Slide TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ THUỐC

Các loại tương kỵ và biện pháp khắc phục ❖ Các loại tương kỵ ❖ Biện pháp khắc phục ❖ Một số hiện tượng tương kỵ TƯƠNG KỴ - TƯƠNG TÁC Tương kỵ là hiện tượng khi một hay nhiều DC hoặc DC

Trang 1

T Ư¬ng kþ thêng gÆp trong bµo

chÕ

TƯƠNG KỴ THƯỜNG GẶP

TRONG BÀO CHẾ

MỤC TIÊU

1 Trình bày các khái niệm tương kỵ trong bào chế và biện pháp khắc phục

2 Trình bày được các hiện tượng tương kỵ vật

lý, hoá học và dược lý trong bào chế

3 Vận dụng được các nguyên tắc khắc phục tương kỵ, tương tác vào trong bào chế sản xuất thuốc

NỘI DUNG

1 Khái niệm

2 Nguyên nhân

3 Các loại tương kỵ và biện pháp khắc phục

❖ Các loại tương kỵ

❖ Biện pháp khắc phục

❖ Một số hiện tượng tương kỵ

TƯƠNG KỴ - TƯƠNG TÁC

Tương kỵ là hiện tượng khi một hay nhiều DC hoặc DC với tá

dược phối hợp với nhau ở những điều kiện nhất định mà có sự thay đổi ít nhiều hay toàn bộ, làm cho chế phẩm không đạt chất

lượng về:

▪ Tính đồng nhất,

▪ Tính bền vững,

▪ Giảm hoặc không có hiệu lực điều trị

Tương tác là tương kỵ xảy ra chậm hơn,

kết quả của tương tác có thể trở thành tương kỵ

Tương kỵ thường xảy ra trong thời gian ngắn, có khi tức thời.

Trang 2

TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ

NGUYÊN NHÂN

Xây dựng

công thức

không phù

hợp

Pha chế không đúng quy trình

Sử dụng thuốc không đúng hướng dẫn

CÁC LOẠI TƯƠNG KỴ THƯỜNG GẶP

VÀ BIỆN PHÁP KHẮC PHỤC

CÁC LOẠI TƯƠNG KỴ

Tương kỵ vật lý

Tương kỵ hóa học

Tương kỵ dược lý

1 Khắc phục không làm thay đổi tác dụng dược

lý của chế phẩm

2 Đảm bảo tác dụng điều trị như mong muốn

3 Hạn chế tối đa nhược điểm

4 Lựa chọn phương pháp bào chế thích hợp

NGUYÊN TẮC CHUNG TRONG KHẮC PHỤC TƯƠNG KỴ

Trang 3

1 Lựa chọn trình tự pha chế, phối hợp hợp lý

2 Thay đổi dược chất, dung môi, tá dược phù

hợp

3 Bỏ bớt một số thành phần trong công thức

nếu không cần thiết

4 Sử dụng thêm tá dược, dung môi, chất phụ

cần thiết

5 Sử dụng thêm chất làm tăng độ tan

6 Sử dụng thêm chất làm tăng tính thấm

Các phương pháp chung

7 Thêm chất nhũ hóa

8 Thêm tá dược trơ để bao, ngăn cách dược chất rắn có thể xảy ra tương kỵ trong các dạng thuốc bột

9 Thêm chất điều chỉnh pH

10 Thêm chất sát khuẩn, chống nấm mốc

11 Dùng biện pháp bào chế và đóng gói riêng thích hợp

12 Sửa đơn hoặc công thức nếu cần thiết

Các phương pháp chung

TƯƠNG KỴ VẬT LÝ

Là trường hợp hai hay nhiều chất phối hợp với nhau trong

một đơn thuốc làm thay đổi trạng thái của dạng thuốc,

nhưng hóa tính không thay đổi

Thường biểu hiện qua các hiện tượng sau:

Một số hiện tượng tương kỵ thường gặp

Một số hiện tượng TƯƠNG KỴ VẬT LÝ thường gặp

Dạng thuốc lỏng

• Phối hợp dược chất, dung môi, tá dược không thích hợp

• Các chất keo bị ngưng kết,đông vón

Dạng thuốc rắn

• Có thành phần dược chất háo ẩm

• Có dược chất kết tinh,ngậm nhiều phân tử nước

• Có các dược chất tạo hỗn hợp Ơtecti

Trang 4

Phối hợp DC, dung môi, TD không thích hợp

▪ Hai chất lỏng không đồng tan:Phối hợp dung môi phân cực

với dung môi không phân cực như:

▪ Dầu không tan trong nước

▪ Các muối alcaloid với dung môi dầu

Khắc phục: Chuyển dạng BC dung dịch → nhũ tương

▪ Trong thành phần có nhiều dược chất tan trong dung môi

nhưng tổng lượng chất tan vượt quá nồng độ bão hòa

(thường gặp trong các đơn potio)

Khắc phục: Thay dung môi, thêm chất làm tăng độ tan, tăng

nhiệt độ khi hòa tan

▪ Dung môi không đủ hòa tan

BP: thêm chất làm tăng độ tan

Ví dụ:

1 Cafein tan trong 80 phần nước, muốn pha dung dịch 25%:

phải thêm natri benzoat hoặc natri salicylat

2 Dung dịch tiêm calci gluconat 10%

Calci gluconat 1000g Nước cất pha tiêm vđ 10lit Calci gluconat có độ tan/nước là 1/30 => phải thêm chất làm tăng

độ tan: acid boric, acid lactic

▪ Gây kết tủa do thay đổi dung môi khi thêm nước vào cồn

thuốc

VD: Potio cồn quế

Cồn quế 4ml

Ethanol 90% 20ml

Siro đơn 20ml

Nước cất vđ 100ml

Khi hòa tan trực tiếp cồn quế vào nước sẽ tủa

Khắc phục: hòa tan cồn quế trong cồn 90% Thêm siro

đơn, khuấy đều, thêm nước vừa đủ

▪ Sử dụng hỗn hợp DM

➢Natri phenobarbital có độ tan trong nước là 1/3 (g/ml) nên độ tan không ảnh hưởng

➢Natri phenobarbital dễ bị thủy phân (mức độ thủy phân tùy thuộc nồng độ dược chất, nhiệt độ & thời gian tiệt khuẩn)

➔ Nếu dùng nước làm dung môi sẽ gây tương kỵ do phản ứng thủy phân trong nước

Dung dịch tiêm natri phenobarbital Natri phenobarbital 10 (20) g Nước cất pha tiêm vđ 1000 ml

Trang 5

▪ Sử dụng hỗn hợp DM

Khắc phục:

➢Thêm vào một tỷ lệ dung môi: Propylen glycol hoặc propylen

glycol & alcol ethylic

Dung dịch tiêm natri phenobarbital

Natri phenobarbital 10 (20) g Nước cất pha tiêm vđ 1000 ml

➢Công thức thuốc tiêm natri phenobarbital

Natri phenobarbital 13%

Nước cất pha tiêm 10%

pH 8,5-10,5

▪ Sử dụng hỗn hợp DM

➢Tương kỵ do nếu chỉ dùng nước cất không thể hòa tan hết dược chất (độ tan của cloramphenicol là 1:400, dexamethason gần như không tan)

➢Khắc phục:Dùng hỗn hợp DM:

Propylen glycol 35ml Nước cất tinh khiết vđ 100ml

Thuốc nhỏ tai Chloramphenicol - Dexamethason:

Cloramphenicol 5 g Dexamethason acetat 0,1 g Dung môi vđ 100 ml

▪ Sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan

Dung dịch Polyvitamin

Retinol (Vit.A) 5000 UI

Thiamin (Vit.B1) 2 mg

Riboflavin (Vit.B2) 1,5 mg

Pyridoxin (Vit.B6) 2 mg

Nicotinamid (Vit.PP) 10 mg

Acid ascorbic (Vit.C) 50 mg

Ergocalcifrol (Vit.D2) 1000 UI

DL-alpha tocoferol (Vit.E) 2 mg

Chất phụ và DM vđ 2 ml

Trong thành phần có cả các vitamin tan trong nước, cả vitamin tan trong dầu với nồng độ cao nên dẫn đến tương kỵ trong bào chế

Khắc phục:

▪ Dùng dung môi là dầu để hòa tan Vitamin A, D, E

▪ Dùng dung môi nước, PEG để hòa tan Vit.C, B, PP

▪ Để thu được dung dịch tan trong nước cần thêm chất làm tăng độ tan của Vitamin tan trong dầu (chất nhũ hóa)

▪ Điều chỉnh pH thích hợp, thêm chất bảo quản, chất ổn định

Retinol (Vit.A) 5000 UI Thiamin (Vit.B1) 2 mg Riboflavin (Vit.B2) 1,5 mg Pyridoxin (Vit.B6) 2 mg Nicotinamid (Vit.PP) 10 mg Acid ascorbic (Vit.C) 50 mg Ergocalcifrol (Vit.D2) 1000 UI DL-alpha tocoferol (Vit.E) 2 mg

Chất phụ và DM vđ 2 ml

Dung dịch Polyvitamin

Trang 6

▪ Sử dụng chất làm tăng tính thấm

Hydrocortisol acetat rất sơ nước, khó điều chế

Khắc phục: Thêm vào công thức:

✓Chất gây thấm: Tween20, Tween80

✓Chất ổn định: Tăng độ nhớt MC,CMC

✓Thay thế một phần nước bằng PG

✓Chất BQ thích hợp: nipagin,nipasol

✓Chuyển dạng HD => nhũ tương

Thuốc tiêm hỗn dịch hydrocortison acetat

Hydrocortison acetat 1,25g Nước cất để pha tiêm vđ 100ml

Trong đơn có dược chất thể keo hay tá dược keo, nếu có chất điện giải nồng độ cao sẽ gây đông vón dược chất, tá dược

Khắc phục: Thay chất điện giải bằng chất khác

Ví dụ:

Protacgol 3g Dung dịch natri clorid 0,9% vđ 100ml Dùng natri clorid gây kết tủa protacgol

Khắc phục:Thay nước cất làm dung môi

Các chất keo bị ngưng kết, đông vón

DẠNG THUỐC RẮN

(Bột, cốm, viên nén, viên nang cứng)

Biểu hiện: Thay đổi thể chất

▪ Hút ẩm chảy nước

▪ Hỗn hợp: nhão, đóng bánh hay chảy lỏng

▪ Hỗn hợp rắn lại

Nguyên nhân:

➢ Trong thành phần có dược chất háo ẩm

➢ Có dược chất kết tinh, ngậm nhiều phân tử nước

➢ Có các dược chất tạo hỗn hợp Ơtecti

TƯƠNG KỴ VẬT LÝ thường gặp

Độ ẩm không khí cao (> 60%), dược chất háo ẩm dễ hút nước trở nên ẩm ướt, chảy lỏng

Các DC háo ẩm hay gặp:

▪ Các halogenid kiềm, kiềm thổ: Amoni clorid, calci bromid …

▪ Các acid hữu cơ trong bột sủi bọt: A.citric

▪ Các chế phẩm men

▪ Các loại cao khô

▪ Các chế phẩm đông khô

▪ Các kháng sinh

TRONG THÀNH PHẦN CÓ DC HÁO ẨM

Trang 7

Nguyên tắc chung

+ Hạn chế tiếp xúc

+ Lựa chọn phương pháp khắc phục thích hợp

Cụ thể:

+ Dùng DC hay TD có sẵn trong đơn để bao

+ Dùng TD trơ để bao chất hút ẩm

+ Thay thế một phần hay toàn bộ các chất có tính

hút ẩm bằng các chất khác ít hay không hút ẩm

VD: A.citric khan hút nước mạnh, thay bằng acid tartric

TRONG THÀNH PHẦN CÓ DC HÁO ẨM

Các muối kết tinh ngậm nước:

Na2HPO4.12H2O ; Na2SO4.10H2O ; MgSO4.7H2O ; K2SO4.24H2O….

Khi phối hợp với nhau có khả năng tách các phân tử nước kết tinh trở nên ẩm ướt

Khắc phục: Thay bằng muối khan với lượng tương đương

CÓ DC KẾT TINH, NGẬM NHIỀU PHÂN TỬ NƯỚC

Hai chất rắn trộn với nhau tạo hỗn hợp mới có nhiệt độ nóng chảy

thấp hơn nhiệt độ nóng chảycủa từng thành phần → Hỗn hợp Ơtecti

Khắc phục:

➢Nguyên tắc chung: Tránh tiếp xúc trực tiếp các chất dễ tạo thành

hỗn hợp ơtecti

➢Cụ thể:

▪ Dùng bột bao riêng từng chất

▪ Đóng gói riêng

▪ Áp dụng phương pháp bào chế mới như tạo vi nang,vi cầu để bào

chế viên nén, viên nang cứng

CÓ CÁC DƯỢC CHẤT TẠO HỖN HỢP ƠTECTI

TƯƠNG KỴ HÓA HỌC

Là trường hợp gây ra những phản ứng hóa học

Có biểu hiện chung:

▪ Vẩn dục

▪ Tạo thành chất có màu

▪ Tạo thành tủa Loại tương kỵ này thường gặp trong các dạng thuốc lỏng

Do kết quả của 4 loại phản ứng:

▪ Phản ứng trao đổi

▪ Phản ứng kết hợp

▪ Phản ứng oxy hóa khử

▪ Phản ứng thủy phân

Trang 8

Biểu hiện chung: Vẩn đục, kết tủa trong các dung dịch

Nguyên nhân

▪ Phản ứng trao đổi ion:

Muối tan của các cation kim loại kiềm (Ca, Mg…) với các

muối tan khác: carbonat, sulfat, citrat…

Khắc phục:

➢Tăng thêm dung môi thích hợp

➢Thay thế một trong các dược chất bằng dược chất khác

➢Điều chế thành 2 dung dịch khác nhau

PHẢN ỨNG TRAO ĐỔI

Biểu hiện chung: Vẩn đục, kết tủa trong các dung dịch Nguyên nhân

▪ Phản ứng trao đổi phân tử:

Phối hợp muối kiềm của acid hữu cơ yếu với các acid có tính acid mạnh hơn → acid yếu được giải phóng, tạo kết tủa Natri sulfadiazin + HCl → Sulfadiazin  + NaCl (pH <7) Natri novobiocin + HCl → Novobiocin  + NaCl (pH<6,8)

,Khắc phục: Điều chỉnh pH dung dịch về trung tính, kiềm:

▪ Thay thế DC có tính acid bằng DC khác trung tính hơn, tác dụng dược lý tương tự

▪ Trung hòa môi trường bằng kiềm yếu

PHẢN ỨNG TRAO ĐỔI

Biểu hiện chung: Vẩn đục, kết tủa trong các dung dịch

Nguyên nhân

▪ Phản ứng trao đổi phân tử:

Dược chất là muối của base yếu với acid mạnh, trong môi

trường kiềm sẽ xảy ra phản ứng tạo ra base yếu kết tủa

Khắc phục: Điều chỉnh pH dung dịch về trung tính, acid nhẹ:

➢Thay DC tạo môi trường kiềm bằng dược chất khác

➢Điều chỉnh môi trường bằng acid loãng trước khi phối hợp

với dược chất kỵ môi trường kiềm

PHẢN ỨNG KẾT HỢP Biểu hiện: Kết tủa hoặc vẩn đục

Nguyên nhân: Tanin & các chế phẩm chứa tanin với:

➢Các glycosid

➢Các muối alkaloid

➢Muối chứa KL kiềm thổ hoặc KL nặng

➢Tá dược, hợp chất có bản chất protein, chất keo như gelatin, albumin…

Khắc phục:

▪ Acid hóa môi trường (1 số tanat dễ tan/ acid)

▪ Với tanat alcaloid & tanat glycosid có thể hòa tan tủa/ alcol ethylic hay glycerin

▪ Pha thành 2 dung dịch riêng

Trang 9

PHẢN ỨNG KẾT HỢP Thuốc trứng tanin

Tanin 3g Gelatin 10g Nước cất 15g Glycerin 60g Tương kỵ tanin với gelatin tạo tủa không tan trong nước

→ Thuốc trở nên đục, nhão

Khắc phục: Dùng acid tartric hay natri borat phá tủa

PHẢN ỨNG OXY HÓA – KHỬ Nguyên nhân:

- Trong một chế phẩm có cả chất OXH & chất khử

- Dược chất dễ bị OXH do tá dược, môi trường …

Phản ứng xảy ra làm thay đổi tính chất của chế phẩm, thay đổi tác dụng của chế phẩm

Chất OXH thường gặp: Iod, nước oxy già, các acid nitric,

arsenic, sulfuric đặc, các muối clorat, iodat, sắt…

Chất khử mạnh như các nhóm chức: Phenol, catechol, ether,

thiol, nitrit, aldehyd…

PHẢN ỨNG OXY HÓA – KHỬ

Các nhóm dễ bị oxy hóa:

▪ Phenol: các steroid có OH phenol

▪ Catechol: Catecholamin

▪ Ether (R-O-R’): Diethylether

▪ Thyol (RCH2-SH): Dimecaprol

▪ Nitrit (RNO2): Amylnitrit

▪ Aldehyd (RCHO): Paraldehyd

▪ Các vitamin (A, B, C, D…), các kháng sinh, các corticosteroid,

morphin, adrenalin…

PHẢN ỨNG OXY HÓA – KHỬ Khắc phục:

▪ Tránh sự tiếp xúc trực tiếp giữa các chất có tính OXH với tính khử

▪ Thay thế các hợp phần /công thức

▪ Thêm các chất ngăn chặn Phản ứng

▪ Áp dụng kỹ thuật mới :

✓Thay đổi môi trường

✓Thêm chất chống OXH

Trang 10

PHẢN ỨNG THỦY PHÂN

Nguyên nhân:Phản ứng theo cơ chế ion hóa hoặc phân tử

trong điều kiện:

+ Môi trường kiềm + Nước, hơi nước + Các enzym…

Biểu hiện: Vẩn đục, kết tủa (lý học)

Giảm nồng độ DC (hóa học)

Khắc phục:

- Thay thế dược chất, lựa chọn dung môi, tá dược thích hợp

- Lựa chọn kỹ thuật điều chế thích hợp

- Hạn chế tác nhân làm tăng tốc độ phản ứng

PHẢN ỨNG THỦY PHÂN

Các nhóm chức dễ bị thủy phân:

▪ Amid (RCONR2) : Thiamphenicol

▪ Ester (R-COO-R`) : Aspirin…

(RONO2) : Nitroglycerin

▪ Lacton : Pilocarpin

▪ Lactam : Penicillin, cephalosporin…

▪ Oxim (R2C=NOR) : Các steroid oxim

▪ Imid : glutethimid, ethosuximid

▪ Malonic ureat : Các barbiturat

▪ Peroxyd (…O-O…): Astemizinin…

TƯƠNG KỴ DƯỢC LÝ

❑Thuốc gây phản ứng trong cơ thể:

▪ Uống thuốc có alkaloid không uống các chất có tannin,

dung dịch tinh bột, lòng trắng trứng…

▪ Bôi thuốc có iot không rửa bằng dung dịch HgCl2 hay bôi

thuốc mỡ có thủy ngân, vì sẽ tạo thành chất độc hơn

(HgI2)

TƯƠNG KỴ DƯỢC LÝ

❑Thuốc bị dịch cơ thể phá hủy:

▪ Insulin, hypophyllin uống không có tác dụng vì bị men pepsin, trypsin phá hủy…

❑Hai chất gây tác dụng đối kháng trong cơ thể:

▪ Strychnin và gardenan (phenobarbital: an thần, chống co giật, giảm trương lực cơ)

▪ Pilocarpin (co đồng tử, tăng nhãn áp)và atropine (giãn đồng tử, giảm nhãn áp)

Trang 11

TƯƠNG KỴ KHÁC

❑Liều lượng không thích hợp:

Thuốc bột, thuốc viên … phân liều quá lớn, vượt khối lượng

cho phép

❑Bao bì không thích hợp:

▪ Thuốc dễ hút ẩm đóng gói trong giấy thường

▪ Thuốc dễ bay hơi đựng trong lọ rộng miệng

❑Chất bảo quản dùng cho các dạng thuốc tương tác,

tương kỵ với dược chất, tá dược khác.

BÀI TẬP Tương kỵ trong bào chế

Dung dịch tiêm calci gluconate 10%

Calci gluconat 1000 g

Nước cất pha tiêm vđ 10 lit

Phân tích & nêu biện pháp khắc phục trong BC

Calci gluconat ít tan trong nước (1/30)

→ Để pha dung dịch 10% phải thêm chất làm tăng

độ tan (acid boric, hoặc acid lactic)

Thuốc nhỏ mắt atropin sulfat 0,5%

Atropin sulfat 0,5g Natri borat 2,0g Nước cất vđ 100 ml Phân tích & nêu biện pháp khắc phục trong BC Natri borat tạo môi trường kiềm trong DD

→ Atropin sulfat dễ bị thủy phân:

Atropin -> Tropin + Acid tropic

Khắc phục: Thay natri borat bằng Natri clorid (chất

đẳng trương) hoặc acid boric

Định dạng
Số trang	11
Dung lượng	561,82 KB