Sinh lý bệnh của Tăng huyết áp trên bệnh nhân mắc Tăng huyết áp kèm Đái tháo đường

2.1. Tổng quan về bệnh tăng huyết áp và đái tháo đường

2.1.3. Sinh lý bệnh của Tăng huyết áp trên bệnh nhân mắc Tăng huyết áp kèm Đái tháo đường

2.1.3.2. Sinh lý bệnh của Tăng huyết áp trên bệnh nhân mắc Tăng huyết áp kèm Đái tháo đường

Sinh lý bệnh của tăng huyết áp ở bệnh đái tháo đường liên quan đến những thay đổi có hại trong hệ thần kinh tự chủ, rối loạn chức năng nội mô mạch máu, kích hoạt hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, thay đổi chức năng miễn dịch và các yếu tố môi trường có hại [46]. Hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của THA trên bệnh nhân mắc ĐTĐ có thể sẽ đưa đến các liệu pháp phù hợp nhằm đạt mục tiêu điều trị và giảm tỷ lệ mắc các bệnh tim mạch. Các yếu tố được liệt kê dưới đây đóng một vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp trên BN mắc ĐTĐ:

➢ Rối loạn chức năng nội mô

Rối loạn chức năng nội mô đóng một vai trò quan trọng trong việc bắt đầu các sự kiện tế bào tiến triển thành sự phát triển của các biến chứng mạch máu trong bệnh đái tháo đường và tăng huyết áp. Giảm sản xuất và chức năng của oxit nitric có nguồn gốc nội mô và các yếu tố bảo vệ mạch khác và/hoặc sản xuất quá mức các chất gây viêm và co mạch như angiotensin II, endothelin-1, các loại oxy phản ứng và các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ cyclooxygenase của axit arachidonic cuối cùng dẫn đến rối loạn chức năng nội mô, dẫn đến tăng trương lực mạch máu, góp phần làm tăng huyết áp, tái tạo mạch máu và tim, đỉnh điểm là tổn thương vi mạch, đại mạch và thận. Các liệu pháp cụ thể nhắm vào các loại oxy phản ứng bằng cách sử dụng chất chống oxy hóa và chất ức chế hệ thống rennin-angiotensin hoặc tăng hoạt tính tổng hợp nitric oxide nội mô có thể hỗ trợ đảo ngược rối loạn chức năng nội mô và do đó làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tim mạch liên quan ở bệnh đái tháo đường và tăng huyết áp [28].

➢ Lão hóa mạch máu sớm

Các đặc tính cấu trúc và chức năng của động mạch thường bị suy giảm do quá trình lão hóa. Những tác động này lên hệ mạch máu có thể tác động ở nhiều cấp độ từ vi tuần hoàn đến các mạch lớn. Các yếu tố nguy cơ tim mạch cổ điển (tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, v.v.) đẩy nhanh quá trình sinh lý dẫn đến thay đổi

sớm cấu trúc và chức năng cũng được gọi là lão hóa mạch máu sớm [41]. Những thay đổi về độ đàn hồi của lòng mạch ảnh hưởng đến sự dễ dàng mà máu có thể chảy qua các động mạch. Việc giảm tối thiểu đường kính lòng mạch có thể dẫn đến tăng khả năng chống lưu lượng máu theo cấp số nhân.

Bệnh nhân tăng huyết áp thường có biểu hiện thay đổi cấu trúc và chức năng làm thay đổi bất lợi lòng mạch của các động mạch nhỏ và tiểu động mạch. Tái tạo mạch máu, viêm mức độ thấp, xơ hóa mạch máu và xơ cứng khi tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường có thể phát sinh như một phản ứng với tăng HA. Do đó, bệnh nhân đái tháo đường có biểu hiện lão hóa mạch máu sớm nhanh chóng, đặc trưng bởi suy giảm chức năng thư giãn qua trung gian nội mô, tăng cường sức đề kháng và co thắt cơ trơn mạch máu cũng như độ cứng mạch máu. Những thay đổi mạch máu không tốt này đều góp phần vào sự phát triển của tăng huyết áp và đẩy nhanh tác hại của tăng huyết áp đối với tính toàn vẹn của mạch [38]. Điều này là do các cơ chế khác nhau, bao gồm: sự suy giảm liên quan đến tuổi trong rối loạn chức năng nội mô, sự tích tụ ngày càng tăng của các protein nền thành mạch và sự biến đổi của các collagens mạch máu bằng cách phát triển các liên kết chéo quasự hình thành các sản phẩm glycat hóa bền vững (advanced glycation end products-AGEs). Lão hóa, căng cơ, hoạt động của hệ thần kinh giao cảm và sự hoạt hóa của hệ thống renin–angiotensin–aldosterone đều có thể đóng một vai trò trong việc thúc đẩy sự tích tụ chất nền mạch máu. Hơn nữa, nồng độ glucose tăng cao cũng đã được chứng minh là thúc đẩy quá trình tổng hợp chất nền trong ống nghiệm. Liên quan đến sự hình thành của AGEs, sự hiện diện của chúng trong thành mạch là rõ ràng sớm trong sự phát triển của sự gia tăng độ cứng thành mạch do tuổi tác. Sự hình thành các AGEs được đẩy nhanh trong bệnh đái tháo đường và do đó, điều này làm nổi bật cơ chế làm tăng tốc độ lão hóa và độ cứng của mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường. Sự xơ cứng sớm này của động mạch chủ trong bệnh đái tháo đường giải thích sự phát triển sớm hơn của tăng huyết áp tâm thu ở bệnh nhân đái tháo đường khi so sánh với bệnh nhân không bị đái tháo đường [25].

Tái cấu trúc mạch máu, xơ hóa mạch máu và xơ vữa động mạch dẫn đến giảm khả

năng vận động của mạch máu, do đó làm tăng sức cản mạch máu ngoại biên, cuối cùng dẫn đến THA. Ở bệnh nhân ĐTĐ, xơ vữa động mạch nhanh dẫn đến lão hóa mạch máu sớm, đặc trưng bởi gia tăng sự co thắt cơ trơn mạch máu, độ cứng và sức đề kháng. Những thay đổi mạch máu kém thích nghi này sau đó góp phần vào sự phát triển của THA.

➢ Béo phì và kháng insulin

Có một mối quan hệ chặt chẽ giữa béo phì, dung nạp glucose và tăng huyết áp. Những người bị tăng huyết áp dễ bị béo phì và những người béo phì dễ bị tăng huyết áp. Ở những người béo phì, khả năng tổng hợp insulin của tuyến tụy giảm kéo theo khả năng chuyển hóa glucose cũng giảm theo. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy khoảng 50% bệnh nhân tăng huyết áp bị tăng insulin máu hoặc không dung nạp glucose, trong khi có đến 80% bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bị tăng huyết áp [36]. Đề kháng insulin và tăng insulin máu phản ứng không chỉ xảy ra với béo phì, rối loạn dung nạp glucose hoặc đái tháo đường không phụ thuộc insulin (typ 2), mà còn ở nhiều bệnh nhân không mắc béo phì, chỉ mắc THA không mắc ĐTĐ. Đề kháng insulin có thể phát triển do hậu quả của việc dư thừa Ca2+ trong tế bào hoặc giảm Mg2+, suy giảm lưu lượng máu qua trung gian insulin, tăng hoạt động giao cảm hoặc thừa cân. Tăng insulin máu cấp một mặt gây giãn mạch, mặt khác tăng cường tái hấp thu natri ở thận và hoạt động giao cảm. Về mặt mãn tính, tăng insulin máu có thể thúc đẩy tăng sinh tế bào cơ tim mạch và hình thành xơ vữa, và người ta đã đề xuất rằng kháng insulin trong một số hệ thống trao đổi cation xuyên màng có thể làm tăng Ca2+ trong tế bào [66].

Giảm dung nạp glucose

Rối loạn lipid máu Rối loạn phân hủy

fibrinogen

Kháng insulin Béo phì

Rối loạn chức năng tế bào nội mô Tăng huyết áp

Bệnh lý mạch máu

Sơ đồ 2. 1.Mối liên quan giữa kháng insulin và bệnh lý mạch máu

Một lối sống ít vận động và lượng calo quá mức nạp vào cơ thể có thể dẫn đến gia tăng chứng béo phì có liên quan đến gia tăng nguy cơ phát triển đề kháng insulin.

Kháng insulin có liên quan đến sự gia tăng biểu lộ phân tử bám dính mạch máu, stress oxy hóa, phản ứng viêm và giảm nồng độ oxit nitric mạch máu, từ đó thúc đẩy độ cứng mạch máu dẫn đến THA kéo dài. Lối sống ít vận động và nạp quá nhiều calo có thể dẫn đến tăng mỡ, có liên quan đến tăng nguy cơ làm trầm trọng thêm tình trạng kháng insulin. Đề kháng insulin có liên quan đến việc gia tăng căng thẳng oxy hóa mạch máu, viêm và rối loạn chức năng nội mô, đặc trưng bởi giảm hoạt tính sinh học oxit nitric của mạch máu, tất cả đều thúc đẩy độ cứng mạch máu dẫn đến tăng huyết áp liên tục và thúc đẩy CVD [38].

➢ Hoạt tính của hệ Renin Angiotensin Aldosterone (RAAS)

RAAS đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của THA thông qua tác dụng của angiotensin II và aldosteron. Angiotensin II là tác nhân co mạch mạnh và có tác dụng trực tiếp lên cơ trơn mạch máu. Angiotensin II cũng kích thích sản xuất aldosteron, giúp thúc đẩy giữ natri và nước. Hiểu về sinh lý của RAAS là rất quan trọng vì nó là mục tiêu cho các thuốc ức chế men chuyển và chẹn thụ thể (UCTT), là nền tảng của xử trị THA ở bệnh nhân ĐTĐ [38]. Nghiên cứu HOPE (nghiên cứu

Đánh giá kết quả phòng ngừa bệnh tim - Heart Outcomes Prevention Study) cho thấy hoạt tính rennin huyết tương cao là một yếu tố dự báo độc lập về các biến cố mạch máu lớn và tỷ lệ tử vong ở một nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao bị xơ vữa động mạch và/hoặc đái tháo đường . RAAS liên quan đến kháng insulin và kích hoạt dây thần kinh giao cảm đóng một vai trò quan trọng của tăng huyết áp trong bệnh đái tháo đường loại 2 [37].

➢ Rối loạn điều hòa hệ thần kinh tự chủ

Hệ thần kinh tự chủ là yếu tố quan trọng quyết định mức huyết áp. Cả hoạt động giao cảm và phó giao cảm đều giúp điều hòa huyết áp. Tăng hoạt động giao cảm dẫn đến tăng nhịp tim, lực co bóp của tâm thất, sức cản mạch máu ngoại biên và giữ nước.

Những thay đổi sinh lý và bệnh lý này thúc đẩy tăng huyết áp. Béo phì trung tâm, kháng insulin, ngưng thở khi ngủ và THA kháng trị thường đi kèm với tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm. Hơn nữa, kích hoạt hệ thống thần kinh giao cảm thúc đẩy kháng insulin và nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ typ 2. Tăng huyết áp liên quan đến các rối loạn này thường đi kèm với tăng hoạt động giao cảm, RAAS hoạt hóa và tăng huyết áp kháng thuốc. Rối loạn hệ thần kinh tự chủ gặp ở bệnh đái tháo đường típ 2 cũng có thể góp phần vào những thay đổi này và do đó làm trầm trọng thêm tình trạng tăng huyết áp.

➢ Rối loạn chức năng thận

Rối loạn chức năng thận dường như có mối quan hệ tương hỗ với tăng huyết áp ở những người mắc bệnh đái tháo đường. Trong khi bản thân tăng huyết áp được công nhận là một yếu tố nguy cơ của bệnh thận mãn tính trong bối cảnh bệnh đái tháo đường, điều quan trọng cần lưu ý là bệnh thận do đái tháo đường cũng góp phần vào sự phát triển của tăng huyết áp. Mối quan hệ qua lại này rõ ràng nhất ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1 không bị tăng huyết áp từ trước. Các nghiên cứu dọc đã chỉ ra rằng albumin niệu vi lượng có trước tăng huyết áp ở dân số này, và tần suất tăng huyết áp tăng dần khi bệnh thận ngày càng nặng hơn, lên tới 90% ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1 có bệnh thận giai đoạn cuối. Các cơ chế được đề xuất bao gồm tăng thể tích thứ phát do tăng tái hấp thu natri ở thận, co mạch ngoại vi do rối loạn chức năng nội mô,

rối loạn hoạt hóa RAAS [65].