Bài giảng hóa dược 2- dành cho dược 3

Trang 1

THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH DO KÝ SINH TRÙNG

THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO, PHONG

THUỐC KHÁNG VIRUS

THUỐC KHÁNG NẤM

THUỐC KHÁNG SINH, KHÁNG KHUẨN

THÁI

sonpharchem@gmail.com

Trang 2

Một số khái niệm

 Hóa trị liệu: Sử dụng hóa chất để điều trị bệnh

 Tác nhân kháng vi sinh vật: Chất hóa học có

tác dụng tiêu diệt hoặc ức chế sự phát triển

của vi sinh vật

 Kháng sinh: Chất do vi sinh vật tiết ra, ức chế

hay giết chết vi sinh vật khác

 Tác nhân hóa trị liệu: Các hóa chất tổng hợp

được sử dụng trong điều trị bệnh

Lịch sử phát triển của hóa trị liệu

 Paul Ehrlich và Sahachiro Hata phát triển Salvarsan (Arsphenamine) sử dụng trong điều trị bệnh giang mai vào năm 1910: Khái niệm Hóa trị liệu trong điều trị bệnh do vi sinh vật ra đời

Trang 3

Dr Ehrlich's Magic Bullet (1940)

Director: William Dieterle Writers: John Huston, Heinz Herald Stars: Edward G Robinson,

Ruth Gordon, Otto Kruger

Trang 4

Streptomycin là kháng sinh đầu tiên điều trị lao

Streptomycin

Hóa trị liệu

THÁI

Trang 5

Mỹ đặc biệt chú ý

 1944: Điều trị một ca nhiễm trùng bằng penicillin tốn #

200 USD

 1945: Flemming, Chain và Florey nhận giải Nobel y học

 Thập kỷ 40: Tuổi thọ trung bình của người phương Tây tăng từ 54 lên 75 tuổi

1938: Ernst Boris Chain và Howard Walter Florey (Đại học Oxford)

bắt đầu nghiên cứu tác dụng điều trị của penicillin

1940: Thử nghiệm thành công trên chuột

Hóa trị liệu

http://www.videoneat.com/movies/2686/breaking-the-mould-the-story-of-penicillin-watch-online

Breaking the Mould (2009)

Director: Peter Hoar Writer: Kate Brooke (film) Stars: Dominic West,

Denis Lawson, Oliver Dimsdale

The discovery of penicillin (1964)

Trang 6

Trần Thái Sơn Hóa trị liệu

Trần Thái Sơn

khoảng 6000 loại kháng sinh

 100 loại được dùng trong y khoa

Trang 7

THÁI

Trang 8

THÁI

Trang 9

THÁI

Trang 10

THÁI

Trang 11

THÁI

Trang 12

Cơ sở phân tử của hĩa trị liệu

• Tế bào ung thư

 Rất giống với tế bào vật chủ  KHĨ

 Vơ hại với cơ thể vật chủ

Các đặc tính của thuốc kháng khuẩn

 Khi tác động trên vi khuẩn đích, kháng sinh có thể có

hiệu quả “diệt khuẩn” (bactericidal effect) hay

hiệu quả “kiềm khuẩn” (bacteriostatic effect)

 Loại thuốc và liều đặc hiệu

 Chủng vi sinh vật cụ thể

 Vị trí mơ nhiễm khuẩn

 Tác dụng của thuốc kìm khuẩn phụ thuộc rất lớn vào cơ chế

THÁI

Trang 13

vi khuẩn hay một nhóm vi khuẩn nhất định

khuẩn khác nhau

ít vi khuẩn

Các đặc tính của thuốc kháng khuẩn

Cấu trúc và các quá trình tổng hợp

các đại phân tử của vi khuẩn

MỤC TIÊU TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC

THÁI

Trang 14

Trần Thái Sơncác đại phân tử của vi khuẩn Hóa trị liệu

Trang 15

Mục tiêu tác động: Các phản ứng hóa sinh

 Phản ứng loại II

Trang 16

 Phản ứng loại II

Trang 17

 Phản ứng loại III

Trang 18

NAM: N-acetylmuramic acid

NAG: N-acetylglucosamine

SINH TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN

THÁI

Trang 19

Trang 20

• Ức chế thông qua

 Ức chế sinh tổng hợp các nucleotide

 Thay đổi đặc tính bắt cặp base trên mẫu

 Ức chế DNA hoặc RNA polymerase

Trang 21

 Ức chế DNA gyrase

 Tác động trực tiếp trên bản thân DNA

ĐỘT BIẾN LỆCH KHUNG (FRAMESHIFT MUTATION)

Cytosin được chèn thêm vào mẫu DNA và kết

quả là khi mRNA được tạo thành thì nó có

chứa thêm một base guanin (G) (màu vàng

cam)  Tổng hợp protein hoàn toàn khác

THÁI

Trang 22

THÁI

Trang 23

THÁI

Trang 24

THÁI

Trang 25

Cấu trúc có tổ chức của tế bào

Mục tiêu tác động:

Trang 26

 Vi ống, vi sợi

Trang 27

cơ của giun (ban đầu gây co cơ, sau đó gây liệt)

THÁI

Trang 28

Đề kháng thuốc kháng khuẩn

 Sự đề kháng của vi khuẩn lan truyền theo 3 cách:

nhau (thường qua trung gian plasmid)

bên trong vi khuẩn, trên các transposon.

Trang 29

NGUỒN GỐC ĐỀ KHÁNG

 Vi khuẩn không nhân lên được  kháng thuốc

 Những thế hệ sau có thể nhạy cảm trở lại

Phần lớn vi khuẩn kháng thuốc là do:

Trang 30

nhạy cảm với thuốc

 Tần suất 10-7– 10-12

Trang 35

 Yếu tố thuận lợi cho sự phát sinh các chủng

vi khuẩn đề kháng

 Dùng không đúng liệu trình

 Sử dụng kháng sinh quá thường xuyên

 Một dạng duy nhất cho các ca bệnh

 Vi khuẩn thường xảy ra đột biến

 Dùng đơn kháng sinh

Trang 36

Trang 38

PHỐI HỢP THUỐC KHÁNG KHUẨN

Là chiến lược điều trị chống lại sự kháng thuốc!!!

Hĩa trị liệu

Trang 39

Trang 40

Diệt khuẩn Kiềm khuẩn B- lactam

 2 kháng sinh diệt khuẩn cho tác dụng hiệp đồng

 1 kháng sinh diệt khuẩn (trong giai đoạn sinh sản) và

1 kháng sinh kiềm khuẩn cho tác dụng đối kháng

PHỐI HỢP THUỐC KHÁNG KHUẨN

Tetracyclin Phenicol Macrolid Trimethoprim

Trang 41

 Phối hợp -lactam với -lactamase inhibitor

 Phối hợp -lactam với Aminoglycosides

 Phối hợp Glycopeptid với Aminoglycosides

 Phối hợp -lactam với Fluoroquinolon

 Phối hợp Polypeptide với Tetracycline

 Phối hợp Sulfamethoxazol với Trimethoprim

 Penicillin / Ampicillin – Tetracyclin

 Penicillin / Ampicillin – Macrolid

Trang 42

 Thử nghiệm tác động diệt khuẩn trong huyết tương

 Tác nhân tìm thấy kháng với nhiều loại kháng sinh

 Nhiễm trùng đe dọa tính mạng

 Cần loại bỏ nhanh chóng vi khuẩn ra khỏi cơ thể

Trang 43

1 Chỉ sử dụng kháng sinh khi có nhiễm khuẩn

2 Chọn lựa đúng kháng sinh

3 Sử dụng kháng sinh đúng liều lượng

4 Phối hợp kháng sinh đúng cách

5 Nắm vững chống chỉ định của kháng sinh

6 Theo dõi hiệu quả trị liệu của kháng sinh

1 TREATMENT chỉ các trường hợp nhiễm trùng

Trang 44

NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

toàn bộ vi khuẩn gây bệnh

 Nhưng phải lấy bệnh phẩm gửi

xét nghiệm vi sinh trước khi

bắt đầu điều trị kháng sinh

Trang 45

NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

Trong các nhiễm khuẩn đe doạ tính mạng,

chậm trễ điều trị sẽ tăng nguy cơ tử vong

Meehan et al JAMA 1997;278:2080

Trang 48

Department of Medicinal/Pharmaceutical Chemistry

HUE UNIVERSITY OF MEDINCINE AND PHARMACY

THUỐC KHÁNG SINH, KHÁNG KHUẨN

Trần Thái Sơn Thuốc kháng sinh, kháng khuẩn

THÁI

Trang 49

THÁI

Trang 50

Kháng sinh ức chế tổng hợp

vách tế bào PENICILLIN

Nhánh bên thay đổi thùy thuộc vào loại carboxylic acid hiện diện trong môi trường lên men

Vòng

-Lactam

Vòng Thiazolidine Benzyl penicillin (Pen G)

Trang 51

Trang 52

Trang 53

 Kháng sinh diệt khuẩn

 Ức chế tổng hợp vách tế bào

 Vách tế bào

 Polymer của polysaccharide và pentapeptide liên kết chéo với nhau

 Penicillin tương tác với protein gắn kết trên màng bào tương

(PBPs – Penicillin Binding Protein)  Ức chế phản ứng chuyển

nhóm peptide liên quan đến quá trình tạo liên kết chéo (bước cuối cùng trong tổng hợp vách tế bào)

 Gắn kết vào PBPs cũng làm hoạt hóa các enzyme tự ly giải

Trang 56

cấu trúc gần gũi acyl-D-Ala-D-Ala hơn

PENICILLIN

 Penicillinase (beta-lactamase) làm phá vỡ cấu trúc vòng lactam

(tụ cầu khuẩn)

 Thay đổi cấu trúc PBPs (tụ cầu vàng kháng methicillin – MRSA,

liên cầu khuẩn kháng penicillin)

 Thay đổi cấu trúc của các porin (trực khuẩn mủ xanh)

CÁC BETA-LACTAM

THÁI

Trang 58

vách tế bào CÁC BETA-LACTAM

https://www.youtube.com/watch?v=qBdYnRhdWcQ Trần Thái Sơn Thuốc kháng sinh, kháng khuẩn

Trang 59

 SAR

 Vòng beta-lactam là cần thiết

 Nhóm acid carboxylic tự do là cần thiết Nhóm này thường bị ion

hóa nên các penicillin thường được sử dụng dưới dạng muối Natri

hoặc Kali Ion carboxylate gắn kết với nguyên tử nitrogen mang

điện tích dương của acid amine lysine ở vị trí gắn kết

 Hệ vòng bicyclic là quan trọng (hệ này tạo sức căng vòng cho vòng

beta-lactam, sức căng vòng càng lớn, hoạt tính càng mạnh nhưng

phân tử càng kém bền dưới tác động của các yếu tố khác)

 Nguyên tử lưu huỳnh không quan trọng

 Hóa học lập thể của vòng bicyclic so với nhánh bên acylamino

 SAR

 Nhánh bên acylamino là cần thiết

 Các nhóm kỵ nước ở nhánh bên (như đối với Penicillin G): hoạt tính

ưu thế trên vi khuẩn Gr (+), và kém trên vi khuẩn Gr (-)

 Tính kỵ nước tăng ít gây ảnh hưởng đến hoạt tính trên vi khuẩn

Gr (+), nhưng làm giảm mạnh hoạt tính trên vi khuẩn Gr (-)

 Các nhóm thân nước ở nhánh bên ít ảnh hưởng đến hoạt tính trên vi

khuẩn Gr (+) (Penicillin T) hoặc làm giảm hoạt tính (Penicillin N),

nhưng làm tăng hoạt tính chống lại vi khuẩn Gr (-)

 Hoạt tính trên vi khuẩn Gr (-) được tăng cường mạnh nhất với các

nhóm thân nước NH 2 , OH, COOH gắn ở nguyên tử carbon nằm ở

vị trí  so với nhóm carbonyl trên mạch nhánh

Trang 60

vách tế bào

CÁC PHÂN NHÓM VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG VI SINH VẬT

 Penicillin G (Benzylpenicillin): tụ cầu, liên cầu (phát triển đề kháng),

não mô cầu, Treponema pallidum Không bền với acid dạ dày Tiêm

 Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin): Tụ cầu và các tác nhân

gây bệnh qua đường miệng Bền với acid dạ dày, uống được

Trang 61

vách tế bào

 Sức căng vòng

 Nhóm carbonyl của vòng beta-lactam có khả năng phản ứng cao

 Ảnh hưởng của nhóm acyl chuỗi nhánh

Sức căng vòng lớn Giảm sức căng vòng

Trang 62

vách tế bào

PENICILLIN

vách tế bào

PENICILLIN

THÁI

Trang 63

vách tế bào

 Chiến lược thiết kế các Penicillin bền với acid

 Không thể tác động vào vòng beta-lactam vì đây là phần quyết định

tác dụng kháng khuẩn của các Penicillin

 Chỉ tác động vào nhóm acyl chuỗi nhánh  thêm nhóm

hút electron vào chuỗi nhánh  ↓hoạt tính nucleophile của

nguyên tử oxygen trên nhóm carbonyl

 Nafcillin, Methicillin, Oxacillin: Các loại tụ cầu đã biết nhiễm

hoặc nghi nhiễm (trừ loại MRSA – tụ cầu vàng kháng Methicillin)

Trang 66

vách tế bào

 Các aminopenicillin: Ampicillin (uống, IV) và Amoxicillin (uống,

IV): cầu khuẩn Gr (+) (không phải tụ cầu), E coli, H.influenzae,

Listeria monocytogenes (ampicillin) Hoạt tính tăng khi kết hợp

với các chất ức chế penicillinase (acid clavuclanic, sulbactam).

Amoxicillin hấp thu đường uống tốt hơn Ampicillin và không bị

ảnh hưởng bởi thức ăn Amoxicillin là thuốc dự phòng trong

bệnh Lyme và cũng được sử dụng trong một số phát đồ điều trị

loét dạ dày tá tràng có nhiễm HP

PENICILLIN

THÁI

Trang 67

vách tế bào

 Các carboxypenicillin, ureidopenicillin: Ticarcillin, Piperacillin,

Azlocillin: tăng tác dụng chống lại trực khuẩn Gr (-), bao gồm

trực khuẩn mủ xanh; hoạt tính tăng khi kết hợp với các chất

Trang 68

vách tế bào

 Hiệp đồng với các kháng sinh Aminoglycoside chống lại các

Trang 70

TR ẦN

THÁI

Trang 71

Lyme disease is a bacterial infection you get from the bite of an

infected tick The first symptom is usually a rash, which may look

like a bull's eye As the infection spreads, you may have

Lyme disease can be hard to diagnose because you may not have

noticed a tick bite Also, many of its symptoms are like those of the

flu and other diseases In the early stages, your health care

provider will look at your symptoms and medical history, to figure

out whether you have Lyme disease Lab tests may help at this

stage, but may not always give a clear answer In the later stages

of the disease, a different lab test can confirm whether you have it.

Antibiotics can cure most cases of Lyme disease The sooner

treatment begins, the quicker and more complete the recovery.

After treatment, some patients may still have muscle or joint aches

and nervous system symptoms This is called post-Lyme disease

syndrome (PLDS) Long-term antibiotics have not been shown to

help with PLDS However, there are ways to help with the

symptoms of PLDS, and most patients do get better with time.

Trang 72

vách tế bào

 Hầu hết đều đào thải thông qua bài tiết chủ động ở ống thận

 Probenecid làm chậm thải trừ các Penicillin qua ống thận do cơ chế

cạnh tranh

 T 1/2 < 60 phút

 Chỉ giảm liều khi có rối loạn chức năng thận nặng

 Nafcillin và Oxacillin đào thải chủ yếu qua mật

 Ampicillin có chu trình gan ruột nhưng đào thải qua thận

 Benzathine penicillin G có T 1/2 đến 2 tuần

 Rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy - NVD) đặc biệt

PENICILLIN

THÁI

Tiêu đề	Thuốc Kháng Sinh Vật
Tác giả	Trần Thái Sơn
Trường học	Hue University of Medicine and Pharmacy
Chuyên ngành	Medicinal Chemistry
Thể loại	Giáo trình
Năm xuất bản	2014
Thành phố	Huế

Định dạng
Số trang	392
Dung lượng	47,7 MB