Lý thuyết y khoa: Tên thuốc AXID doc

Trong các nghiên cứu mù đôi có dùng placebo kiểm chứng ở nhiều trung tâm tại Hoa Kỳ, nội soi chẩn đoán thấy so với placebo thì vết loét tá tràng được chữa lành nhanh hơn sau khi dùng niz

AXID ELI LILLY

Viên nang 150 mg : hộp 28 viên

THÀNH PHẦN

<="" a="">

cho 1 viên nang

MÔ TẢ

<="" a="">

Nizatidine USP là chất đối kháng với histamine tại receptor H2 Công thức hóa học là N-[2-[[[2-[(dimethylamino)methyl]-4-thiazolyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine

Công thức phân tử của nizatidine là C12H21N5O2S2 ; phân tử lượng là

331,45 Là tinh thể rắn, màu trắng ngà đến vàng, tan trong nước Nizatidine có

vị đắng, mùi gần giống sulfid Mỗi viên nang dạng uống chứa 150 mg (0,45 mmol) hoặc 300 mg (0,91 mmol) nizatidine

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG

<="" a="">

Nizatidine đối kháng có cạnh tranh thuận nghịch với histamine ở receptor H2, nhất là tại các receptor H2 ở tế bào thành của dạ dày

Tác dụng ức chế sự bài tiết

1 Tác dụng trên sự tiết acid

Nizatidine ức chế sự tiết acid của dạ dày, rõ rệt nhất vào ban đêm, tác dụng này kéo dài trong 12 giờ Nizatidine cũng ức chế rõ sự tiết acid ở dạ dày bị kích thích bởi thức ăn, cà phê, betazole và pentagastrin (Bảng 1)

Bảng 1 Hiệu quả của uống nizatidine trên sự tiết acid ở dạ dày

Thời gian sau khi uống (giờ)

% lượng acid ở dạ dày bị ức chế so với

liều nizatidine uống (mg) 20-25 75 100 150 300 Ban đêm sau 10 giờ 57 73 90

Bentazole - 3 - 93 100 99

Pentagastrin - 6 - 25 64 67

Trong bữa

Cafein - 3 - 73 85 96

2 Tác dụng lên các sự bài tiết khác của hệ tiêu hóa

Pepsin : Liều uống nizatidine từ 75 đến 300 mg không ảnh hưởng đến tác dụng của pepsin trong dịch tiết của dạ dày Lượng pepsin toàn phần tiết ra cũng giảm tương ứng với giảm thể tích dịch tiết của dạ dày

Yếu tố nội tại : Uống nizatidine liều 75-300 mg làm tăng tiết yếu tố nội tại được kích thích bởi betazole

Gastrin trong huyết thanh : Nizatidine không có tác động trên nồng độ cơ bản gastrin trong huyết thanh Không có sự tiết gastrin trở lại, khi thức ăn đã tiêu hóa trong 12 giờ sau khi dùng nizatidine

3 Các tác dụng dược lý khác

a Hormone : Nizatidine không có ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết thanh của những chất sau : gonadotropin, prolactin, hormone tăng trưởng, hormone chống bài niệu, cortisol, triiodothyronine, thyroxin, testosterone,

5a-dihydrotestosterone, estradiol hoặc androstenedione

b Nizatidine không có tác dụng đối kháng androgen

4 Dược động học

Sinh khả dụng tuyệt đối của nizatidine khi uống là > 70% Nồng độ tối đa

trong huyết tương (700-1.800 mg/L khi uống liều 150 mg nizatidine và 1.400-3.600 mg/L khi uống liều 300mg) đạt được sau khi uống từ 1/2 giờ đến 3 giờ

Nồng độ 1.000 mg/L tương đương với 3 mmol/L ; liều 300 mg tương đương với 905 mmol Nồng độ trong huyết tương 12 giờ sau khi uống thấp hơn 10 mg/L Thời gian bán thải từ 1 đến 2 giờ, độ thanh thải trong huyết tương từ 40 tới 60 L/giờ và thể tích phân phối từ 0,8 tới 1,5 L/kg Vì thời gian bán thải ngắn và độ thanh thải nhanh, nên không có tích lũy thuốc ở người bệnh có chức năng thận bình thường khi dùng liều 300 mg một lần duy nhất mỗi ngày vào buổi tối hoặc 150 mg mỗi lần, dùng 2 lần trong 24 giờ Liều dùng

nizatidine nên tỷ lệ theo liều đã khuyến cáo

Sinh khả dụng của nizatidine khi uống không bị ảnh hưởng khi dùng chung với propantheline Các chất kháng acid bao gồm hydroxide nhôm, magnesi

hydroxide và simethicone làm giảm sự hấp thu nizatidine khoảng 10% Khi dùng chung với thức ăn, diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ tối đa tăng lên khoảng 10%

Ở người, dưới 7% liều uống nizatidine được chuyển hóa thành

N2-monodesmethyl-nizatidine, cũng là một chất đối kháng với histamine ở

receptor H2 và là chất chuyển hóa chính được thải trừ theo nước tiểu Các chất chuyển hóa khác là N2-oxide (dưới 5% liều uống nizatidine), và S-oxide (dưới 6% liều uống nizatidine)

Hơn 90% liều nizatidine uống vào được thải trừ theo nước tiểu trong vòng 12 giờ Khoảng 60% được thải trừ dưới dạng chất mẹ nguyên vẹn Độ thanh thải thận khoảng 500 mL/phút cho thấy thuốc được thải trừ tích cực qua ống thận Dưới 6% liều dùng nizatidine thải theo đường tiêu hóa

Suy thận mức độ trung bình đến nặng sẽ kéo dài thời gian bán thải của thuốc

và làm giảm độ thanh thải nizatidine Ở những người bị thận câm chức năng, thời gian bán thải từ 3,5 giờ đến 11 giờ, và độ thanh thải huyết tương từ 7 đến

14 L/giờ Trên lâm sàng, để tránh tích lũy thuốc ở người bệnh suy thận nặng, nên giảm số lượng và/hoặc số lần dùng nizatidine thích hợp với độ trầm trọng của bệnh lý chức năng thận (xin đọc phần Liều lượng và Cách dùng)

Khoảng 35% nizatidine kết hợp với protein huyết tương, chủ yếu là với a1-acid glycoprotein In vitro, warfarin, diazepam, acetaminophen, propantheline, phenobarbital và propranolol không có ảnh hưởng tới sự gắn kết nizatidine vào protein huyết tương

Các Thử Nghiệm Lâm Sàng

1 Loét tá tràng tiến triển :

Trong các nghiên cứu mù đôi có dùng placebo kiểm chứng ở nhiều trung tâm tại Hoa Kỳ, nội soi chẩn đoán thấy so với placebo thì vết loét tá tràng được chữa lành nhanh hơn sau khi dùng nizatidine 300 mg mỗi ngày một lần duy nhất lúc đi ngủ tối hoặc 150 mg mỗi lần, dùng 2 lần/24 giờ (Bảng 2) Các liều thấp hơn, như 100 mg dùng mỗi ngày một lần, sẽ cho hiệu quả thấp hơn Bảng 2 Chữa lành các vết loét bằng nizatidine

Nizatidine 300 mg

dùng ngày 1 lần lúc

đi ngủ

Nizatidine 150 mg mỗi lần, dùng ngày 2 lần

Placebo

Số

bệnh

nhân

Chữa lành/Có thể đánh giá được

Số bệnh nhân

Chữa lành/Có thể đánh giá được

Số bệnh nhân

Chữa lành/Có thể đánh giá được Nghiên cứu 1

tuần

93/265 (35%)* 279

55/260 (21%) tuần

198/259 (76%)*

95/243 (39%) Nghiên cứu 2

tuần

2 108

24/103 (23%)* 106

27/101 (27%)* 101 9/93 (10%) tuần

4 65/97 (67%)*

66/97 (68%)* 24/84 (29%) Nghiên cứu 3

tuần

2 92

22/90 (24%)** 98 13/92 (14%) tuần

4 52/85 (61%)* 29/88 (33%) tuần

8 68/83 (82%)* 39/79 (49%)

* P < 0,01 so với placebo

** P < 0,05 so với placebo

Tại Châu Âu, trong các nghiên cứu mù đôi có kiểm chứng, so sánh ở nhiều trung tâm, thấy tỷ lệ lành vết loét sau khi uống nizatidine (N=388) là 81% trong vòng 4 tuần lễ và 92% trong vòng 8 tuần lễ

2 Điều trị duy trì các ổ loét tá tràng đã lành :

Giảm liều nizatidine đã chứng tỏ có hiệu quả như một phương pháp điều trị duy trì sau khi các ổ loét tá tràng tiến triển đã lành Tại Hoa Kỳ, trong các thử nghiệm mù đôi có placebo kiểm chứng ở nhiều trung tâm, thấy khi uống 150

mg nizatidine vào mỗi buổi tối có làm giảm rõ ràng mức độ tái phát vết loét tá tràng ở những người bệnh điều trị trong suốt một năm (Bảng 3)

Bảng 3 Tỷ lệ phần trăm các vết loét tá tràng tái phát sau 3 - 6 và 12 tháng trong các thử nghiệm mù đôi thực hiện ở Hoa Kỳ

Tháng Nizatidine 150 mg một lần lúc đi ngủ tối Placebo

12 34% (57/166) * 64% (112/175)

* P < 0,001 so với placebo

3 Loét dạ dày lành tính tiến triển :

Tại Châu Âu, trong các nghiên cứu mù đôi có so sánh kiểm chứng tại nhiều trung tâm, người bệnh được chọn ngẫu nhiên và uống 150 mg nizatidine mỗi lần, dùng 2 lần trong 24 giờ, hoặc 300 mg nizatidine vào mỗi buổi tối, thấy kết quả như sau (Bảng 4) :

Bảng 4 Hiệu quả chữa lành vết loét dạ dày lành tính

Tuần

Nizatidine 150 mg, ngày 2

lần

Nizatidine 300 mg vào mỗi buổi tối

(Số bệnh nhân = 80) (Số bệnh nhân = 89)

Tỷ lệ chữa lành vết loét ở cả hai nhóm sau khi uống nizatidine không khác nhau về mặt thống kê Có 68 -76% bệnh nhân hết triệu chứng sau 4 tuần điều trị trong các nghiên cứu mù đôi có kiểm chứng ở nhiều trung tâm tiến hành tại Hoa Kỳ và Canada Nội soi chẩn đoán các vết loét dạ dày lành tính đã lành đáng kể (p < 0,05) ở người bệnh dùng nizatidine (300 mg mỗi tối ; hoặc 150

mg mỗi lần, ngày 2 lần) nhanh hơn nhiều so với người dùng placebo Số người bệnh được điều trị với placebo đã phải ngừng lại do không có hiệu quả nhiều hơn là ở nhóm điều trị bằng nizatidine (p <= 0,01)

4 Bệnh trào ngược dạ dày-thực quản (GERD) :

Trong các thử nghiệm lâm sàng mù đôi có placebo kiểm chứng, thấy nizatidine

có hiệu quả hơn placebo trong bệnh viêm thực quản được chẩn đoán qua nội soi và trong điều trị viêm thực quản có loét và viêm xước niêm mạc (Bảng 5) Ngoài ra, nizatidine làm bớt chứng ợ nóng nhiều hơn Người bệnh dùng

nizatidine ít phải dùng các chất chống acid hơn là người bệnh điều trị với

placebo

Bảng 5 Đáp ứng lành bệnh viêm thực quản có loét và viêm xước niêm mạc do nizatidine

Nizatidine 150 mg

mỗi lần, 2 lần/24 giờ

Nizatidine 300 mg mỗi lần, 2 lần/24 giờ Placebo*

Số

bệnh

nhân

Lành vết loét/Có thể đánh giá được

Số bệnh nhân

Lành vết loét/Có thể đánh giá được

Số bệnh nhân

Lành vết loét/Có thể đánh giá được Nghiên cứu 1

tuần

6 82 14 (17%)** 88 12 (14%) 88 7 (8%)

tuần

3 80 28 (35%)** 82 28 (34%)** 77 16 (21%)

Nghiên cứu 2

tuần

6 91 21 (23%)*** 75 10 (13%)

tuần

12 82 29 (35%)** 59 12 (20%)

Nghiên cứu 3

tuần

6 33 9 (27%) 28 5 (18%)

tuần

12 33 12 (36%) 28 6 (21%)

* Tất cả các so sánh đối với placebo đều là nghiên cứu một chiều

** P < 0,05 so với placebo

*** P = 0,056 so với placebo

CHỈ ĐỊNH

<="" a="">

Nizatidine dùng trong thời gian 8 tuần để chữa vết loét tá tràng tiến triển Hầu hết vết loét đều lành trong vòng 4 tuần

Nizatidine dùng để điều trị duy trì với liều thấp 150 mg hàng ngày lúc đi ngủ tối ở người bệnh có vết loét tá tràng tiến triển đã lành Việc dùng nizatidine liên tục hơn 1 năm, kết quả hiện nay chưa biết rõ

Nizatidine được dùng chữa bệnh loét dạ dày lành tính tiến triển thời gian là 8 tuần Trước khi dùng thuốc, nên cẩn thận loại trừ khả năng bệnh loét dạ dày ác tính

Nizatidine còn được dùng trong 12 tuần để chữa bệnh viêm thực quản được chẩn đoán qua nội soi, bao gồm cả viêm thực quản do loét và xước, có kèm triệu chứng ợ hơi nóng do trào ngược dạ dày-thực quản Chứng ợ hơi nóng được cải thiện sau một ngày điều trị

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

<="" a="">

Cấm dùng nizatidine ở người bệnh quá mẫn cảm với thuốc Vì có nhạy cảm chéo giữa các hợp chất thuộc nhóm đối kháng với histamine ở receptor H2, kể

cả nizatidine, vì vậy không dùng cho người bệnh có tiền sử mẫn cảm với các chất khác cũng đối kháng với histamine ở receptor H2

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG và THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

<="" a="">

Tổng quát

- Đáp ứng tốt về triệu chứng do dùng nizatidine không loại trừ được bệnh lý dạ dày ác tính

- Nizatidine được thải trừ chủ yếu qua thận, do đó cần phải giảm liều đối với người bị suy thận từ mức độ trung bình đến nặng (xin đọc phần Liều lượng và Cách dùng)

- Chưa nghiên cứu được dược động học ở những người bị hội chứng gan thận Một phần nizatidine chuyển hóa ở gan Ở người bệnh có chức năng thận bình thường, và có rối loạn chức năng gan không biến chứng, thì sự thải trừ

nizatidine tương tự như ở những người bình thường

Các thử nghiệm tại phòng xét nghiệm :

Thử nghiệm urobilinogen có thể dương tính giả với Multistix trong khi điều trị bằng nizatidine

Tương tác thuốc :

Không có tương tác giữa nizatidine với theophylline, chlordiazepoxide,

lorazepam, lidocaine, phenytoin, warfarin, aminophylline, diazepam và

metoprolol Nizatidine không ức chế hệ thống enzym chuyển hóa thuốc gắn với cytochrome P-450, cho nên các tương tác thuốc qua trung gian ức chế enzym chuyển hóa ở gan không thể xảy ra Ở người bệnh dùng aspirin liều cao (3.900 mg) hàng ngày, khi dùng chung với nizatidine 150 mg hai lần/ngày, thấy nồng độ salicylate trong huyết thanh tăng cao

Tính gây ung thư, đột biến gen, sự vô sinh :

Một nghiên cứu về tính gây ung thư ở chuột cống trong 2 năm, uống nizatidine liều cao 500 mg/kg/ngày (gấp 80 lần liều điều trị khuyên dùng hàng ngày cho người), đã chứng tỏ không có dấu hiệu gây ung thư Có thấy mật độ tế bào giống tế bào ruột ưa crôm (ECL) tăng lên ở niêm mạc tiết acid ở dạ dày, sự gia tăng bất thường này tỷ lệ thuận liều dùng Nghiên cứu trên chuột nhắt trắng trong 2 năm không thấy có dấu hiệu gây ung thư ở chuột nhắt đực, mặc dầu các hạch tăng sản ở gan gia tăng nhiều hơn ở nhóm dùng placebo Chuột nhắt cái dùng liều nizatidine rất cao (2.000 mg/kg/24 giờ, gấp 330 lần liều dùng cho

người) cho thấy gia tăng có ý nghĩa thống kê về tăng sản dạng nốt ở gan và ung thư tế bào gan, mà không thấy gia tăng ở nhóm dùng liều khác Tỷ lệ ung thư gan ở nhóm súc vật dùng nizatidine liều cao được hạn chế ở thử nghiệm có kiểm soát thực hiện ở loài chuột nhắt trắng Ở nhóm chuột nhắt cái dùng liều cao hơn liều dung nạp tối đa, thấy có giảm thể trọng (30%) khi so sánh với các chuột chứng, và có tổn thương nhẹ ở gan (tăng transaminase) Trạng thái bệnh

lý trên chỉ gặp ở những động vật được dùng liều quá cao, ngang với liều gây độc cho gan và không có dấu hiệu gây ung thư ở chuột cống, chuột nhắt đực và cái (dùng đến 360 mg/kg/ngày), gấp 60 lần liều dành cho người), và không có chủng đột biến gen ; vì vậy, coi như nizatidine không có khả năng gây ung thư

Nizatidine không gây đột biến gen ở các chủng thử nghiệm qua những nghiên cứu thực hiện để đánh giá khả năng gây độc cho gen, bao gồm các thử nghiệm đột biến ở vi khuẩn, xáo trộn tổng hợp DNA, trao đổi nhiễm sắc thể chị em, khảo sát u bạch huyết ở chuột lang, thử nghiệm làm sai lệch cấu trúc nhiễm sắc thể và các thử nghiệm vi nhân

Trong một nghiên cứu qua hai thế hệ chuột cống về khả năng sinh sản trước và sau khi sinh, với liều 650 mg/kg/24 giờ không gặp các biến chứng trên tính sinh sản của chuột đời cha mẹ hay đời con của chúng

Tác dụng khi mang thai - Sinh quái thai

Những nghiên cứu trên chuột cống đang mang thai, dùng đến liều gần gấp 300 lần liều cho người và trên thỏ Hà Lan dùng liều gấp 55 lần cho người, đã

chứng tỏ không có ảnh hưởng gây vô sinh hoặc sinh quái thai, nhưng ở một thử nghiệm khác với liều tương đương gấp 300 lần liều cho người, thấy thỏ bị sẩy thai, số bào thai sống sót giảm, và trọng lượng bào thai giảm Nếu tiêm tĩnh mạch cho thỏ trắng Tân Tây Lan đang mang thai, với liều nizatidine 20 mg/kg làm cho tim to hơn, hẹp cung động mạch chủ, và phù nề dưới da ở một bào thai, và với liều 50 mg/kg gây biến dạng tâm thất, chướng bụng, gai đuôi cột sống, não ứ nước và tim to lên ở một bào thai khác Tuy nhiên, không có các nghiên cứu có kiểm chứng và đầy đủ ở người đang mang thai Chưa biết

nizatidine có gây độc cho thai nhi khi dùng cho người mang thai, hoặc có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không Nizatidine chỉ nên dùng lúc có thai, một khi đã cân nhắc lợi ích mang đến cho người mẹ hơn tai biến có thể xảy ra cho thai nhi

Thời kỳ cho con bú :

Trên người cho con bú, thấy 0,1% liều dùng nizatidine được bài tiết theo sữa

mẹ, tỷ lệ thuận với nồng độ thuốc trong huyết tương Ở chuột cống con được nuôi bằng sữa của chuột mẹ dùng nizatidine có sự giảm tăng trưởng, do đó để quyết định ngừng cho con bú hay là ngừng thuốc, thì cần phải cân nhắc đến tầm quan trọng của việc dùng nizatidine đối với người mẹ

Dùng cho trẻ em :

Tính an toàn và hiệu quả trên trẻ em chưa được xác định

Với người cao tuổi :

Tỷ lệ lành ổ loét ở người cao tuổi tương tự như ở nhóm người trẻ Tỷ lệ các biến chứng và những bất thường về xét nghiệm tương tự như ở các nhóm tuổi khác Yếu tố tuổi tác có thể không quan trọng trong chỉ định dùng nizatidine Người cao tuổi có thể bị giảm chức năng thận (xin đọc phần Liều lượng và Cách dùng)

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

<="" a="">

Các thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng của nizatidine trên 6.000 người bệnh dùng nizatidine tại nhiều nơi, trong những khoảng thời gian khác nhau Các thử nghiệm có placebo kiểm chứng tại Hoa Kỳ và Canada, trên 2.600 người bệnh dùng nizatidine và trên 1.700 người dùng placebo Trong số những phản ứng

có hại của các thử nghiệm có placebo kiểm chứng này, bệnh thiếu máu (0,2%

so với 0%) và nổi mề đay (0,5% so với 0,1%) thường xảy ra đáng kể ở các nhóm dùng nizatidine

Tỷ lệ xảy ra những tai biến trong các thử nghiệm có placebo kiểm chứng ở Hoa

Kỳ và Canada : Bảng 6 liệt kê các phản ứng có hại thường xảy ra với tần suất 1% hoặc lớn hơn ở những người bệnh dùng nizatidine Những số liệu này coi như là cơ sở dữ liệu để ước tính vai trò của thuốc và của những yếu tố không liên quan thuốc, ảnh hưởng đến tỷ lệ xảy ra các phản ứng có hại

Bảng 6 Tần suất xảy ra các phản ứng có hại cần phải được điều trị theo thử nghiệm lâm sàng có placebo kiểm chứng thực hiện tại Hoa Kỳ và Canada

Hệ thống cơ quan/ Phản ứng

có hại*

Tỷ lệ % người bệnh ghi nhận có phản ứng có hại