Sau một thời gian dài dùng glucocorticoid nếu ngưng thuốc thì vỏ thượng thận bị ức chế không tiết ra cortisol gây cho bệnh nhân triệu chứng của suy thượng thận.. CƠ CHẾ SỰ ỨC CHẾ TRỤC HẠ
Trang 1Trần Quang Nam*
Một trong những tác dụng phụ quan trọng
do điều trị bằng glucocorticoid là ức chế trục hạ
đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận (HĐ‐TY‐
TTT) hay còn gọi tình trạng suy thượng thận thứ
phát sau dùng glucocorticoid. Sau một thời gian
dài dùng glucocorticoid nếu ngưng thuốc thì vỏ
thượng thận bị ức chế không tiết ra cortisol gây
cho bệnh nhân triệu chứng của suy thượng thận.
Do tình trạng lạm dụng glucocorticoid ngày
càng phổ biến, hiện nay gặp nhiều bệnh nhân
xuất hiện tác dụng phụ suy thượng thận do
dùng glucocorticoid.
CƠ CHẾ SỰ ỨC CHẾ TRỤC HẠ ĐỒI ‐
TUYẾN YÊN ‐ THƯỢNG THẬN DO
GLUCOCORTICOID
Suy thượng thận do điều trị bằng
glucocorticoid là nguyên nhân thường gặp nhất
trong các nguyên nhân của suy thượng thận thứ
phát, xảy ra do glucocorticoid ức chế vùng hạ
đồi tuyến yên làm giảm ACTH
(Adrenocorticotropic hormon). Giai đoạn sớm
nồng độ nền của ACTH và cortisol có thể bình
thường. Tuy nhiên lúc này dự trữ của ACTH đã
bị suy giảm, khi có stress thì đáp ứng tiết cortisol cũng không đủ. Sự thiếu ACTH kéo dài sẽ làm vùng bó và lưới của vỏ thượng thận sẽ bị teo, do
đó làm giảm tiết cortisol và androgen của tuyến thượng thận, trong khi đó sự tiết aldosteron bình thường. Đến giai đoạn này toàn bộ trục hạ đồi‐ tuyến yên‐thượng thận sẽ bị suy yếu, do đó giảm đáp ứng tiết ACTH khi có stress và khi dùng thích thích ACTH ngoại sinh thì đáp ứng của thượng thận tiết cortisol cũng suy giảm(1,6,7,8).
Các mức độ ức chế trục HĐ‐TY‐TTT do glucocorticoid ngoại sinh có thể gặp từ nhẹ tới nặng với các mức độ như sau(4):
Không ức chế trục HĐ‐TY‐TTT.
Chỉ ức chế hạ đồi, tuyến yên.
Ức chế toàn bộ trục HĐ‐TY‐TTT làm teo vỏ thượng thận chức năng: đây là tình trạng ức chế mạnh nhất của glucocorticoid lên trục HĐ‐TY‐ TTT.
Tùy tình trạng mà bệnh nhân có các xét nghiệm thay đổi khác nhau được tóm tắt trong bảng 1.
Bảng 1. Các nghiệm pháp xác định quá trình tiến triển của suy thượng thận do glucocorticoid ( 4 )
Nghiệm pháp Không ức chế trục HĐ-TY-TTT Ức chế hạ đồi,
tuyến yên Teo vỏ thượng thận chức năng
Sự ức chế thượng thận khi dùng
glucocorticoid có thể xảy ra mà không có tình
trạng hạ huyết áp. Suy thượng thận thứ phát
do dùng glucocorticoid thường có tình trạng
huyết áp thấp. Tình trạng ức chế tuyến thượng
thận thường hay gặp hơn là suy thượng thận,
nó dễ chuyển thành suy thượng thận rõ rệt,
đặc biệt hay gặp trong tình huống phẫu thuật
hay gây mê.
BIỂU HIỆN CỦA SUY THƯỢNG THẬN THỨ PHÁT DO GLUCOCORTICOID
Do dùng glucocorticoid ngoại sinh nên bệnh nhân có những biểu hiện sau: (1) hội chứng Cushing ngoại sinh; (2) Về mặt chức năng thì có thể sẽ có biểu hiện suy thượng thận khi ngưng
* Bộ môn Nội tiết, ĐH Y Dược Tp Hồ Chí Minh.
Trang 2Hội chứng Cushing ngoại sinh
Giống như hội chứng Cushing do tăng tiết
cortisol nội sinh, cũng có 1 số khác biệt về lâm
sàng.
Nếu dùng liều cao glucocorticoid bệnh nhân
nhanh có biểu hiện rõ rệt hơn so với hội chứng
Cushing nội sinh. Triệu chứng kinh điển như
tăng cân, mặt tròn, béo phì trung tâm, mỡ tập
trung vùng gáy, cổ. Mặt đỏ, da mỏng, dễ bầm
máu, rạn da, yếu cơ vùng gốc chi. Vết thương
khó lành, dễ nhiễm trùng và xơ vữa động mạch.
Có thể bị rối loạn tâm thần(1,3).
Tăng tần suất bị tăng huyết áp, tùy theo hoạt
tính giữ muối của chế phẩm glucocorticoid đang
dùng. Có thể tăng huyết áp và hạ kali máu hơi ít
bị hơn so với hội chứng Cushing nội sinh. Triệu
chứng rậm lông và nam hóa cũng ít hơn. Tăng
nhãn áp và đục thủy tinh thể dưới bao phía sau
hay gặp hơn. Ngoài ra, hoại tử đầu xương vô
trùng hay gặp hơn so với hội chứng Cushing nội
sinh. Loãng xương là một biến chứng nặng
thường gặp và gây cản trở khi muốn điều trị
glucocorticoid lâu dài(1,3).
Chẩn đoán Cushing do thuốc thường dễ
dàng khi bệnh nhân đang dùng glucocorticoid
toàn thân. Tuy nhiên thường khó phát hiện khi
dùng glucocorticoid tại chỗ (hít, tiêm trong
khớp). Nếu nghĩ tới khả năng bệnh nhân có hội
chứng Cushing ngoại sinh thì làm xét nghiệm
chẩn đoán rất đơn giản. Nồng độ cortisol nội
sinh sẽ bị ức chế, đây là biểu hiện của tình trạng
suy thượng thận thứ phát sau dùng
glucocorticoid(1,3).
Đa số trường hợp dùng glucocorticoid có
nguồn gốc rõ ràng để điều trị bệnh lý (bệnh tự
miễn, bệnh ác tính…). Tuy nhiên rất nhiều bệnh
nhân có biểu hiện Cushing nhưng dùng
glucocorticoid nguồn gốc không rõ, có thể chứa
trong các loại thuốc mà họ tự uống, thường gặp
nhất là thuốc gia truyền không được kiểm duyệt.
Những bệnh nhân này thường không thừa nhận
việc dùng thuốc hoặc bản thân họ cũng không
biết trong các chế phẩm mà họ sử dụng có glucocorticoid(1,3).
Megestrol acetat cũng có hoạt tính glucocorticoid, đây là thuốc dùng trong điều trị suy kiệt do bệnh AIDS, ung thư vú, ung thư tử cung, ung thư tuyến tiền liệt. Nó có thể gây hội chứng Cushing, suy thượng thận và tăng đường huyết. Vì bác sĩ thường không nghĩ rằng thuốc này có hoạt tính glucocorticoid nên khi kê đơn không chú ý tới các tác dụng phụ có thể gây ra cho bệnh nhân.
Suy thượng thận mạn thứ phát
Có 3 vấn đề thường xảy ra khi ngưng hay giảm liều dùng glucocorticoid: (1) Trục HĐ‐ TY‐TTT bị ức chế gây suy thượng thận thứ phát; (2) Bệnh lý nền nặng lên; (3) Hội chứng ngưng thuốc.
Biểu hiện lâm sàng suy thượng thận thứ phát
Có nhiều triệu chứng và dấu hiệu của suy thượng thận thứ phát và suy thượng thận nguyên phát giống nhau. Đa số các triệu chứng của thiếu cortisol đều không đặc hiệu và xảy ra
từ từ như mệt, yếu, suy nhược, chóng mặt tư thế, sụt cân, và chán ăn. Bệnh nhân có thể đến khám
vì triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng. Hạ huyết áp tư thế xảy ra trong suy thượng thận thứ phát do corticoid là do giảm đáp ứng của các thụ thể catecholamin. Không có xạm da do ACTH giảm thấp dưới tác dụng ức chế của glucocorticoid ngoại sinh(8). Bệnh nhân dùng glucocorticoid dài hạn có thể biểu hiện với cơn suy thượng thận cấp. Cần nghĩ đến nguyên nhân suy thượng thận thứ phát
do glucocorticoid nếu bệnh nhân có tiền căn dùng chế phẩm glucocorticoid nhập viện với tình trạng tụt huyết áp, kèm các triệu chứng buồn nôn, nôn, mệt, xét nghiệm có natri máu giảm. Hạ natri máu ở bệnh nhân suy thượng thận do glucocorticoid có thể nguy hiểm, natri máu <120 mEq/L có thể gây lơ mơ, sảng, hôn mê,
co giật. Những bệnh nhân này đáp ứng kém khi
bù dịch, nhưng thường huyết áp tăng sau khi tiêm mạch hydrocortisone.
Trang 3Xét nghiệm máu có thể thấy đường huyết
thấp. Natri máu giảm do giảm cortisol, tăng
tiết vasopressin, và giữ nước. Kali máu không
tăng vì không có giảm aldosterone. Tuy nhiên
sự thay đổi của các chỉ số sinh hóa này không
đặc hiệu nên không chẩn đoán xác định được
về chức năng vỏ thượng thận. Do đó cần làm
xét nghiệm đo cortisol huyết tương tĩnh hoặc
nghiệm pháp động để chẩn đoán. Cần đảm
bảo bệnh nhân không dùng glucocorticoid
ngoại sinh khi đo cortisol để chắc chắn cortisol
đo được là do vỏ thượng thận sản xuất ra. Nói
chung phải ngưng thuốc glucocorticoid trước
24‐48 giờ trước khi đo cortisol máu. Trên thực
hành lâm sàng thường ngưng prednisone hoặc
hydrocortisone 1 ngày trước khi đo cortisol
hay làm nghiệm pháp động(4,8).
+ Cortisol huyết tương buổi sáng
Nếu cortisol sáng rất thấp <3 mcg/dL có thể
chẩn đoán suy thượng thận(2). Nếu cortisol tăng
cao > 20 mcg/dL có thể loại trừ suy thượng thận.
Tuy nhiên, trên thực tế cortisol máu có thể có kết
quả trong giới hạn “bình thường” nhưng biểu
hiện lâm sàng có gợi ý là thiếu cortisol thì không
thể kết luận được mà cần phải làm nghiệm pháp
động kích thích thượng thận(4,8). Nếu trong tình
huống bệnh nhân bị chấn thương nặng, bệnh
nặng đặc biệt là bị sốt và tụt huyết áp là những
stress nặng cấp tính, nếu đo cortisol máu < 20
mcg/dL có thể xem như bị suy thượng thận. Ở
những bệnh nhân ngoại trú ổn định thì cần làm
nghiệm pháp động kích thích đánh giá trục HĐ‐
TY‐TTT(7,8,10).
+ Nghiệm pháp Synacthen (ACTH) tác dụng ngắn
250mcg
Là nghiệm pháp thường được dùng nhất
trong chẩn đoán suy thượng thận. Thực hiện
phương pháp đo cortisol máu 3 lần: lúc 0 phút
(trước khi tiêm), sau 30 phút, và sau 60 phút tiêm
tiêm bắp hoặc tiêm mạch Synacthen liều 250
mcg. Bình thường cortisol máu > 20 mcg/dL sau
kích thích bằng tiêm Synacthen(4). Vì nghiệm
pháp kích thích bằng ACTH chỉ đánh giá trực
tiếp vỏ thượng thận, do đó có thể vẫn cho đáp ứng bình thường ở bệnh nhân bị suy tuyến yên,
hạ đồi mới xảy ra nhưng vỏ thượng thận chưa bị ảnh hưởng. Do đó nếu lâm sàng bệnh nhân có triệu chứng phù hợp suy thượng thận, nhưng nghiệm pháp Synacthen đáp ứng bình thường thì nên làm thêm các nghiệm pháp đánh giá chức năng vùng tuyến yên và hạ đồi(11).
+ Nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin
Nghiệm pháp đánh giá trực tiếp vùng hạ đồi tuyến yên, dùng chẩn đoán xác định dự trữ của trục HĐ‐TY‐TTT. Tiêm mạch insulin tác dụng nhanh (Actrapid hoặc Humulin R) liều 0,1 tới 0,15 đơn vị/kg làm hạ đường huyết tới mức dưới 40‐45 mg/dL. Hạ đường huyết dưới mức này là kích thích mạnh làm tăng tiết ACTH và cortisol. Nồng độ cortisol bình thường phải tăng trên 18‐
20 mcg/dL. Nếu không đạt được mức cortisol này thì xem như trục HĐ‐TY‐TTT không đáp ứng với kích thích. Nghiệm pháp cần phải có bác
sĩ theo dõi sát tình trạng hạ đường. Chống chỉ định khi bệnh nhân có tiền căn co giật, bệnh mạch vành. Nghiệm pháp nên thực hiện trong bệnh viện bởi bác sĩ chuyên khoa nội tiết có kinh nghiệm. Nhưng thực tế do tốn nhiều thời gian,
và cũng có nguy cơ cho bệnh nhân nên cũng ít được thực hiện thường qui(2,4).
+ Nghiệm pháp Metyrapone
Bình thường Metyrapone ức chế men 11 bêta hydroxylase, đây là men xúc tác quá trình chuyển 11‐desoxycortisol thành cortisol (khâu cuối của quá trình tổng hợp cortisol), làm cho nồng độ cortisol máu giảm xuống sẽ kích thích sản xuất ACTH. Nồng độ 11‐desoxycortisol sẽ tăng lên nhưng không có hoạt tính glucocorticoid, do đó nó không ức chế sự sản xuất ACTH. Sự gia tăng của nồng độ 11‐ desoxycortisol huyết tương hoặc 17‐ hydroxysteroids nước tiểu là dấu hiệu cho thấy
có sự tăng phóng thích ACTH. Khi người bị suy thượng thận uống metyrapone thì 11‐ desoxycortisol huyết tương và 17‐ hydroxysteroids nước tiểu sẽ không tăng. Ở Việt
Trang 4Nam hiện chưa có thuốc Metyrapone, do đó
không thực hiện được nghiệm pháp này(2).
+ Nghiệm pháp kích thích bằng CRH (cortico
releasing hormon):
Nghiên cứu của Schlaghecke và cộng sự
cho thấy nghiệm pháp này có giá trị chẩn đoán
tương đương với nghiệm pháp hạ đường huyết
bằng insulin. Tuy nhiên thực tế không có thuốc
và giá thành cao nên ít được thực hiện(4,9).
+ Nghiệm pháp kích thích bằng ACTH liều
thấp 1 mcg:
Có khả năng đánh giá thượng thận trong
trường hợp suy thượng thận nhẹ. Đáp ứng
thượng thận bình thường: sau tiêm ACTH bệnh
nhân có đáp ứng cortisol huyết tương >=18
mcg/dL (500 nmol/L). Nghiệm pháp này khởi
đầu được dùng chẩn đoán suy thượng thận thứ
phát vì liều 1 mcg ACTH gần với sinh lý hơn, do
đó khả năng sẽ nhạy hơn trong chẩn đoán.
Nghiệm pháp ACTH liều cao 250 mcg có thể bỏ
sót chẩn đoán suy thượng thận thứ phát giảm
ACTH một phần. Một số nghiên cứu cho thấy
nghiệm pháp ACTH liều thấp có ích để chẩn
đoán suy thượng thận nhẹ ở bệnh nhân hen phế
quản điều trị bằng hít glucocorticoid(4).
Các yếu tố ảnh hưởng tới sự ức chế của trục
HĐ‐TY‐TTT
‐ Độ mạnh tác dụng kháng viêm của các
thuốc glucocorticoid có liên hệ với nguy cơ gây
suy thượng thận. Hydrocortisone (cortisol) và
cortisone acetate tác dụng kháng viêm yếu nhất
nên cũng ức chế trục HĐ‐TY‐TTT ít nhất.
Prednisone, prednisolone, methylprednisolone
và triamcinolone ức chế mức độ vừa.
Dexamethasone có tác dụng ức chế ACTH dài
nhất trong các loại thuốc glucocorticoid(3,4,9).
‐ Liều glucocorticoid cao hơn liều sinh lý khả
năng ức chế HĐ‐TY‐TTT nhiều hơn(5).
‐ Đường dùng glucocorticoid: dùng
glucocorticoid đường toàn thân có nhiều khả
năng gây ức chế trục HĐ‐TY‐TTT hơn là cách
dùng tại chỗ như tiêm trong khớp, đường hít
hay bôi da. Dùng tại chỗ liều cao cũng có thể gây
ức chế thượng thận.
‐ Cách phân phối liều thuốc glucocorticoid:
Nếu khoảng cách dùng thuốc glucocorticoid gần nhau không có khoảng thời gian giữa 2 liều thuốc dùng để giải phóng cho trục HĐ‐ TY‐TTT phục hồi cũng làm tăng khả năng suy thượng thận do glucocorticoid. Nếu dùng glucocorticoid cách ngày thì nguy cơ suy thượng thận cũng ít hơn. Dùng glucocorticoid vào buổi tối thường gây ức chế đợt tiết ACTH bình thường vào sáng sớm(3,4).
‐ Thời gian điều trị kéo dài thì khả năng ức chế trục HĐ – TY‐ TTT càng nhiều
Phân biệt hội chứng ngưng thuốc với suy thượng thận do glucocorticoid
Hội chứng ngưng thuốc được định nghĩa bởi Armatruda và cộng sự mô tả năm 1960. Hội chứng này gồm có các triệu chứng không đặc hiệu giống suy thượng thận như yếu mệt, chán
ăn, buồn nôn, đau cơ khớp, nhức đầu xảy ra ở bệnh nhân đã giảm liều glucocorticoid và có đáp ứng bình thường với các nghiệm pháp đánh giá
dự trữ trục HĐ‐TY‐TTT. Hội chứng này hiếm gặp và chưa rõ cơ chế. Triệu chứng có thể liên hệ với tăng nồng độ interleukin – 6 trong máu. Thực hiện các nghiệm pháp thấy trục HĐ‐TY‐ TTT bình thường, do đó bệnh nhân không bị suy thượng thận. Cần lưu ý có nhiều bệnh nhân lệ thuộc glucocorticoid về tâm lý, do đó bác sĩ cần giải thích kỹ cho bệnh nhân để ngưng thuốc(3).
GLUCOCORTICOID VÀ ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG THƯỢNG THẬN
Về l í thuyết khi dùng glucocorticoid dài hạn phải giảm liều từ từ giúp tránh bệnh l í cơ bản (ví
dụ Lupus ban đỏ) bùng phát lại, mà còn giúp cho trục HĐ‐TY‐TTT phục hồi từ từ sau thời gian bị ức chế. Hiện nay chưa có nghiên cứu xác định cách giảm liều nào là tối ưu. Phần lớn các bác sĩ hay dùng glucocorticoid thì có cách giảm liều từ từ riêng của mình.
Trang 5tránh tác dụng phụ của dùng glucocorticoid kéo
dài và tránh xuất hiện suy thượng thận chức
năng. Phương pháp thông thường giảm chậm
liều glucocorticoid từ liều cao dược lý về liều
sinh lý (prednisone từ 5 – 7,5 mg, hydrocortisone
15‐20mg). Sau đó có thể chọn lựa tiếp tục sử
dụng theo các cách sau:
Chuyển sang dùng hydrocortisone có tác
dụng ngắn cho phép trục HĐ‐TY‐TTT phục hồi.
Hoặc chuyển sang dùng điều trị cách nhật
dùng glucocorticoid tác dụng trung bình: như
prednisone dùng buổi sáng cách mỗi 48 giờ. Tuy
nhiên một số bệnh nhân có thể thấy khó chịu
trong ngày không có thuốc.
Khi tới giai đoạn giảm liều này, có thể đo
cortisol huyết tương 8 giờ sáng dùng đánh giá
suy thượng thận.
Nếu cortisol huyết tương 8 giờ sáng <3 mcg/dL: có suy thượng thận, cần tiếp tục dùng glucocorticoid liều sinh lý.
Nếu cortisol huyết tương 8 giờ sáng > 20mcg/dL: trục HĐ‐TY‐TTT đã phục hồi và có thể ngưng glucocorticoid.
Nếu cortisol huyết tương 8 giờ sáng từ 3 tới 20mcg/dL: có thể cortisol nền đủ nhưng vẫn có thể thiếu khả năng đáp ứng với stress. Những trường hợp này cần làm nghiệm pháp kích thích đánh giá trục HĐ‐TY‐TTT bằng nghiệm pháp kích thích bằng synacthen. Một số trường hợp khó có thể dùng nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin hoặc CRH.
Nếu không có điều kiện dùng nghiệm pháp đánh giá trục HĐ‐TY‐TTT thì có thể tiếp tục giảm liều glucocorticoid. Tuy nhiên cần dặn dò trong 1 năm sau khi ngưng bệnh nhân phải bù thêm glucocorticoid khi bị bệnh hay chấn thương. (xem hình 1)
Hình 1: Hướng dẫn cách ngưng thuốc glucocorticoid.“Nguồn: Hopkins, R. L. & Leinung, M. C. 2005” ( 3 )
Bước 1: Giảm liều glucocorticoid
Bước 2: Chuyển sang hydrocortisone hoặc dùng
prednisone cách nhật
Bước 3: Đo cortisol huyết tương sáng
mcg/dL
>20 mcg/dL
Suy thượng thận
Tiếp tục dùng glucocorticoid
Đánh giá lại sau 4-6 tuần
Xem xét làm nghiệm pháp:
Nghiệm pháp Synacthen 250mcg Hoặc nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin
Không suy thượng thận
Có thể ngưng glucocorticoid
Trang 6Suy thượng thận do glucocorticoid là rối
loạn thường gặp khi dùng glucocorticoid kéo
dài. Bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng là hội
chứng Cushing do glucocorticoid, tuy nhiên về
chức năng là suy vỏ thượng thận. Trước khi
muốn ngưng glucocorticoid sau khi điều trị kéo
dài thì cần phải đánh giá sự hoạt động của trục
HĐ‐TY‐TTT dựa vào các xét nghiệm đánh giá
cortisol và nghiệm pháp động kích thích đánh
giá đáp ứng của vỏ thượng thận.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Androgens”. In Greenspanʹs Basic & clinical endocrinology (9th
ed., pp. 285‐327): Mc Graw Hill Lange.
Laboratory assessment of adrenal insufficiency”. J Clin
Endocrinol Metab, 79(4), 923‐931.
syndrome and glucocorticoid withdrawal”. Endocrinol Metab
Clin North Am, 34(2), 371‐384.
insufficiency”. JAMA, 282(7), 671‐676.
5 LaRochelle, GE Jr., LaRochelle AG, Ratner RE & Borenstein,
DG (1993). “Recovery of the hypothalamic‐pituitary‐adrenal (HPA) axis in patients with rheumatic diseases receiving low‐
dose prednisone”. Am J Med, 95(3), 258‐264.
Practice of Endocrinology and Metabolism 3rd edition on CD‐ROM
by Kenneth L. Becker Lippincott Williams & Wilkins
Publishers.
Thượng Thận”. In Mai Thế Trạch & Nguyễn Thy Khuê (Eds.),
Nội Tiết Học Đại Cương (pp. tr.233‐295): Nxb Y Học. TP.Hồ Chí
Minh.
335(16), 1206‐1212.
(1992). “The effect of long‐term glucocorticoid therapy on pituitary‐adrenal responses to exogenous corticotropin‐
releasing hormone”. N Engl J Med, 326(4), 226‐230.
huyết tương nền buổi sáng trong đánh giá suy chức năng vỏ
thượng thận ở bệnh nhân dùng corticoid dài hạn”. Y học
Thành Phố Hồ Chí Minh, Tập 16, Phụ bản của Số 1, tr. 362‐368.
pháp Synacthen 250 μg đánh giá dự trữ hạ đồi – tuyến yên –
thượng thận ở bệnh nhân dùng corticoid dài hạn”. Y học
Thành Phố Hồ Chí Minh, Tập 16, Phụ bản của Số 1, tr.369‐375.