợp Phần

lớn các dẫn chất đó đều là ether hoặc este của dihydroartem isinin Chúng có

chứa những nhóm thân nước hoặc thân dầu, nên cải thiện được khả năng hoà

tan so với artemisinin Dẫn chất tan trong nước điển hình là natri artesunat (muối natri hemisuccinat), natri artelinat (muối natri của p- hydroxy-

m ethylbenzoat ether) có hoạt tính chống sốt rét cao hơn artemisinin 4 - 5 lần

Các dẫn chất hoà tan trong dầu là artemether (methyl ether) và arteether (ethyl ether) với tác dụng mạnh hơn artemisinin khoảng 2 lần Ngoài ra còn có một

số dẫn chất khác có hiệu lực cao, đặc tính điều trị tốt đang được tiếp tục nghiên cứu cả về hoá học và sinh học

Tỷ lệ tái phát khi dùng các dẫn chất như dihydroartemisinin, artesunat, artemether, arteether thấp hơn khi sử dụng artemisinin VI vậy, hiện nay thế giới chủ yếu sử dụng các dẫn chất của artemisinin để điều trị sốt rét, còn bản thân artemisinin thì không được dùng nhiều

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỂ ARTEMETHER

1.2.1 Phuong pháp điều chê

Artem ether là dẫn chất methyl ether của dihydroartemisinin - sản phẩm

bán tổng họp từ artemisinin

Quá trình bán tổng hợp artemether đã được Trung Quốc công bố ngày

11/9/1987 ở Việt Nam, từ năm 1991, TS Đỗ Hữu Nghị ( Trường Đại học

Dược Hà Nội) và Công ty Dược liệu TW1 đã nghiên cứu bán tổng hợp artemether và đưa vào sản xuất với quy mô công nghiệp

Quá trình điều chế artemether gồm hai giai đoạn [10]:

* Bán tổng hợp artemether từ dihydroartemisin:

Ether hóa dihydroartemisinin bằng methanol thành artemether với xúc

tác borotrifluorid etherat hoặc acid vô cơ Sản phẩm của quá trình ether hóa là

hỗn hợp đồng phân a và p-dihydroartemisinin-methylether Dùng phương

pháp kết tinh và sắc ký cột để thu lấy đồng phân (3 là dạng được sử dụng trong

điều trị

artemether (p DHA methylether)

a DHA m ethylether

1.2.2 Đạc điểm hoá học và vật lý [20]

- Cấu trúc hoá học :

- Tên khoa học : [3R -(3R, 5aS, 6S, 8aS, 9R, 10R, 12S, 12aR)] - decahydro - 10- methoxy- 3,6,9- trimethyl- 3,12 - epoxy- 12H- pyrano[4,3 - j]

- 1,2 - benzodioxepin

- Công thức phân tử : C|6 H96 0 5

- Khối lượng phân tử : 298,4

- Nhiệt độ nóng chảy : 86,0 -r 90,0°c

- Năng suất quay cực : [a ]D20= +168 -i- +173°

- Tính chất : artemether có dạng tinh thể trắng hoặc bột kết tinh màutrắng, không tan trong nước, tan trong ethanol, ethyl acetat; rất dễ tan tronsdichloromethan và aceton

Nghiên cứu trên người tình nguyện Thái Lan khỏe mạnh cho thấy, sau liều uống 200mg artemether, Cmax trong máu là 112-127ng/ml với tmax= 1-10 giờ Dạng chuyển hóa dihydroartemisinin đạt Cmax= 379ng/ml với tmax= 6 giờ

Nghiên cứu về động học đa liều trên bệnh nhân sốt rét cho thấy Cmax ở bệnh

nhân sốt rét (231ng/ml) cao hơn khi dùng trên người tình nguyện khỏe mạnh[17].

- Phân bố: mức độ liên kết protein huyết tương phụ thuộc vào đối tượng nghiên cứu, chẳng hạn như ở naười, artemether kết hợp với protein huyết

tương khoảng 50%; phân bố artemether trong và ngoài tế bào bằng nhau, thuốc có thể qua rau thai và hàng rào máu não

- Chuyển hoá: lần đầu qua gan, phần lớn artemether bị chuyển hoá thành dạng còn hoạt tính là dihydroartemisinin, nồng độ artemether trong máu

nhỏ hon nồng độ dạng chuyển hoá

-Thải trừ: thuốc thải trừ nhanh, t 1/2 của artemether và dihydroartemisinin

tương ứng là 1,8-3,4h và 1,4-2,4h [14].

1.2.3.2 Đưòtig tiêm bắp

chậm hơn khi uống.Thuốc nhanh chóng đạt nồng độ có tác dụng trong nhữnegiờ đầu tiên, đạt Cmax sau 4 - 9h [23 Ị

Sau khi tiêm bắp, Cmax của artemether là 126-278 ng/ml, của dihydroartemisinin là 26-57 ng/ml; tmax tương ứng là 8,7h và 7,0h [14]

Theo J.Karwang và cộns sự , nghiên cứu trên người tình nguyện Trung Quốc khỏe mạnh cho thấy, sau các liều tiêm 3,2; 6; 10 mg/kg, nồng độ đỉnh trong máu của artemether đạt được đều là xấp xỉ 1000 ng/ml đối với tất cả các

nhóm liều [17]

- Phân bố: tương tự đường uống

- Chuyển hoá: một phần nhỏ artemether chuyển hoá ở gan thànhdihydroartemisinin vẫn còn hoạt tính chống sốt rét Có thể có nhữns chất nhữns

chuyển hoá còn hoạt tính khác, nhưng kĩ thuật phân tích hiện nay chưa thể phát

hiện hoặc xác định được Trong máu, nồng độ artemether lớn hon nhiều so với nồng độ dạng chuyển hoá dihydroartemisinin.

- Thải trừ: thuốc thải trừ nhanh, t 1/2 = 7 - 11 h; dạng chuyển hoá dihydroartemisinin có t 1/2=2 - 4h [23]

1.2.3.3 Đường trực tràng

- Hấp thu: artemether đặt ở trực tràng được hấp thu chậm hơn đường uống và khá thất thường Cmax của artemether là 32-131 ng/ml, Cmax của dạng chuyển hoá dihydroartemisinin là 13-84 ng/ml, t max tương ứng là 3 ,lh và 3,5h [14]

- Phân bố: tương tự đường uống

- Chuyển hoá: Chỉ một phần artemether bị chuyển hoá lần đầu qua gan thành dihydroartemisinin Nồng độ artemether trong máu lớn hơn nồng độ dihydroartemisinin

- Thải trừ : Thuốc thải trừ chậm hơn khi dùng đườne uống, nhưns nhanh hon đường tiêm bắp

artem ether qua đường tiêm bắp và đường trực tràng chậm hon đường uống, tác dụng chống sốt rét của thuốc khi dùng theo hai đường này cũng thấp hơn [14]

Có lẽ nguyên nhân là theo đường tiêm bắp và đườns trực tràng, artemether ít chuyển thành dihydroartemisinin hơn so với đường uống Tuy nhiên khi dùng theo đường tiêm bắp, nồng độ của artemether và dihydroartemisinin trong máu ổn định hơn so với đường uống Kết quả tương tự khi dùng theo đường trực tràng cho thấy có thể dùng thuốc đặt để thay thế cho thuốc tiêm artemether ở nông thôn và nhữns nơi không có điều kiện tiêm Theo đirờns trực tràng, artemether hấp thu nhanh hơn nhưng kém hoàn toàn hơn so với

đường tiêm bắp, mặc dù nồng độ đỉnh trong máu của artemether theo hai

đường gần như tương đương nhau

1.2.4 Tác dụng và co chê tác dụng

1.2.4.1 Tác dụng

* Artemether có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của các chủng

Plasmodium gây bệnh, gồm cả chủng p falciparum nhạy cảm với cloroquin, lẫn chủng kháng cloroquin Thuốc tác dụng nhanh hơn các thuốc chống sốt rét

khác như quinin, mefloquin, nhưng tác dụng chậm hơn cloroquin Số lượng kí

sinh trùng bắt đầu giảm sau 4 - 6h dùns thuốc với liều 3,2mg/kg, đồns thời với

sự giảm số lượng thể nhẫn [18]

Tuy artemether không có tác dụng diệt thể giao bào, nhưns do có tác

dụnc diệt nhanh tất cả các thể vô tính trong máu nên thuốc gián tiếp làm giảm

thể hữu tính và do đó làm giảm sự lây truyền Một loạt nghiên cứu trên 5000

bệnh nhân ở Thái Lan cho thấy khi điều trị bằng các dẫn chát của artemisinin,

thể giao tử giám nhiều hơn khi điều trị bằng mefloquin [18]

Theo P.J.Vries, trên nghiên cứu invitro artemether có hoạt tính gấp 2

lần artemisinin; nồng độ artemether ức chế sự phát triển của 50% kí sinh trùng

là 0 ,5 7 -ỉ-6,1 nmol/L [18]

* Tái phát:

Tỷ lệ tái phát sau khi điều trị bằng artemisinin và các dẫn chất có íxn

ngắn là khá cao Tuy nhiên các dẫn chất tan trong dầu như artemether và

arteether có thời gian tồn tại trong cơ thể lâu hơn nên tỷ lệ tái phát nhỏ hon so với điều trị bằng các thuốc khác trone nhóm Tỷ lệ tái phát khi dùng artemether thường không vượt quá 3% [23] Có lẽ cũng vì nguyên nhân t 1/2

ngắn mà artemether dùng đường uống tỷ lệ tái phát thường cao hon khi dùng đường tiêm bắp

* Phối họp túc dụng của artemether với các thuốc chống sốt rét khác:

Artemether khởi đầu tác dụng nhanh nhưng có thời gian bán thải ngắn,

vì vậy nếu dùng đơn độc để tránh tái phát, cần phải CỈÙ112 thuốc tro ne 5 ngày

Đê rút ngắn thời gian dùng thuốc thì việc dùng đa trị liệu là bắt buộc Các thuốc đã được dùns kết hợp với artemether là mefloquin và lumefantrin

(benflumetol)

Phác đổ điều trị gồm 1 hoặc 2 liều mefloquin kết hợp vói artemether

hoặc artesunat đã được nghiên cứu ở nhiều nước và cho thấy có tác dụng đối với chủng p.falciparum đã kháng cloroquin và mefloquin Do m efloquin có thời gian bán thải dài nên sự kết hợp này cho phép rút ngắn thời gian điều trị Theo nghiên cứu công bố năm 1993 của J.Karbwang, 50 bệnh nhân nhiễm chủng falciparum đa kháng đã được cho dùng một liều đơn 300 mg artemether

và 750 mg mefloquin trong 24h thì tỷ lệ khỏi bệnh là 94%; khi dùng liều 300

mg artemether và 1250 mg mefloquin (chia 2 lần, dùng cách nhau 6h) thì tỷ lệ

khỏi bệnh là 100% [17]

Tuy nhiên, gần đây mefloquin bị kháng ngày càng nhiều (theo một nghiên cứu công bố năm 2001, tác dụng của mefloquin chỉ còn xấp xỉ 90%[15]) Xu hướng hiện nay là dùn2 kết hợp artemether và lumefantrin Lumefantrin có thời gian bán thải là 10 nsày (nên tỷ lệ tái phát thấp), nhưng khởi đầu tác dụng chậm Vì vậy việc kết hợp ưu điểm khởi đầu tác dụng nhanh của artemether với ưu điểm thời gian tác dụns dài và tỷ lệ khỏi bệnh cao của lumefantrin trons một chế phẩm là rất hợp lý Nghiên cứu lâm sàng trên 2000 bệnh nhân nsưòi lớn và trẻ em ở Trung Quốc, Gambia, Tanzania,

Thái Lan, Ân Độ và các khách du lịch người châu Au bị sốt rét ác tính cho

thấy artemether-lumefantrin dung nạp tốt, có hiệu quả điều trị cao đối với cả các chủng kí sinh trùng đa kháng [15] Phác đồ điều trị 4 liều, mỗi liều gồm

80 mc artemether và 480 ms lumefantrin đạt tỷ lệ khỏi bệnh trên 95%

1.2.4.2 Cơ c h ế tác dụng

Gán đây, cơ chế tác clune của artemisinin và dẫn chất mới được Meshnick và cộng sự nghiên cứu xác định rõ 118 Ị Cầu peroxid nội phân tử trong cấu trúc quyết định tác dụng sinh học của artemether (cũng như các chất khác trong nhóm), sắt ở trong hem (và có thể cả sắt tự do) xúc tác quá trình phá vỡ cầu peroxid, tạo ra gốc tự do Gốc tự do gắn vào màng protein của kí sinh trùng, alkyl hoá các phân tử protein, làm thay đổi hình thái của ribosom

và lưới nội chất, do đó ngăn cản tổng hợp protein của tế bào kí sinh trùng, kết quả là cấu trúc của kí sinh trùng bị phá huỷ Theo Afra-Pharmaceutical (Gambia), gốc tự do còn gây giảm tổng hợp acid nucleic của tế bào kí sinh trùng nên càng làm giảm sự phát triển của chúng [23],

1.2.5 Độc tính và tác dụng phụ

1.2.5.1 Độc tính [18]

Nghiên cứu trên động vật thí nshiệm cho thấy độc tính của artemether

(và các thuốc trong nhóm) thấp hơn nhiều so với các thuốc chống sốt rét thông thường khác.

Ớ liều cao, artemether có thể gây tan huyết, độc với tim, độc với tế bào

Các dấu hiệu bất thường khi dùng thuốc có thể là tăng nhẹ các transaminase, hiếm gặp có giảm số lượng hồng cầu lưới, có thể gây chậm nhịp xoang nhưng không làm thay đổi điện tâm đồ [23]

Ớ liều cao, có thể có đau bụng thoáng qua, ù tai, ỉa chảy, tuy nhiên mối

liên quan của những tác dụng phụ này với thuốc cũng chưa rõ ràng Liều cao thuốc có thể gây độc với tim, thể hiện ở sự kéo dài của khoảng QT trên điện tâm đồ Phản ứng tại chỗ sau khi tiêm bắp có thể xảy ra và thường nhỏ hơn so với tiêm bắp quinin [18]

Cho tới nay chưa có thông báo nào về việc artemether gây khuyết tật bẩm sinh Tuy nhiên nên tránh dùng artemether cho phụ nữ có thai, nhất là

trong 3 tháng đầu của thai kỳ, vì có rất ít nghiên cứu về sử dụng artemisinin

và dẫn chất ở phụ nữ có thai và cho con bú

1.2.6 Chỉ định và cách dùng

Artemether được chỉ định đặc biệt trong sốt rét kháng thuốc và sốt rét

ác tính thể não Artemether cũng được dùng trong tất cả các thể sốt rét khác

Nếu chỉ dùng đơn độc artemether, để phòng tái phát, đợt điều trị phải kéo dài 5 ngày Ngày đầu tiên tiêm bắp artemether 3,2mg/kg, ngày thứ 2-5 tiêm bắp artemether 1,6mg/kg/24h Nếu trên lâm sàng có tiến triển tốt thì có thể dùng artesunat hoặc artemether dạng uống để duy trì với liều 100mg/24h[18], [23]

Để phòng tái phát, nên sử dụng kết hợp 2 thuốc trong điều trị sốt rét Một số phác đồ kết hợp thuốc hiện nay đang được dims:

- 300 mg artemether + J250 mg mefloquin, uống một liều duy nhất chia 2 lần cách nhau 6 h 1171

- 20 mg artemether + 120 mg lumefantrin, uống 4 liều cách nhau 12h

[271

1.2.7 Tương tác thuốc Ị15]

Chưa thấy có tương tác giảm tác dụng của artemether khi dùng cùng với các thuốc khác Artemether làm tăng tác dụng của các thuốc chống sốt rét khác

Vì artemether có thể độc với tim ở liều cao nên cần lưu ý tránh kết hợp artemether với các thuốc cũng gây kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ như quinin, halofantrin

1.2.8 Chế phẩm

- Dạng thuốc tiêm : các chế phẩm thuốc trong dầu hiện có trên thế giới:

Artemether 80 (artemether 80 mg/ml)

Artemether 20 Paedriac (artemether 20 mg/ml, dùns cho trẻ em)

Artenam injection (artemether 100 mg/ml)

- Dạng thuốc cốm : Artesiane oral drink (lọ 300ms artemether)

- Dane viên nans cứne 40mg

- Dạng viên nang mềm: Artemos Softgel capsules (artemether 40ms).

1.3.2.1 H oạt chất

Hoạt chất dùng để pha thuốc tiêm phải đạt tiêu chuẩn dược điển qui định, phải là loại dùng để pha thuốc tiêm, nghĩa là phải có độ tinh khiết cao về

m ặt vật lý, hoá lý, sinh học

1.3.2.2 Dung môi hoặc chất dẫn

Dung môi hoặc chất dẫn là những chất lỏng được dùng để hoà tan hay phân tán hoạt chất vào trong đó tạo thành các dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tươns tiêm Dung môi hoặc chất dẫn phải là những chất trơ về mặt dược lý,không độc, có tính chất lý hoá ổn định ngay cả khi tiệt khuẩn ở nhiệt độ cao

và không làm cản trở tác dụng điều trị của thuốc

Dung môi hoặc chất dẫn dùng để pha thuốc tiêm có thể là nước, dầu thực vật hay là hỗn hợp dung môi với nước (như glycerin, ethanol, propylen glycol, polyethylen glycol) Chúng được dùng khi cần làm tăng độ tan hoặc làm tăng độ ổn định của hoạt chất

- Các chất dùng để đẳng trương thuốc tiêm

1.3.2.4 Bao bì đựng thuốc tiêm

Bao bì đựng thuốc tiêm có thể làm bằng thuỷ tinh hoặc chất dẻo, có vai trò bảo vệ và duy trì độ vô khuẩn của thuốc, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình vận chuyển, bảo quản và sử dụng thuốc

1.3.2 Thành phần của thuốc tiêm

Theo quan điểm của bào chế học hiện đại, các chế phẩm thuốc nói chung và thuốc tiêm nói riêng phải đảm bảo ổn định cả về vật lý, hóa học, sinh học và sinh khả dụng.

Các yếu tố tác động đến độ ổn định của thuốc tiêm có thể khái quát nhưsau:

1.3.3 Một sô yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc tiêm

1 33.1 Yếu tố thuộc về công thức thuốc

* Bủn chất của dược chất

Có những dược chất bền vững, nhưng cũng có những dược chất rất không bền Dược chất có thể bị phân hủy do các quá trình thủy phân, nhiệt phân, ôxy hoá khử, quang hoá Một dược chất có thể tồn tại dưới nhiều dạng khác nhau (dạng acid, base tự do hay dạng muối; dạng kết tinh hay dạng vô định hình ) và các dạng khác nhau sẽ có độ bền vững khác nhau, do đó nên

pH duns dịch là một trong những tác nhân xúc tác cho các phản ứng phân hủy dược chất, do đó pH có ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của thuốc tiêm Mặt khác, pH còn ảnh hưởng đến độ tan và mức độ ion hoá dược chất,

do đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc Vì vậy tuỳ vào bản chất của dược chất mà trong thành phần thuốc tiêm thường có thêm acid hoặc base hoặc các hệ đệm khác nhau để điều chỉnh pH đến một giá trị thích hợp để thuốc vừa ổn định, giảm kích ứng và có sinh khả dụng cao

* Cúc chất phụ

Có thể thêm vào công thức thuốc tiêm các chất phụ đê làm tăng độ ổn định của thuốc tiêm như dùng các chất phụ chống ôxy hóa và chất hiệp đồng chống ôxy hóa để hạn chế quá trình ôxy hoá clược chất

* Bao bì đựng thuốc tiêm

Trong quá trình tiếp xúc kéo dài aiữa thuốc và bao bì, bao bì có thế “nhả”

vào thuốc một số chất trong thành phần bao bì, làm biến chất dược chất, dẫn đến làm giảm hiệu lực cũng như độ an toàn của thuốc tiêm

1.3.3.2 Yếu tô thuộc về kỹ thuật bào chê

Có rất nhiều yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế ánh hưởng trực tiếp đến

độ ổn định của một chế phẩm thuốc tiêm, như thời gian pha chế, pha chế kín hay pha chế hở, trình tự pha chế, sự có mặt của khí trơ, nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn,

Nguyên tắc chung là phải tiến hành hòa tan nhanh để hạn chế thời gian thuốc tiếp xúc với không khí (tức là hạn chế ôxy hòa tan vào dung dịch và tránh nhiễm khuẩn) Các biện pháp kỹ thuật có thể thực hiện là: phân chia nhỏ dược chất trước khi hòa tan, hòa tan nóng, hòa tan các chất phụ trước rồi mới

hòa tan dược chất, sục khí trơ, đóng ốns và hàn ốns trons bầu khí trơ

*pH clung dịch

1.3.4 Phương pháp xây dựng còng thức thuốc tiêm [9]

1.3.4.1 Giai đoạn chuẩn bị

* Nghiên CÍCII tập hợp thông tin

Trước khi đi vào giai đoạn xây dựng công thức thuốc tiêm, cần phải nghiên cứu tập hợp đầy đủ thông tin về các vấn đề như: tính chất lý hoá của dược chất, tính chất của dung môi và các chất phụ sẽ được sử dụng trong dạng

thuốc và đặc biệt là những tương kỵ, tươns tác có thể xảy ra giữa các thành phần (dược chất- dung môi- chất phụ- bao bì) Khi xây dựng công thức thuốc tiêm, đặc biệt là thuốc tiêm đường tĩnh mạch, cần nshiên cứu một cách đầy đủ

về độc tính, chuyển hoá, sinh khả dụng và lâm sàng trước khi đưa ra sử dụng

Vì vậy ngay trong giai đoạn chuẩn bị tập hợp thông tin cũng phải xem xét vấn

đề độc tính và chuyên hoá của dung môi và các chất phụ dự kiến sứ dụns trong công thức

* Nqhiêìì cứu pliiíơiiq pháp định lượn {Ị và phươniỊ pháp thử tinh khiết

Bước tiếp theo trong quá trình chuẩn bị là tìm một phươne pháp đơn giản thích hợp để có thể dùng đê định lượng hoạt chất trons dạng thuốc và kiểm tra độ ổn định của chế phẩm Dựa vào kinh nghiệm nghiên cứu và điều kiện thực tiễn, người ta thườne dùng phương pháp quang phổ và phương pháp sắc kí, cụ thể là quang phổ hấp thụ u v - VIS, sắc kí lóp mỏnc (TLC), sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC)

1.3.4.2 Giai đoạn xây dựng công thức thuốc tiêm

Đây là giai đoạn sử dụng nhũng thông tin về tính chất của dược chất, dung môi, chất phụ đã thu thập được ở giai đoạn chuẩn bị để xem xét lựa chọn

các thành phần của côns thức

a Nghiên cíãi về độ tan của dược chất

Khi hoạt chất có độ tan hạn chế trong dung môi, điều cần thiết là phải làm tăng độ tan của hoạt chất đó để tạo ra các thuốc tiêm có nồng độ đủ lớn, làm giảm thể tích khi tiêm, để thể tích tiêm không vượt quá thể tích mà cơ thể

có thể dung nạp được Khi tiêm dưới da hay tiêm bắp, liều lượng tiêm một lần chỉ hạn chế từ 1 đến một vài mililit, nên đòi hỏi hoạt chất phải có độ tan thích hợp Đối với thuốc tiêm tĩnh mạch, dược chất phải hoà tan hoàn toàn trong nước Nếu hoạt chất có độ tan quá thấp trong dung môi thì có thể pha dưới dạng thuốc tiêm hỗn dịch, song thuốc chỉ được hấp thu vào máu từ dạng dunc dịch, do vậy độ tan của hoạt chất vẫn là yếu tố quyết định thuốc có được hấp thu hay không Như vậy vói cả 3 dạng thuốc tiêm, độ tan của dược chất đều là thông số quan trọng cần nghiên cứu

Một số biện pháp làm tănc độ tan của dược chất ít tan:

* Lựa chọn ihtnq môi hoặc hỗn liọp tlunq môi thích hợp

Dựa vào hệ số phân bố dầu/ nước của hoạt chất, có thê cái thiện độ tan trong pha nước hoặc pha dầu khi đưa hoạt chất vào dạng thuốc tiêm

- Với những hoạt chất không tan trong nước và các dung môi đồns tan với nước, nhưng thân dầu;thì có thể dùng dầu thực vật trung tính hoặc một số este của acid oleic (ví dụ ethyl oleat) để làm dung môi pha dung dịch thuốc tiêm bắp

- Một số hoạt chất có độ tan trong nước thấp, có bản chất không ion

hoá, khi sử dụng các dung môi thân nước sẽ có thể cải thiện được độ tan và tốc

độ hoà tan Ngoài ra hỗn hợp dung môi thân nước (hay dung môi đồng tan với nước) còn có tác dụng ổn định thuốc tiêm bằng cách hạn chế sự thuỷ phân của

hoạt chất dễ bị thuỷ phân trong môi trường nước Các dung môi thường dùne

là ethanol, glycerin, propylen glycol, PEG 300, PEG 400

Bảng 1.1- M ộ t sô công thức thuốc tiêm sứ dụng hỗn họp dung m ôi đổng

tan với nước [19]

- Dùng các chất truns gian thân nước: ví dụ natri benzoat hoặc natri

salicylat được dùng làm tăng độ tan của cafein trong thuốc tiêm cafein, antipyrin tăng độ tan của quinin clohydrat

- Dùng chất diện hoạt: các chất diện hoạt không ion hoá như tween 20,

60, 80 cũng được dùng để làm tăng độ tan của nhiều hoạt chất ít tan Nhưng

cần chú ý rằng sự có mặt của các chất diện hoạt trong thuốc tiêm có thể làm

thay đổi tính thấm của m àns tế bào và do đó có thể làm thay đổi sinh khả dụng của thuốc

- Dùne chất phụ điều chỉnh pH: phần lớn các hoạt chất là acid yếu hoặc kiềm yếu, độ tan của chúng trong dung dịch phụ thuộc vào pH, biểu thị theo

dung dịch

b Nghiên cứu độ ổn định cứa hoạt chất và c h ế phẩm

Trong quá trình bảo quản, hoạt chất có thê bị phân huỷ, nghĩa là giảm hàm lượng hoạt chất, làm cho chế phẩm không đạt tiêu chuẩn chất lượng trong giới hạn thời gian cần thiết Vì vậy trong quá trình nghiên cứu xây dựng cồng thức, cần phái kháo sát những yếu tố ảnh hưởns đến độ ổn định của hoạt chất cũng như của chế phẩm, để từ đó định hướng lựa chọn các thành phần trong thuốc tiêm (chất phụ, vật liệu đóng gói) và các giải pháp về quy trình sán xuất, điều kiện bảo quản để đảm bảo được yêu cầu tuổi thọ của thuốc

Các quá trình phân huỷ cần nghiên cứu:

- Ánh hưởng của nhiệt độ

- Phản ứng thủy phân

- Phản ứng ôxy hóa khử

- Phản ứn2 quang hóa.

Để giúp các nhà nghiên cứu định hướns được thành phần công thức và

kỹ thuật sản xuất trons một thời gian không quá dài, người ta thường áp dụng phương pháp lão hoá cấp tốc để nshiên cứu độ ổn định cuả thuốc

P h ầ n 2

N Ộ I D U N G V À P H Ư Ơ N G P H Á P N G H I Ê N c ứ u

2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN c ứ u

2.1.1 Hoá chất

Trong quá trình nghiên cứu, chúng tôi đã sử dụng các hóa chất sau:

Bảng 2 1 : Các hóa chất sử dụng trong quá trình nghiên cứu

HPLC

2.1.2 P h ư ơ n g tiện n g h iên cứu

- Máy đóng và hàn thuốc tiêm ROTA

- Máy quang phổ ƯV-VIS HEẰ.IOS

- Tủ vi khí hậu GALLEKAMP

- Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao SHIMADZU

- Máy khuấy tờ

Và một số máy móc, dụng cụ, thiết bị khác.

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN c ứ u

2.2.1 N ghiên cứu xây đ ự n g công thírc th u ố c tiêm A rte m e tlie r

2.2.1.1 Thuốc tiêm sử d ụ n g du n g m ôi đồn g tan vói nước

- Xác (tịnh sơ hộ độ tan của AM trong các dung m ôi: propylen glycol,

ethanol, dimethyl formamid, dimethyl sulfoxid, polyethylen glycol 400.

- Xác (lịnh khả năng hoà tan của AM trong các hỗn hợp dung môi Từ

đó lựa chọn một số công thức hỗn hợp dung môi đồng tan với nước để pha thuốc tiêm AM.

2.2.1.2 Thuốc tiêm sử dụ n g dung môi dẩỉi thực vật

- Xác định khả năng hòa tan của AM trong dâu vừng trung tính.

2.2.2 P h a các d u n g (lịcli tiê m A rte m e th e r

- Dung dịch tiêm 80m g/m l, 20m g/m l, sử dụng đung môi dầu thực vật.

- Dung dịch tiêm 8()mg/ml, 40m g/m l, 20m g/m l, sử dụng dung môi (lổng tan với nước.

2.2.3 Nghiên cứu phưưng pháp định lượng artemether trong chế phẩm thuốc tiêm

2.2.4 Nghiên cún ảnh hưởng của một sô yếu tô đến độ ổn định của thuốc tiêm Artemether.

2.2.4.1 Các yếu tô thuộc về công thức thuốc.

- Ảnh hưởng của tỷ lệ propylen glycol trong hỗn hợp dung môi đồng tan

với nước

- Ánh hưởng của lidocain hydroclorid trong thuốc tiêm sử dụng dun£

môi đổng tan vói nước

- Anh hưởng của chất chống oxy hoá tronc thuốc tiêm dầu

2.2.4.2 Các yếu tô thuộc về kỹ thuật bào chê

- Anh hưởng của loại ốns tiêm: thuỷ tinh màu, thuỷ tinh khônc màu

- Ánh hưởng của không khí hoặc nitơ ỏ' phần đầu ống tiêm

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.3.1 Phương pháp xác định SƯ bộ độ tan của artemether trong một sô dung môi.

Tạo dung dịch bão hoà của AM trong dung môi nghiên cứu

Định lượng AM trong dunạ dịch đó bằng phương pháp đo quang, từ đó xác định độ tan của AM trong duns môi nghiên cứu

2.3.2 Quy trình pha chê thuốc tiêm Artemether.

Thuốc tiêm AM được pha chế theo các bước như hình 2.1 và áp dụng

cho tất cả các công thức nghiên cứu

Hình 2.1 — Sơ đồ pha chê thuốc tiêm Artemether

2.3.3 Phương pháp định luựng artemether trong chẽ phẩm thuốc tiêm

2.3.3.1 Định lươĩig bằng phương pháp quang p h ổ tử ngoại

Lấy chính xác một thể tích thuốc tiêm tương ứng với khoảng 0,08g artemether Pha loãng trong ethanol để được vừa đủ 100ml (dung dịch A) Pha loãng 5ml dung dịch A thành 50ml bằng ethanol (dung dịch B) Lấy 5ml dung dịch B vào bình định mức 50ml, thêm vừa đủ hỗn hợp acid hydrocloric trong ethanol (lmol/1) Đậy nắp bình, đun cách thuỷ ở nhiệt độ 55 ± l°c trong 5 giờ

Để nguội đến nhiệt độ phòng Đo độ hấp thụ của duns dịch ở bước sóng

254nm vói cuvet lcm

Sons song tiến hành mẫu chuẩn Tính hàm lượng C l6H260 5 bằng cách

so sánh với mẫu chuẩn

2 3 3 2 Định lượiig bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)

* Điều kiện sắc kí

- Pha tĩnh: Cột thép LC18 (7,5 cm X 2,1 mm); kích thước hạt nhồi 3|-im

- Pha động: hỗn hợp acetonitril+ nước

2.3.4 Phương pháp đánh giá độ ổn định của các công thức thuốc tiêm

2.3.4.1 Phương pháp lão hóa cấp tốc

Thực hiện 2 kiểu thử nghiệm sau:

- Thử nghiệm bằng cách bảo quản thuốc tiêm trong tủ vi khí hậu: Các mẫu chế phẩm được bảo quản ở nhiệt độ 40°c, độ ẩm 75%, có chiếu sáng để tăng nhanh tốc độ phân hủy và rút ngắn thời aian theo dõi đánh giá Sau thời gian

để lão hóa, kiểm tra các chỉ tiêu chất lượng của chế phẩm

- Thử nghiệm bằng cách đun sôi trons thơi gian dài : Sau khi pha, đun sôi chế phẩm trong khoảng thời gian từ 30 phút đến 15 giờ Sau từng khoảng thời

gian, lấy chế phẩm ra kiểm tra các chỉ tiêu chất lượng

2.3.4.2 Phương pháp nghiên cííu độ ôn định ở điều kiện thường.

Các mẫu thuốc tiêm được bảo quản trong phòng có nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng thay đổi theo điều kiện bên ngoài Sau những khoảng thời gian nhất

định, kiểm tra các chỉ tiêu chất lượng của chế phẩm

2 3 4 3 Đánh giá:

Đánh giá tác động của một số yếu tố thuộc về công thức và kỹ thuật bào chế đến độ ổn định của AM trong các công thức thuốc tiêm nghiên cứu dựa trên các chỉ tiêu sau đây:

- Cảm quan: độ trong, màu sắc duns dịch.

- Hàm lượnq artemether.

- Xác đinh tạp chất phân hủy hằn ° sắc kí lóp mỏný.

Điều kiện tiến hành:

Pha tĩnh: bản mỏng silicaael tráng sẩn

Pha động: hỗn hợp ether dầu hỏa + ethyl acetate (7:3)

Dung dịch chấm sắc kí: 10 mg/ml (pha loãng bằns aceton)

Lượng chấm : ỉ 0 |ul dune dịch thử và dung dịch chuẩn

Dung dịch hiện mầu: vanilin/acid sulfuric

Quan sát sắc đồ dưới ánh sáng thường

Phần 3 KẾT Q U Ả N G H IÊ N CỚU V À B À N L U Ậ N

ARTEM ETHER

3.1.1 T h u ố c tiê m A rte in e th e r sử d ụ n g clung m ôi đ ồ n g ta n với nước

3.1.1.1 Kết q u ả sơ bộ xác định độ tan của artem eth er trong các du n g môi

* Để tiến tới xây dựng cống thức thuốc tiêm AM sử dụng dung môi đồng tan với nước, chúng tôi tiến hành xác định sơ bộ độ tan của AM trong một số dung môi đồng tan với nước hay được dùng để pha các dung dịch tiêm như: propylen glycol, ethanol, dimethyl formamid, dimethyl sulfoxid, polyethylen glycol 400 (theo phương pháp ghi ở mục 2.3.1).

* Tiến hành:

Cho vào mỗi bình nón lg AM và lOml dung môi, dậy kín và khuấy bằng máy khuấy tìr ở nhiệt độ phòng.

* K ết quả cho thấy :

- Với bình dựng ethanol, AM tan hết trong vòng ! phút.

- Với bình (lựng dimethyl formamid, AM tan hết trong vòng 1 phút.

- Với hình đựng dimethyl sulfoxid, AM tan hết trong vòng 30 phút.

- Với bình đựng dung môi propyỉen glycol, PEG 400, sau khi khuấy 72h, AM không tan hết Lọc bỏ tinh thể, định lượng AM trong dung dịch bằng

phương pháp quang phổ tử ngoại để xác định độ tan của AM trong các đung

môi propylen glycol, PEG 400.

Kết quả sơ bộ xác định độ tan của AM dược trình bày trong bảng 3 1

Bảng 3 1 - Độ tan của artem ether trong các dung môi

dimethyl sulfoxid; tan một phần trong PEG 400; ít tan trong propylen glycol

- V ề mặt độ tan, có thể dùng riêng từng dung môi ethanol, dimethyl

formamid, dimethyl sulfoxid để pha thuốc tiêm AM với nồne độ 80me/ml.

Tuy nhiên, cả 3 dunc môi này đều không thể dùng riêns vì:

+ Ethanol dùng với tỷ lệ cao trone dung môi sẽ gây đau khi tiêm, vì

vậy không nên dùng quá 15%

+ Dimethyl formamid và dimethyl sulfoxid là dung môi tươnơ đối

độc, vì vậy còn ít được sử dụng và khôns nên dùng tỷ lệ cao trong thuốc tiêm

cho người

để pha thuốc tiêm AM với nồng độ 80mg/ml, nhưng nếu kết hợp với ethanol

thì có thể pha được dung dịch AM nồng độ 40mg/ml và 20mg/ml

3.1.1.2 Xây dipig các công thức thuốc tiêm:

* Trước tiên phải sơ bộ khảo sát độ tan của artemether trong các hỗn

hợp duns môi dự kiến sử dụns theo cách sau:

Cho vào bình nón 10ml hỗn hợp dung môi và lượng AM như trong công thức Đun nóng nhẹ để hoà tan, để nguội bình rồi cho vào tủ lạnh khoảng 4-10°C trong 48-72 giờ Nếu AM không kết tinh lại thì bước đầu có thể sử dụng hỗn hợp dung môi đã khảo sát để tiếp tục nghiên cứu độ ổn định.

* Cụ thể cho từng nồng độ thuốc tiêm Arternether như sau:

( I D uns dich nêm A rtem ether 80mg/mỉ

Trên cơ sở kết quả nghiên cứu độ tan của AM trong các dung môi dự kiến sử dụng, nhận thấy để pha dung dịch AM 80m g/m ỉ, phái dùng hỗn hợp (lung môi trong đó có ethanol kết hợp với dimethyl sulfoxid hoặc dimethyl formamid Tuy nhiên, cần phải giảm thiểu tỷ lệ dimethyl sulfoxid, dimethyl íbrmamid (bằng cách dùng phối hợp thêm propylen glycol hoặc PEG 400); và chỉ nên dùng ethanol với tỷ lệ <15% (cụ thể, chúng tôi sử dụng ethanol ở tỷ lệ 10% để giảm đau khi tiêm, mà vẫn đảm bảo độ tan) Ngoài ra, trong các công thức, chúng tôi đều thêm 2% alcol benzylic nhằm làm bớt đau khi tiêm.

- Trường họp sử dụng dimethyl sulfoxid phối hợp với propylen glycol lioặc PEG 400

Kết quả dược trình bày ở bảng 3.2

Bảng 3.2 - Khả năng hoà tan của artemether trong hỗn hợp dung môi có

+ : đạt yêu cầu về độ tan

: không đạt yêu cầu về độ tan

* Nhận xét:

Vì dimethyl sulfoxid độc 'nên chúng tôi tìm cách siảm thiểu tỷ lệ dimethyl sulfoxid trong công thức Tuy nhiên kết quả cho thấy, nếu dùng kết hợp dimethyl sulfoxid và propylen glycol, tỷ lệ dimethyl sulfoxid phải > 70%

thì mới đảm bảo cho AM tan hết Còn nếu kết hợp DMSO và PEG 400 thì tỷ

lệ dimethyl sulfoxid >60% thì mới đảm bảo cho AM tan hết Vì tỷ lệ dimethyl

sulfoxid trong công thức quá cao như vậy nên chúng tôi không chọn dung

môi dimethyl sulfoxid để pha thuốc tiêm AM

- Trường hợp sử dụng dimethyl formamid phối họp vói propylen glycol

hoặc PEG 400

Kết quả được trình bày ở bảng 3.3

Bảng 3.3 - K hả năng hoà tan của artemether trong hỗn hợp dung môi có

+ : Đạt yêu cầu về độ tan

: Không đạt yêu cầu về độ tan

Nhận xét:

slycol trong công thức thì phải dùns > 70% dimethyl formamid, nên chúns tôi

không chọn sự kết hợp này

- Nếu đùng dimethyl formamid và PRO 400 thì tỷ lệ tối thiểu dimethyl formamid có thể dùng là 40% (CT14) Chọn CT14 để nghiên cứu tiếp.

I) Dung di ch tiêm Artemether 40mg/m[

Do DMSO và DMF là hai dung môi tương đối độc, chúng tôi cho rằng

chỉ nên sử dụng các dung môi í( độc và háy được dùng để pha các dung địch

tiêm như PEG 400 và propylen glycol Tuy nhiên theo kết quả nghiên cứu độ

tan của AM Irong các dung môi, nếu dùng ethanol kết hợp với PEG 400,

propylen glycol thì chỉ có thể pha được dung địch tiêm Artemether 40m g/m l.

Công thức dự kiến như sau:

PEG 400 và propylen glycol vđ 100 in]

Kếl quả được trình bày trong bảng 3.4.

Bảng 3.4 - K h ả n ăng hòa tan của A M trong công thức thuốc tiêm 40ntg/ml

(mg)

Dung m ôi vđ(m l)

-Ghi chú: + : Đại yêu cẩu về độ tan

- : Không đạt yêu cầu về độ tan

* N h ổ n xét:

- Để pha thuốc tiêm Artemether 40m g/m l, có thể dùng hỗn hợp dung môi ethanol, alcol benzylic, PEG 400 Ngoài ra có thể kết hợp thêm propylen glycol vào công thức.

- Từ CT16 đến CT19, chúng tôi giảm tỷ lệ PEG 400 và tăng tỷ lệ propylen glycol Kết quả cho thấy chỉ có thể dùng tối da 20% propylen glycol (CT18) dể đảm bảo độ tan của AM.

- Chọn CT16 (không có propyleti glycol) và CT18 (tỷ lộ propylen glycol cao n h ấ t) để nghiên cứu tiếp.

c D ung die lì tiêm A rtem eíher 2 0 im lm l

*Từ kết quả nghiên cứu về độ tan của AM trong các dung môi, chúng tôi chọn công thức thuốc tiêm Artemether 20m g/m l như sau để nghiên cứu:

PEG 400 và propylen glycol vet 100 ml

Thay đổi tỷ lệ PEG 400 và propylen glycol trong công thức, rồi đánh giá khả năng hòa tan của AM trong các hỗn hợp dung môi đó.

*Kết quả được trinh bày trong bảng 3.5

Bảng 3.5 - K ết quả th ủ độ tan của A M trong công thức thuốc tiêm 20m g/m l

+: Đạt yêu cầu về độ tan

- : Không đạt yêu cầu về độ tan

đa 60% propylen glycol (CT26) để AM tan hết

- Chọn CT20 (khôns có propylen dycol) và CT26 (tỷ lệ propylen slycol

cao nhất) đê nghiên cứu tiếp