Tài liệu The pathophysiology of tuberculosis - Tuberculosis: back to basics ppt

tuberculosis requires a Th1 response lymphocytes Infected macrophage IL­4, IL­5... to tuberculin response “Koch” Positive Negative Result of intramuscular infection with TB Negative

Graham Rook 

Centre for Infectious Disease and International Health  Windeyer Institute 

University College London  g.rook@ucl.ac.uk 

Tuberculosis: back to basics 

Manchester, Thurs 18th November 2004

(HIV Stress Poverty Smoking) 

Progression

Immunity to M. tuberculosis requires a Th1 response 

lymphocytes 

Infected  macrophage 

IL­4, IL­5 

The problem of “  The Th1 response of the tuberculosis patient fails to eliminate  “ compliance compliance  ” ”    The patient feels better too soon!    The patient feels better too soon! 

the residual bacteria, so chemotherapy must continue 6 

the residual bacteria, so chemotherapy must continue 6 ­ ­  12 m 12 m 

tuberculosis 

Old tuberculin s.c. on the back 

Fever, rigors, necrosis and sloughing of the skin lesion, and dangerous necrosis of other lesions in lungs or spine. 

24­48 hrs 

The “  “ Koch phenomenon Koch phenomenon  ” in man  in man

to  tuberculin  response 

“Koch” 

Positive 

Negative 

Result of  intramuscular  infection with TB 

Negative 

MORE  susceptible 

than unimmunised  controls 

Resistant 

Susceptible  Susceptible 

The Koch phenomenon is not protective 

Wilson et al, 1940, (using about 400 outbred guinea pigs)  guinea pigs)

TNF­a becomes toxic when IL­4 is present in Balb/c mice 

Th1+ Th2  IFN­g + IL­4

Moreira et al. (1993) J. Exp. Med. 177, 1675­1680

The use of IL­4 gene knockout Balb/c mice to  look at the role of IL­4 in necrosis and fibrosis in 

pulmonary TB 

Hernandez­Pando et al  (2004) Eur J Immunol 34, 174­183 

• Role of IL­4 in necrosis confirmed 

• What about fibrosis ?

IL­ 4  IL­ 4d2  IL­13 

IFN­g from Th1 cells opposes fibrosis, so why is there fibrosis in TB?  The presence of  type 2 cytokines explains the major fibrotic component. 

Matrix metallo­ 

proteinase (MMP)­9 

Latent TGF­b­binding  protein­1 (LTBP) 

that seen in Balb/c mice ? 

The presence of IL­4 in human TB has been controversial

IL­4 not detected by ELISA; need RT­PCR, or prestimulated cells and FACS 

Is high IL­4 in TB patients a feature of developing countries? 

Rook, Dheda and Zumla (2004), Vaccine, in press

Yatsenko et al Bull Exp Biol Med 2004;137:179 

(but agonist on fibroblasts)

Furnham et al.  Splice variants: A homology modeling 

approach. (2004) PROTEINS: structure, function and 

bioinformatics 54:596­608

Increased expression of IL­4d2 in unstimulated peripheral  blood mononuclear cells from Ethiopians with latent TB 

M. tuberculosis  Th1  FAILED  Th1 ­ 

MEDIATED IMMUNITY 

iNOS  Latent infection 

BACTERIAL  PROLIFERATION 

IMMUNOPATHOLOGY 

(+TNF­a)  FIBROSIS 

Th2­like 

IL­ 4       IL­4d2 + IL­ 13 & IL­ 5 

PROPHYLACTIC  VACCINE 

THERAPEUTIC  VACCINE 

•  IL­4 also helps to drive the fibrosis which characterises TB (IFN­g inhibits fibrosis) 

•  IL­4 downregulates protective macrophage functions 

•  There is more IL­4 in TB in countries within 30 degrees North or South of the equator 

•  These are the areas where BCG vaccine fails and mortality from TB is high, and background Th2 responses to mycobacterial antigens are high 

•  People with latent TB who do not progress to active disease have increased expression of an antagonist of IL­4, known as IL­4d2 

•  A successful vaccine may need to downregulate the unwanted Th2 (IL­4) component, rather 

than increasing Th1 which is rapidly evoked by M. tuberculosis anyway